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Fachinformation zu Zeposia®:Celgene GmbH
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Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Abnahme der Herzfrequenz
Einleitung der Zeposia-Therapie
Vor Einleitung der Zeposia-Therapie ist bei allen Patienten ein EKG durchzuführen, um etwaige Vorerkrankungen des Herzens festzustellen. Bei Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen wird eine Überwachung der Erstgabe empfohlen (siehe unten).
Zu Beginn der Zeposia-Therapie kann es zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz (HF) kommen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») daher ist das initiale Dosistitrationsschema zum Erreichen der Erhaltungsdosis (0,92 mg) an Tag 8 zu befolgen (siehe «Dosierung und Anwendung»). In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS betrug die grösste durchschnittliche Abnahme der HF gegenüber Baseline nach der Anfangsdosis von 0,23 mg Zeposia 1,2 Schläge pro Minute (SpM); sie begann in Stunde 4, mit der höchsten Reduktion in Stunde 5 von Tag 1 und kehrte in Stunde 6 wieder in die Nähe des Ausgangswertes zurück.
Es wurden keine Herzfrequenzen unter 40 SpM festgestellt. Die Einleitung einer Zeposia-Therapie ohne Dosistitration kann zu grösseren Abnahmen der Herzfrequenz führen.
Überwachung nach Erstgabe bei Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen des Herzens
Aufgrund des Risikos für eine vorübergehende HF-Abnahme bei Therapiebeginn mit Zeposia wird bei Patienten mit einer Ruhe-HF von <55 SpM, AV-Block 2. Grades [Mobitz Typ I] oder einer Vorgeschichte mit Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz nach der Erstgabe eine 6-stündige Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer symptomatischen Bradykardie empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).
Die Patienten sollten mittels stündlicher Puls- und Blutdruckmessungen während dieses 6-Stunden-Zeitraums überwacht werden. Die Durchführung eines EKG vor und nach Ablauf dieses 6-Stunden-Zeitraums wird empfohlen.
Eine zusätzliche Überwachung nach diesen 6 Stunden wird bei Patienten mit den folgenden Merkmalen empfohlen:
·Herzfrequenz unter 45 SpM;
·Herzfrequenz auf dem niedrigsten Wert nach Gabe der Dosis, was darauf hindeutet, dass die maximale HF-Abnahme möglicherweise noch nicht eingetreten ist;
·Anzeichen für einen neu aufgetretenen AV-Block 2. Grades oder ein höhergradiger AV-Block im EKG 6 Stunden nach der Dosisgabe;
·QTc-Intervall ≥500 ms.
In diesen Fällen ist eine angemessene Behandlung einzuleiten und die Beobachtung fortzusetzen, bis die Symptome/Auffälligkeiten abgeklungen sind. Wenn eine ärztliche Behandlung erforderlich ist, sollte die Überwachung über Nacht fortgesetzt und nach der zweiten Gabe von Zeposia ein 6-stündiger Überwachungszeitraum wiederholt werden.
Bei folgenden Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit Zeposia der Rat eines Kardiologen eingeholt werden, um zu entscheiden, ob Zeposia sicher eingeleitet werden kann, und um die optimale Überwachungsstrategie festzulegen:
·Vorgeschichte mit Herzstillstand, zerebrovaskulärer Erkrankung, nicht eingestellter Hypertonie oder schwerer unbehandelter Schlafapnoe, Vorgeschichte mit rezidivierender Synkope oder symptomatischer Bradykardie;
·Vorbestehende signifikante Verlängerung des QT-Intervalls (QTcF >450 ms bei Männern und >470 ms bei Frauen) oder andere Risiken für eine QT-Verlängerung und Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Verstärkung der Bradykardie beitragen könnten;
·Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol), die bei Patienten mit Bradykardie mit dem Auftreten von Torsades de Pointes assoziiert waren, wurden nicht mit Zeposia untersucht.
Erhöhte Leberenzyme
Bei Patienten, die mit Zeposia behandelt werden, kann es zu Anstiegen der Aminotransferasen kommen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Vor dem Beginn der Zeposia-Therapie sind Leberfunktionstests (Transaminase- und Bilirubinwerte) durchzuführen, sofern keine aktuellen Ergebnisse (d h. aus den letzten 6 Monaten) vorliegen.
Bei klinischer Symptomfreiheit sollen Lebertransaminasen- und Bilirubinwerte in Monaten 1, 3, 6, 9 und 12 während der Therapie und danach periodisch kontrolliert werden.
Bei einer Erhöhung der Leberparameter auf mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes (ULN, Upper Limit of Normal) sollten die Kontrollen engmaschiger erfolgen, Falls sich eine Erhöhung auf mehr als dem 5-Fachen des ULN bestätigt, sollte die Behandlung mit Zeposia unterbrochen und nur im Fall normalisierter Leberparameter erneut aufgenommen werden.
Patienten, die Symptome entwickeln, welche auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, wie z.B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Ermüdung, Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunkel gefärbter Urin, sollten unverzüglich ihre Leberenzymwerte prüfen lassen und Zeposia absetzen, falls ein bedeutsamer Leberschaden bestätigt wird.
Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung können während der Einnahme von Zeposia ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Leberenzymanstiegen haben. Entsprechend sollte die Anwendung von Zeposia bei diesen Patienten nur mit Vorsicht erfolgen.
Zeposia wurde nicht in Patienten mit schweren vorbestehenden Leberschädigungen (Child-Pugh Klasse C) untersucht und darf in diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS traten bei 1,6% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie bei 1,3% der Patienten unter Interferon (IFN) beta-1a ALT-Anstiege auf das 5-Fache des ULN auf. Anstiege auf das 3-Fache des ULN traten bei 5,5% der Patienten unter Zeposia und bei 3,1% der Patienten unter IFN beta-1a auf. Die mediane Zeitdauer bis zum Anstieg der Werte auf das 3-Fache des ULN betrug 6 Monate. Bei den meisten Patienten (79%) sanken die Werte bei Fortsetzung der Zeposia-Therapie innerhalb von 2-4 Wochen auf unter das 3-Fache des ULN.
In klinischen Studien wurde Zeposia abgesetzt, wenn ein bestätigter Anstieg der Werte auf mehr als das 5-Fache des ULN vorlag. Insgesamt betrug die Abbruchrate wegen erhöhter Leberenzyme 1,1% bei Patienten unter Zeposia 0,92 mg und 0,8% bei Patienten unter IFN beta-1a. In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS wurden keine Fälle von schweren arzneimittelinduzierten Leberschäden gemeldet.
Immunsuppressive Wirkung
Zeposia hat eine immunsuppressive Wirkung, die Patienten für ein Infektionsrisiko, einschliesslich opportunistischer Infektionen, prädisponiert und das Risiko der Entwicklung von Malignomen erhöhen kann. Ärzte sollten Patienten sorgfältig überwachen, insbesondere Patienten mit gleichzeitig bestehenden Erkrankungen oder bekannten Faktoren, wie z.B. einer früheren immunsuppressiven Therapie. Bei Verdacht auf dieses Risiko sollte der Arzt von Fall zu Fall den Abbruch der Behandlung in Erwägung ziehen.
Infektionen
Infektionsrisiko
Zeposia führt aufgrund einer reversiblen Retention von Lymphozyten in lymphatischen Geweben zu einer Abnahme der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf durchschnittlich 45% der Ausgangswerte. Zeposia kann daher die Infektionsanfälligkeit erhöhen.
Die Ergebnisse eines aktuellen (d.h. in den letzten 6 Monaten oder nach dem Absetzen der vorherigen MS-Therapie erstellten) grossen Blutbildes, inklusive Lymphozytenzahl, sind einzuholen, bevor die Zeposia-Therapie begonnen wird.
Auch während der Behandlung wird das regelmässige Erstellen eines grossen Blutbildes empfohlen. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl <0,2 x 109/l sollte die Behandlung mit Zeposia unterbrochen werden, bis ein Wert von >0,5 x 109/l erreicht ist, dann kann die Wiederaufnahme von Zeposia in Betracht gezogen werden.
Der Beginn der Zeposia-Therapie ist bei Patienten mit einer aktiven Infektion bis zur Abheilung der Infektion zu verschieben.
In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS war die Gesamtinfektionsrate unter Zeposia (35%) ähnlich wie unter IFN beta-1a. Zeposia erhöhte das Risiko von Virusinfektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen und Herpes zoster (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS war die Gesamtrate von schwerwiegenden Infektionen unter Zeposia (1%) ähnlich wie unter IFN beta-1a (0,8%).
Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei 30 Tagen, und etwa 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt, ist eine Unterbrechung der Zeposia-Behandlung zu erwägen.
Da die Elimination von Zeposia nach dem Abbruch der Behandlung bis zu 3 Monate dauern kann, ist die Überwachung auf Infektionen während dieses Zeitraums fortzusetzen.
Patienten, die Zeposia erhalten, sollten angewiesen werden, ihrem Arzt Symptome von Infektionen zu melden. Bei Patienten mit Symptomen einer Infektion während der Therapie sind effektive diagnostische und therapeutische Massnahmen anzuwenden.
Bei Verdacht auf progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) oder schwerwiegende opportunistische Infektionen sollte die Behandlung mit Zeposia solange ausgesetzt werden, bis diese Erkrankungen ausgeschlossen werden können.
Im Entwicklungsprogramm von Zeposia wurden Fälle von Herpesvirusinfektion gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten ohne eine vom Arzt bestätigte Varizellenanamnese (Windpocken) und ohne Nachweis einer vollständigen Impfung gegen das Varizellen-Zoster-Virus (VZV) sollten auf Antikörper gegen das VZV getestet werden, bevor mit der Einleitung von Zeposia begonnen wird (siehe Unterabschnitt «Impfungen»).
Vor- und Begleitbehandlung mit antineoplastischen, immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien
In klinischen Studien durften Patienten, die mit Zeposia behandelt wurden, keine antineoplastischen oder immunsuppressiven Begleittherapien ohne Kortikosteroide und keine immunmodulierenden Begleittherapien erhalten. Die gleichzeitige Anwendung von Zeposia mit einer derartigen Therapie würde das Risiko einer Immunsuppression vermutlich erhöhen.
Bei der Umstellung von immunsuppressiven Medikationen auf Zeposia sind die Wirkungsdauer sowie die Wirkmechanismen dieser Behandlungen zu berücksichtigen, um unbeabsichtigte additive immunsupprimierende Wirkungen zu vermeiden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).
Die Verwendung immunsuppressiver Arzneimittel, welche die Lymphozyten dezimieren, und von Inhibitoren des Lymphozytentransports wurden zu jedem Zeitpunkt vor dem Eintritt eines Patienten in die klinische Studie ausgeschlossen, und folglich liegen keine klinischen Daten vor.
Die Behandlung mit Zeposia kann in der Regel sofort nach dem Absetzen von Interferonen oder Glatirameracetat begonnen werden.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
Die PML ist eine opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufen wird, das typischerweise bei immungeschwächten Patienten auftritt und zum Tod oder zu schwerer Behinderung führen kann.
Eine in PML mündende JCV-Infektion wurde bei Patienten beobachtet, die mit MS-Therapien behandelt wurden, und war mit einigen Risikofaktoren verbunden (wie z.B. Mehrfachtherapie mit Immunsuppressiva oder Patienten mit stark geschwächtem Immunsystem).
Die typischen mit PML assoziierten Symptome sind vielfältig, entwickeln sich über Tage bis Wochen und umfassen eine fortschreitende Schwäche einer Körperhälfte oder eine Schwerfälligkeit der Gliedmassen, Sehstörungen sowie Denk-, Gedächtnis- und Orientierungsstörungen, die zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen.
Die Ärzte sollten auf klinische Symptome oder MRT-Befunde achten, die auf eine PML hindeuten können. Entsprechende MRT-Befunde können bereits vor dem Auftreten klinischer Anzeichen oder Symptome vorliegen. Bei Verdacht auf PML sollte die Behandlung mit Zeposia ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde.
Bei bestätigter PML sollte die Behandlung mit Zeposia abgesetzt werden.
Impfungen
Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten, die Zeposia einnehmen, liegen keine klinischen Daten vor. Eine Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen ist während der Zeposia-Therapie und für 3 Monate danach zu vermeiden, da sie weniger wirksam sein und das Risiko von Infektionen erhöhen können.
Wenn attenuierte Lebendimpfstoffe erforderlich sind, muss die Impfung mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie erfolgen.
Bei Patienten ohne dokumentierte Immunität gegen das Varicella-zoster-Virus (VZV) wird empfohlen, die Impfung gegen VZV mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie durchzuführen.
Kutane maligne Erkrankungen
Die Hälfte der in den kontrollierten Phase-3-Studien mit Ozanimod berichteten Neoplasien bestand aus Nicht-Melanom Hautneoplasien. Am häufigsten traten Basalzellkarzinome auf mit ähnlichen Inzidenzraten in den kombinierten Ozanimod- (0,2%, 3 Patienten) und IFN β-1a-Gruppen (0,1%, 1 Patient.
Da es ein potenzielles Risiko für maligne Hautveränderungen gibt, sollten Patienten, die mit Ozanimod behandelt werden, ungeschützte Exposition gegenüber Sonnenstrahlung meiden. Diese Patienten sollten nicht eine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.
Makulaödem
Bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren oder Begleiterkrankungen wurde unter Zeposia ein Makulaödem beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten mit einer Vorgeschichte von Uveitis, Diabetes mellitus oder zugrunde liegenden/gleichzeitig bestehenden Netzhauterkrankungen haben ein erhöhtes Risiko ein Makulaödem zu entwickeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, bei Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis oder einer Vorgeschichte von Netzhauterkrankungen vor der Einleitung einer Therapie mit Zeposia eine augenärztliche Untersuchung durchzuführen, und während der Behandlung Kontrolluntersuchungen durchzuführen.
Patienten, die sich mit den Sehsymptomen eines Makulaödems vorstellen, müssen augenärztlich untersucht werden, und wenn sich der Verdacht bestätigt, muss die Behandlung mit Zeposia abgesetzt werden.
Die Entscheidung ob die Behandlung mit Zeposia nach Abklingen der Symptome wieder aufgenommen werden soll, muss unter Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten erfolgen.
Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)
Das PRES ist ein Syndrom, das durch plötzliches Auftreten von schwerem Kopfschmerz, Verwirrtheit, Krampfanfällen und Sehstörungen/-verlust gekennzeichnet ist. Die Symptome eines PRES sind normalerweise reversibel, können aber in einen ischämischen Schlaganfall oder in eine Hirnblutung münden.
In kontrollierten klinischen Studien mit Zeposia wurde über einen Fall von PRES bei einem Patienten mit Guillain-Barré-Syndrom berichtet.
Eine verzögerte Diagnose und Behandlung kann zu chronischen Folgeschäden führen. Bei Verdacht auf ein PRES muss die Behandlung mit Zeposia beendet werden.
Auswirkungen auf den Blutdruck
In klinischen Studien zu MS wurde Hypertonie häufiger bei Patienten berichtet, die mit Ozanimod behandelt wurden, als bei Patienten, die mit IFN β-1a i.m. behandelt wurden, und bei Patienten, die gleichzeitig Ozanimod und SSRI oder SNRI erhielten (siehe «Interaktionen», «In-vitro-Studien»). Der Blutdruck sollte während der Ozanimod-Therapie regelmässig kontrolliert werden.
Absetzen der Therapie mit Zeposia
Nach Absetzen eines anderen S1P-Rezeptormodulators wurde in seltenen Fällen über eine schwerwiegende Verschlechterung der MS, einschliesslich der Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound), berichtet. Die Möglichkeit einer schwerwiegenden Verschlechterung der Erkrankung nach dem Absetzen von Zeposia ist zu berücksichtigen. Die Patienten sollten auf relevante Anzeichen einer möglichen schwerwiegenden Verschlechterung oder auf eine überschiessende Rückkehr von Krankheitsaktivität nach dem Absetzen von Zeposia beobachtet werden, und bei Bedarf sollte eine geeignete Behandlung durchgeführt werden.
Komedikationen
Die gemeinsame Gabe von Ozanimod mit Inhibitoren von BCRP, MAO Inhibitoren sowie Induktoren von CYP2C8 (z.B. Rifampicin) wird nicht empfohlen (Siehe «Interaktionen»).
Andere Warnhinweise
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

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