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Fachinformation zu TREMFYA®:Janssen-Cilag AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Guselkumab, aus gentechnisch veränderten CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen hergestellt.
Hilfsstoffe: L-Histidin, L-Histidin-Monohydrochlorid-Monohydrat, Polysorbat 80, Saccharose, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in einer Fertigspritze zur subkutanen Anwendung.
Jede Fertigspritze enthält 100 mg Guselkumab in 1 ml Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

TREMFYA ist indiziert zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten, die auf andere systemische Therapien wie beispielsweise Cyclosporin, Methotrexat (MTX) oder PUVA (Psoralen und UV-A) unzureichend angesprochen haben oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit gegenüber solchen Therapien besteht.

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von TREMFYA sollte unter Anleitung und Aufsicht eines in der Diagnose und Behandlung der Plaque-Psoriasis erfahrenen Arztes erfolgen.
Vor Beginn der Therapie muss der Arzt Folgendes sicherstellen: Der Patient hat verstanden, dass TREMFYA eine neuartige Therapie mit limitierter Erfahrung und unbekannten Langzeitrisiken darstellt. Wirksamkeit und Sicherheit von TREMFYA sind über einen Zeitraum von bis zu 1 Jahr belegt.
Dosierung: Die empfohlene Dosis von TREMFYA beträgt 100 mg als subkutane Injektion in Woche 0 und 4, gefolgt von einer Erhaltungsdosis alle 8 Wochen.
Bei Patienten, die nach 16-wöchiger Behandlung kein Ansprechen zeigen, sollte der Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Art der Anwendung:
TREMFYA ist für die subkutane Injektion bestimmt und soll in das Abdomen oder den Oberschenkel verabreicht werden. Wenn möglich sollten Hautbezirke mit Anzeichen von Psoriasis nicht als Injektionsstelle verwendet werden.
Nach geeigneter Schulung in der Technik der subkutanen Injektion können die Patienten TREMFYA selbst injizieren, wenn ein Arzt dies für angemessen erachtet. Jedoch sollte der Arzt für eine geeignete Nachbeobachtung der Patienten sorgen. Die Patienten sollten angewiesen werden, die vollständige Dosis von TREMFYA gemäss der separat in der Packung beiliegenden «Gebrauchsanweisung» zu injizieren. Für weitere Hinweise zu Vorbereitung und besonderen Vorsichtsmassnahmen bei der Handhabung, siehe «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung».
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion
TREMFYA wurde in diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Es können keine Dosisempfehlungen gegeben werden.
Kinder und Jugendliche (<18 Jahre)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von TREMFYA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Schwere Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Klinisch relevante aktive Infektionen (z.B. aktive Tuberkulose).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen
TREMFYA kann das Risiko für Infektionen erhöhen. In klinischen Studien traten Infektionen während einer 16-wöchigen Behandlung bei 23% der Patienten aus der TREMFYA-Gruppe versus 21% der Patienten aus der Placebo-Gruppe auf. Die Rate schwerwiegender Infektionen in der TREMFYA-Gruppe und in der Placebo-Gruppe betrug ≤0,2%. Bei Patienten mit einer klinisch bedeutsamen aktiven Infektion sollte die Behandlung mit TREMFYA nicht eingeleitet werden, bevor die Infektion abgeklungen oder angemessen behandelt ist. Patienten, die in Bezug auf HCV- oder HIV seropositiv waren, solche, die positiv auf eine Hepatitis-B-Infektion getestet wurden, und solche mit chronischen oder rezidivierenden Infektionen in der Vorgeschichte, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen.
Patienten unter Behandlung mit TREMFYA sollen angehalten werden, ärztliche Hilfe aufzusuchen, wenn Anzeichen oder Symptome einer klinisch bedeutsamen chronischen oder akuten Infektion auftreten. Wenn ein Patient eine klinisch bedeutsame oder schwerwiegende Infektion entwickelt oder nicht auf die Standardtherapie anspricht, ist der Patient sorgfältig zu überwachen und TREMFYA ist abzusetzen, bis die Infektion abgeklungen ist.
Beurteilung bezüglich Tuberkulose vor der Behandlung
In klinischen Studien entwickelten Patienten mit latenter Tuberkulose (TB), die gleichzeitig mit TREMFYA und mit einer angemessenen TB-Prophylaxe behandelt wurden, keine TB. Vor der Einleitung einer Behandlung mit TREMFYA sind die Patienten bezüglich einer TB-Infektion zu beurteilen. Die Behandlung einer latenten TB ist einzuleiten, bevor TREMFYA verabreicht wird. Patienten, die TREMFYA erhalten, sollten während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer aktiven TB überwacht werden. TREMFYA darf nicht angewendet werden bei Patienten mit aktiver TB-Infektion. Eine Anti-TB-Therapie vor der Einleitung einer Behandlung mit TREMFYA sollte in Betracht gezogen werden bei Patienten mit der Anamnese einer früheren latenten oder aktiven TB, bei denen ein adäquater Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann.
Maligne Erkrankungen
In klinischen Studien zeigt die Behandlung mit TREMFYA kein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen.
Psoriasis-Patienten, die zuvor eine UV-Therapie erhalten haben, sollten vor und während der Behandlung mit TREMFYA gründlich auf das Vorliegen von Hauttumoren untersucht werden.
Begleitende Therapie mit anderen systemischen Immunsuppressiva oder Phototherapie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von TREMFYA in Kombination mit Immunsuppressiva, einschliesslich Biologika, oder Phototherapie sind nicht untersucht worden.
Überempfindlichkeit
Wenn eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, sollte die Verabreichung von TREMFYA unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Immunisierungen
Bevor eine Behandlung mit TREMFYA eingeleitet wird, ist die Durchführung aller nötigen Impfungen gemäss den gegenwärtigen Impfrichtlinien abzuschliessen. Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Totimpfstoffe vor, Lebendvakzine sollen nicht gleichzeitig mit TREMFYA verabreicht werden. Ein genügender zeitlicher Abstand zwischen Impfungen mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Therapie gemäss den aktuellen Impfrichtlinien zu immunsuppressiven Wirkstoffen ist einzuhalten.
Sachdienliche Informationen zur Anwendung von immunsuppressiven Wirkstoffen mit spezifischen Impfstoffen können auch den jeweiligen Fachinformationen entnommen werden.

Interaktionen

In einer Phase-I-Studie bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis waren die nach einer Einzeldosis von Guselkumab beobachteten Veränderungen der systemischen Expositionen (Cmax und AUCinf) gegenüber Midazolam, S-Warfarin, Omeprazol, Dextromethorphan und Koffein klinisch nicht relevant. Dies lässt darauf schliessen, dass Arzneimittelinteraktionen zwischen Guselkumab und Substraten verschiedener CYP-Enzyme (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP1A2) unwahrscheinlich sind. Eine Dosisanpassung ist bei gleichzeitiger Anwendung von Guselkumab und CYP450-Substraten nicht erforderlich.
Über das Ansprechen auf Vakzine unter der Behandlung mit TREMFYA liegen keine Daten vor, Lebendvakzine sollen nicht gleichzeitig mit TREMFYA verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 12 Wochen nach der Behandlung wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Guselkumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Fötus, Entbindung oder die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmassnahme soll eine Anwendung von TREMFYA während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Guselkumab in die Muttermilch ausgeschieden wird. Weil viele Arzneimittel und Immunglobuline in die humane Muttermilch ausgeschieden werden und weil Guselkumab das Potenzial für unerwünschte Wirkungen beim gestillten Kind hat, muss entschieden werden, ob abgestillt oder auf die Behandlung mit TREMFYA verzichtet werden soll, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der TREMFYA-Behandlung für die Frau berücksichtigt werden müssen.
Fertilität
Die Auswirkungen von Guselkumab auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkten oder indirekten schädigenden Auswirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von TREMFYA bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis basiert auf Daten aus einer Phase-II- und drei Phase-III-Studien. Von den 1748 mit TREMFYA behandelten Patienten waren 1393 Patienten während mindestens 6 Monaten (24 Wochen) exponiert, und 728 Patienten waren während mindestens 1 Jahr exponiert (d.h. bis Woche 48 behandelt). Den meisten Patienten (n=1583) wurde ein Dosierungsschema von 100 mg TREMFYA als subkutane Injektion alle 8 Wochen zugeteilt.
Die häufigste (>1%) unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) war eine Infektion der oberen Atemwege.
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die Häufigkeiten der angegebenen unerwünschten Wirkungen wurden anhand der gepoolten Analyse von 823 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis ermittelt, welche TREMFYA während der placebokontrollierten Phasen von zwei Phase-III-Studien erhielten.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit gemäss folgender Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (13,9%).
Häufig: Gastroenteritis, Herpes-simplex-Infektionen, Dermatophytosen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Diarrhö.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Urtikaria.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Erythem an der Injektionsstelle.
Gelegentlich: Schmerzen an der Injektionsstelle.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Gastroenteritis
In zwei klinischen Phase-III-Studien trat Gastroenteritis während der placebokontrollierten Periode in der mit TREMFYA behandelten Gruppe häufiger auf (1,1%) als in der Placebogruppe (0,7%). Unerwünschte Ereignisse in Form von Gastroenteritis waren nicht schwerwiegend und führten nicht zum Absetzen von TREMFYA bis zu Woche 48.
Reaktionen an der Injektionsstelle
In zwei klinischen Phase-III-Studien traten bis Woche 48 bei 0.7% der TREMFYA-Injektionen und bei 0,3% der Placebo-Injektionen Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Unerwünschte Ereignisse in Form von Erythem an der Injektionsstelle und Schmerzen an der Injektionsstelle waren alle von leichter bis mittelschwerer Ausprägung, keines war schwerwiegend und keines führte zum Absetzen von TREMFYA.
Immunogenität
Die Immunogenität von TREMFYA wurde mit einem empfindlichen und arzneimitteltoleranten Immunoassay beurteilt. Gepoolte Phase-II- und Phase-III-Analysen zeigten, dass während einer bis zu 52-wöchigen Behandlung weniger als 6% der mit TREMFYA behandelten Patienten Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten. Von den Patienten, die Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten, hatten ungefähr 7% Antikörper, die als neutralisierend eingestuft wurden, was 0,4% aller mit TREMFYA behandelten Patienten entspricht.
Zu den möglichen Auswirkungen von Antikörpern gegen das Arzneimittel auf die Wirksamkeit und Sicherheit sind aufgrund der geringen Häufigkeit einer Immunogenität keine schlüssigen Aussagen möglich.

Überdosierung

Intravenöse Einzeldosen von bis zu 987 mg (10 mg/kg) Guselkumab wurden an gesunde freiwillige Probanden verabreicht, und subkutane Einzeldosen von bis zu 300 mg Guselkumab wurden an Patienten mit Plaque-Psoriasis in klinischen Studien verabreicht, ohne dass eine dosislimitierende Toxizität beobachtet wurde. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen, und es ist unverzüglich eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AC16
Wirkungsmechanismus
Guselkumab ist ein humaner IgG1λ-mAb, der mit hoher Spezifität und Affinität selektiv an das Interleukin-23 (IL-23)-Protein bindet. IL-23 beeinflusst unter anderem die Differenzierung, Expansion und das Überleben von T-Zell-Untergruppen (z.B. Th17-Zellen) und von Untergruppen der angeborenen Immunzellen sowie die Freisetzung der entzündungsfördernder Zytokine IL-17A, IL-17F und IL-22. Beim Menschen wurde gezeigt, dass die selektive Blockade von IL-23 die Produktion dieser Zytokine eindämmt.
In der Haut von Patienten mit Plaque-Psoriasis sind die IL-23-Konzentrationen erhöht. In In-vitro- Modellen wurde gezeigt, dass Guselkumab die Bioaktivität von IL-23 hemmt, indem es dessen Interaktion mit dem IL-23-Rezeptor an der Zelloberfläche blockiert und somit durch IL-23 vermittelte Signal-, Aktivierungs- und Zytokinkaskaden unterbricht. Guselkumab bewirkt durch die Inhibition des Zytokin IL-23-Signalwegs klinische Effekte bei Plaque-Psoriasis durch die Modulierung von Genexpressionsmustern in den betroffenen Hautarealen. Diese lokalen Effekte führen zu einer der Reduktion von Epidermisdicke und T-Zell-Dichte. Zusätzlich wurden in Phase-II- und Phase-III-Studien bei mit Guselkumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo reduzierte Serumkonzentrationen von IL-17A, IL-17F und IL-22 beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab wurde geprüft in drei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-III-Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die Kandidaten für Phototherapie oder systemische Therapie waren. Zwei Studien (VOYAGE 1 und VOYAGE 2) beurteilten die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab versus Placebo und Adalimumab bei 1829 erwachsenen Patienten. In VOYAGE 2 wurde zudem in Woche 28 bei Patienten mit erfolgreichem Ansprechen das Absetzen von Guselkumab und die Wiederbehandlung im Vergleich zur kontinuierlichen Weiterbehandlung untersucht. Patienten, die schon einmal mit Guselkumab oder Adalimumab behandelt worden waren, sowie Patienten mit erythrodermischer Psoriasis, Psoriasis guttata oder pustulöser Psoriasis waren von der Teilnahme an den Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2 ausgeschlossen. Eine weitere Studie (NAVIGATE) beurteilte die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab versus Ustekinumab bei 268 erwachsenen Patienten, die ungenügend auf Ustekinumab ansprachen.
VOYAGE 1 und VOYAGE 2
Patienten, die zu Guselkumab randomisiert wurden, erhielten 100 mg in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen bis zu Woche 48 (VOYAGE 1) und Woche 20 (VOYAGE 2). Patienten, die zu Adalimumab randomisiert wurden, erhielten 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 1, gefolgt von 40 mg alle 2 Wochen bis zu Woche 48 (VOYAGE 1) bzw. Woche 23 (VOYAGE 2). In beiden Studien erhielten die zu Placebo randomisierten Patienten in Woche 16, 20 und danach alle 8 Wochen 100 mg Guselkumab. In VOYAGE 2 wurden Patienten, die in Woche 0 zu Guselkumab randomisiert worden waren und in Woche 28 eine Verbesserung des Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 90% (PASI-90-Ansprechen) erreichten, erneut randomisiert: entweder zur Fortsetzung der Behandlung mit Guselkumab alle 8 Wochen (Erhaltungstherapie) oder zur Gabe von Placebo (Absetzen). Die Patienten in der letzten Gruppe (Rerandomisierung nach Placebo) wurden bei Verlust von 50% ihrer PASI-Verbesserung in Woche 28 erneut mit Guselkumab behandelt. Patienten ohne PASI-90-Ansprechen aus der Guselkumab-Gruppe setzten die Behandlung mit Guselkumab fort. Bei Patienten, die zu Adalimumab randomisiert worden waren und in Woche 28 ein PASI-90-Ansprechen aufwiesen, wurde die Behandlung abgesetzt und die Behandlung mit Guselkumab eingeleitet, wenn in Woche 28 ein Verlust der PASI-Verbesserung um 50% festgestellt wurde. Patienten aus der Adalimumab-Gruppe, die kein PASI-90-Ansprechen erreicht hatten, erhielten Guselkumab erstmals in Woche 28 und 32 und danach alle 8 Wochen. Alle Patienten wurden nach der ersten Verabreichung der Studienmedikation für bis zu 48 Wochen nachbeobachtet.
Die Krankheits-Charakteristika bei Baseline der Studienpopulationen in VOYAGE 1 und 2 waren vergleichbar: im Mittel betrug der Anteil der betroffenen Körperoberfläche (BSA) 22% bzw. 24%, der mediane Baseline-PASI-Score betrug 19 in beiden Studien, der Baseline-IGA-Score (Investigator's Global Assessment, Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt) war «mittelschwer» bzw. «schwer» bei 74,6% und 75,5% bzw. 25,1% und 24,5% der Patienten. 19% bzw. 18% der Patienten hatten eine Vorgeschichte einer Psoriasis-Arthritis.
Von allen in VOYAGE 1 und 2 aufgenommenen Patienten hatten 32% bzw. 29% vorher noch nie eine konventionelle systemische Therapie und auch keine Biologika-Therapie erhalten; 54% bzw. 57% hatten vorher schon Phototherapie und 62% bzw. 64% schon eine konventionelle systemische Therapie erhalten. In beiden Studien hatten 21% der Patienten vorher schon eine Biologika-Therapie erhalten; diese umfassten 11%, die mindestens einen Anti-Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)-Wirkstoff, und rund 10%, die einen Anti-IL-12/IL-23-Wirkstoff erhalten hatten.
Eine Begleitbehandlung mit einer topischen oder systemischen Therapie oder Phototherapie gegen Psoriasis war in der Studie nicht zulässig.
Die Wirksamkeit von Guselkumab wurde beurteilt in Bezug auf den Gesamtbefall der Haut, dem lokalisierten Befall der Kopfhaut, Hände, Füsse und Nägel sowie in Bezug auf die Lebensqualität. Die ko-primären Endpunkte in VOYAGE 1 und 2 waren der Prozentsatz von Patienten, die in Woche 16 einen IGA-Score «abgeheilt» oder «minimal» (IGA 0/1) bzw. ein PASI-90-Ansprechen erreichten Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 1).
Effekte auf die Hautsymptomatik
Die Behandlung mit Guselkumab bewirkte signifikante Verbesserungen der Parameter für die Krankheitsaktivität im Vergleich zu Placebo in Woche 16, und im Vergleich zu Adalimumab in Woche 16 bis 48. Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 1 unten aufgeführt.
Tabelle 1: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in VOYAGE 1 und VOYAGE 2

 

Anzahl Patienten (%)

Placebo (n = 174)

VOYAGE 1 Guselkumab (n = 329)

Adalimumab (n = 334)

Placebo (n = 248)

VOYAGE 2 Guselkumab (n = 496)

Adalimumab (n = 248)

Woche 16

PASI 75

10 (5,7)

300 (91,2)a

244 (73,1)b

20 (8,1)

428 (86,3)a

170 (68,5)b

PASI 90

5 (2,9)

241 (73,3)c

166 (49,7)b

6 (2,4)

347 (70,0)c

116 (46,8)b

IGA 0/1

12 (6,9)

280 (85,1)c

220 (65,9)b

21 (8,5)

417 (84,1)c

168 (67,7)b

IGA 0

2 (1,1)

157 (47,7)a

88 (26,3)d

2 (0,8)

215 (43,3)a

71 (28,6)d

Woche 48

PASI 75

-

289 (87,8)

209 (62,6)e

-

-

-

PASI 90

-

251 (76,3)

160 (47,9)b

-

-

-

IGA 0/1

-

265 (80,5)

185 (55,4)b

-

-

-

IGA 0

-

166 (50,5)

86 (25,7)b

-

-

-

a p <0,001 für den Vergleich zwischen Guselkumab und Placebo.
b p <0,001 für den Vergleich zwischen Guselkumab und Adalimumab für wichtige sekundäre Endpunkte.
c p <0,001 für die Vergleiche zwischen Guselkumab und Placebo für die ko-primären Endpunkte.
d Vergleiche zwischen Guselkumab und Adalimumab wurden nicht durchgeführt.
e p <0,001 für den Vergleich zwischen Guselkumab und Adalimumab.
Es wurden auch Verbesserungen bei Nagel-Psoriasis, Befall der Kopfhaut und palmoplantaren Befall beobachtet, die in Woche 16 im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant überlegen waren.
Ansprechen im Lauf der Zeit
Guselkumab zeigte eine schnell einsetzende Wirksamkeit, mit einer signifikant höheren prozentualen Verbesserung des PASI im Vergleich zu Placebo schon in Woche 2 (p <0,001); der Unterschied erreichte ein Maximum um Woche 20 (VOYAGE 1 und 2) und blieb bis Woche 48 (VOYAGE 1) erhalten.
Abbildung 1: Prozentsatz von Patienten, die bis Woche 48 ein PASI-90-Ansprechen erreichten, aufgegliedert nach Visite (Patienten randomisiert in Woche 0) in VOYAGE 1

Der Nachweis für die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab wurde unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Körpergewicht, Plaquelokalisation, PASI-Baseline-Schweregrad, gleichzeitig bestehender Psoriasis-Arthritis und vorheriger Behandlung mit einem Biologikum erbracht. Guselkumab war wirksam bei Patienten ohne frühere konventionelle systemische Therapie, bei Patienten ohne frühere Biologika-Therapie und bei Patienten mit früherer Biologika-Exposition.
Absetzen der Therapie und anschliessende Wiederaufnahme der Therapie
In VOYAGE 2 erreichten 88,6% der Patienten, die eine Guselkumab-Erhaltungstherapie erhielten, in Woche 48 ein PASI-90-Ansprechen, verglichen mit 36,8% der Patienten, bei denen in Woche 28 die Behandlung abgesetzt worden war (p <0,001). Ein Verlust des PASI-90-Ansprechens wurde schon 4 Wochen nach Absetzen der Guselkumab-Behandlung bei einer medianen Zeitspanne bis zum Verlust des PASI-90-Ansprechens von ungefähr 15 Wochen beobachtet. Von den Patienten, bei denen die Behandlung mit Guselkumab abgesetzt und später wiederaufgenommen worden war, erreichten 84,1% innerhalb von 16 bis 20 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Guselkumab die PASI90-Antwort.
Behandlungsergebnisse in Bezug auf einzelne Krankheitsregionen
In den Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2 wurden bei Patienten unter Behandlung mit Guselkumab in Woche 16 signifikant stärkere Verbesserungen des Befalls der Kopfhaut (ss-IGA), des Befalls der Hände und Füsse (hf-PGA) und des Befalls der Nägel (NAPSI, f-PGA) festgestellt als bei den Patienten in der Placebogruppe.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität/von Patienten berichtete Ergebnisse
In VOYAGE 1 und 2 zusammen wurden bei Guselkumab-Patienten signifikant grössere Verbesserungen bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität gemäss Dermatology Life Quality Index (DLQI) und bei den von Patienten berichteten Psoriasis-Symptomen (Juckreiz, Schmerzen, Brennen, Stechen und Spannen der Haut) und Anzeichen (Hauttrockenheit, Risse, Schuppung, Hautablösung oder Abblättern, Rötung und Bluten) gemäss dem Tagebuch Psoriasis Symptoms and Signs Diary (PSSD) beobachtet, verglichen mit Placebo-Patienten in Woche 16.
NAVIGATE
Die Studie NAVIGATE untersuchte die Wirksamkeit von Guselkumab bei Patienten, die in Woche 16 ungenügend auf Ustekinumab angesprochen hatten (d.h. die kein Ansprechen der Qualität «abgeheilt» oder «minimal» erreichten, definiert als IGA ≥2). Die Patienten durften keine frühere Vortherapie mit Guselkumab und/oder Ustekinumab erhalten haben. Alle Patienten erhielten unverblindet Ustekinumab in Woche 0 und 4. In Woche 16 wurden 268 Patienten mit einem IGA-Score ≥2 randomisiert: entweder zur Weiterführung der Ustekinumab-Behandlung alle 12 Wochen oder zur Einleitung der Guselkumab-Behandlung in Woche 16, 20 und danach alle 8 Wochen. Die Charakteristika bei Baseline für die randomisierten Patienten waren ähnlich wie die in VOYAGE 1 und 2 beobachteten.
12 Wochen nach der Randomisierung wies ein höherer Anteil von Guselkumab-Patienten als Ustekinumab-Patienten einen IGA-Score 0/1 und Verbesserung von ≥2 Skalenstufen (31,1% vs. 14,3%, p = 0,001) und ein PASI-90-Ansprechen (48% vs. 23%, p <0,001) auf. Zum Wechsel in umgekehrter Richtung von Guselkumab zu Ustekinumab sind keine Daten verfügbar.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis von 100 mg an gesunde Probanden erreichte Guselkumab ungefähr 5,5 Tage nach Verabreichung eine mittlere (± SD) maximale Serumkonzentration (Cmax) von 8,09 ± 3,68 µg/ml.
Steady-State-Serumkonzentrationen von Guselkumab nach subkutanen Verabreichungen von 100 mg Guselkumab in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen wurden um Woche 20 erzielt. Die mittleren (± SD) Serum-Talkonzentrationen von Guselkumab im Steady-State (Woche 20) in zwei Phase-III-Studien betrugen 1,15 ± 0,73 µg/ml bzw. 1,23 ± 0,84 µg/ml.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Guselkumab nach einer subkutan in den Oberschenkel verabreichten Einzeldosis von 100 mg wurde bei gesunden Probanden auf ungefähr 49% geschätzt.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen während der terminalen Phase (Vz) nach einer intravenös verabreichten Einzeldosis an gesunde Probanden betrug in allen Studien ungefähr 7 bis 10 l.
Metabolismus
Der genaue Stoffwechselweg, durch den Guselkumab metabolisiert wird, ist noch nicht charakterisiert worden. Da Guselkumab ein humaner IgG-mAb ist, wird erwartet, dass es gleich wie endogenes IgG über katabole Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.
Elimination
Die mittlere systemische Clearance (CL) nach einer intravenös verabreichten Einzeldosis an gesunde Probanden lag in allen Studien im Bereich von 0,288 bis 0,479 l/Tag. Die mittlere Halbwertszeit (t½) von Guselkumab betrug ungefähr 17 Tage bei gesunden Probanden und ungefähr 15 bis 18 Tage bei Patienten mit Plaque-Psoriasis in den Studien.
Linearität/Nichtlinearität
Die Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Guselkumab (Cmax und AUC) verlief ungefähr dosisproportional nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis in Dosierungen im Bereich von 10 mg bis 300 mg an gesunde Probanden oder Patienten mit Plaque-Psoriasis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Es wurden keine spezifischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Von den 1384 Patienten mit Plaque-Psoriasis, die gegenüber Guselkumab exponiert und in die Populations-Pharmakokinetik-Analyse miteingeschlossen waren, waren 70 Patienten 65 Jahre alt oder älter, einschliesslich 4 Patienten, die 75 Jahre alt oder älter waren. Populations-Pharmakokinetik-Analysen zeigten, dass es keine offensichtlichen Veränderungen gab in der CL/F-Schätzung bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren verglichen mit Patienten im Alter von <65 Jahren, was darauf hindeutet, dass für ältere Patienten keine Dosisanpassungen erforderlich sind.
Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion
Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Guselkumab zu ermitteln. Es ist zu erwarten, dass die renale Elimination von intaktem Guselkumab, einem IgG-mAb, niedrig und von geringer Bedeutung ist; ebenso ist zu erwarten, dass eine eingeschränkte Leberfunktion die Clearance von Guselkumab nicht beeinflussen wird, da IgG-mAbs hauptsächlich via intrazellulären Katabolismus eliminiert werden.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung und zur Toxizität hinsichtlich Reproduktion weisen die präklinischen Daten auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin.
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung bei Javaneraffen wurde Guselkumab gut toleriert bei intravenöser und subkutaner Verabreichung in Dosen von bis zu 50 mg/kg/Woche während bis zu 5 Wochen i.v. und 24 Wochen s.c. Ausserdem wurden keine unerwünschten pharmakologischen Wirkungen bezüglich Immunotoxizität oder kardiovaskulärer Sicherheit beobachtet während der Durchführung der Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung oder einer gezielten pharmakologischen Studie zur kardiovaskulären Sicherheit bei Javaneraffen.
In einer Studie zur kombinierten Untersuchung der Toxizität während der embryofötalen Entwicklung und der prä- und postnatalen Entwicklung erhielten trächtige Javaneraffen (19, 20 bzw. 20 Tiere in den Gruppen, die 0, 10 bzw. 50 mg/kg erhielten) ab dem Beginn der Organogenese bis zum Gebären wöchentliche subkutane Dosen von Guselkumab. Bei 1 von 16 Affen in der Kontrollgruppe und bei 3 von 14 Affen in jeder Gruppe, die Guselkumab erhalten hatten, traten unter den Jungen neonatale Todesfälle auf (die Cmax- und AUClast-Werte waren gegenüber den Konzentrationen beim Menschen um das 31- bzw. 8-Fache erhöht). Diese neonatalen Todesfälle wurden einer Vernachlässigung durch die Mutter, einem Trauma oder einer Früh- oder Spätgeburt zugeschrieben, wenngleich ein wirkstoffbedingter Einfluss nicht auszuschliessen war. Bei allen Dosisstufen wurden ausserdem fötale Verluste (Spontanaborte, einschliesslich Totgeburten) beobachtet, die alle innerhalb des historischen Kontrollbereichs in der Prüfeinrichtung lagen, bei denen aber ein wirkstoffbedingter Einfluss nicht auszuschliessen war. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Es wurden keine Guselkumab-bedingten Einflüsse auf die funktionelle oder immunologische Entwicklung der Jungtiere ab der Geburt bis zum Alter von 6 Monaten festgestellt.
Es wurden keine präneoplastischen Veränderungen festgestellt bei der histopathologischen Untersuchung von Tieren, die bis zu 24 Wochen behandelt worden waren, oder nach der 12-wöchigen Erholungsphase, während der das Arzneimittel im Serum nachweisbar war. Die Dosisniveaus in tierexperimentellen Studien waren ungefähr bis zu 45-fach höher als die Dosis von 100 mg, die für die Verabreichung an Patienten mit Plaque-Psoriasis vorgesehen ist (basierend auf einem Patienten von 90 kg Körpergewicht), und sie resultierten bei den Affen in maximalen Serumkonzentrationen, die mehr als 100-fach höher waren als die beim Menschen beobachteten.
Es wurden mit Guselkumab keine Studien zur Mutagenität oder Karzinogenität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahren. Nicht einfrieren.
Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Hinweise für die Handhabung
Nach der Entnahme der Fertigspritze aus dem Kühlschrank die Fertigspritze im Umkarton belassen und bis zur Injektion von TREMFYA 30 Minuten warten, damit die Lösung Raumtemperatur annehmen kann. Die Fertigspritze nicht schütteln.
Vor Gebrauch wird eine Sichtkontrolle der Fertigspritze empfohlen. Die Lösung sollte klar, farblos bis hellgelb sein und kann ein paar kleine, weisse oder durchsichtige Eiweisspartikel enthalten. TREMFYA sollte nicht verwendet werden, wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder grosse Partikel enthält.
Jede TREMFYA-Packung enthält eine separate Broschüre «Gebrauchsanweisung» mit einer vollständigen Beschreibung der Vorbereitung und Anwendung der Fertigspritze.
TREMFYA enthält keine Konservierungsmittel; deshalb sind in der Spritze verbleibende nicht verwendete Reste des Arzneimittels zu verwerfen.
Nicht verwendetes Arzneimittel und/oder das Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
TREMFYA wird als sterile Lösung in einer Fertigspritze zur einmaligen Verwendung angeboten, die in einer passiven Nadelschutzvorrichtung (UltraSafe PlusTM) eingebaut ist. Die Fertigspritze besteht aus einer 1 ml Spritze aus Glas mit einer fixierten Nadel und einem latexfreien Nadelschutz.

Zulassungsnummer

66583 (Swissmedic)

Packungen

TREMFYA Injektionslösung in einer Fertigspritze:
Faltschachtel mit 1 Fertigspritze 100 mg/ml [B]

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug.

Stand der Information

Dezember 2017.

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