InteraktionenIm Hinblick auf die Verschreibung von Pifeltro zusammen mit Arzneimitteln, welche die Exposition gegenüber Doravirin reduzieren können, ist Vorsicht geboten, da die Gefahr eines Wirksamkeitsverlustes und möglicher Resistenzbildung besteht (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Immunreaktivierungssyndrom
Es liegen Berichte über das Auftreten eines Immunreaktivierungssyndroms bei Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie vor. Während der Anfangsphase einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann sich bei Patienten, deren Immunsystem reagiert, eine entzündliche Reaktion gegen indolente oder residuelle opportunistische Infektionen (wie z.B. Infektionen mit Mycobacterium avium, Cytomegalievirus, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PjP) oder Tuberkulose) entwickeln, die eine weitergehende Evaluation und Behandlung erfordern kann.
Im Rahmen einer Immunreaktivierung wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis, Guillain-Barré-Syndrom und Autoimmunhepatitis) berichtet; die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch variabler und kann sich über viele Monate nach Behandlungsbeginn erstrecken.
Laktose
Pifeltro enthält Laktosemonohydrat.
Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, komplettem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Patienten mit HIV und Hepatitis-B- oder -C-Virus-Koinfektion
Alle Patienten mit HIV-1 sollten vor dem Beginn einer antiretroviralen Therapie auf Hepatitis-B-Virus getestet werden.
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pifeltro bei HIV-1-Patienten mit einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion sind nicht erwiesen.
Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.
Opportunistische Infektionen
Patienten, die Pifeltro oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
Interaktionen
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Doravirin
Doravirin wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert, und Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, können die Clearance von Doravirin beeinflussen.
CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Pifeltro und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, kann zu verminderten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen und den therapeutischen Effekt von Doravirin mindern (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A sind, ist kontraindiziert. Nach Ende einer Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren wird empfohlen Doravirin frühestens nach 4 Wochen zu verabreichen.
Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die moderate Induktoren von CYP3A sind (z.B. Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan, Modafinil, Telotristatethyl) sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Doravirin auf 100 mg zweimal täglich (mit einem zeitlichen Abstand von ca. 12 Stunden zwischen den beiden Dosen) erhöht werden.
CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Pifeltro mit Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP3A sind, kann zu erhöhten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A-Inhibitoren wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen.
Wirkung von Doravirin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Es ist unwahrscheinlich, dass Doravirin in einer Dosierung von 100 mg einmal täglich einen klinisch relevanten Effekt auf die Plasmakonzentrationen von durch CYP-Enzyme metabolisierten Arzneimitteln ausübt.
CYP3A-Substrate
Die gleichzeitige Verabreichung von Doravirin und dem sensiblen CYP3A-Substrat Midazolam führte zu einer 18%igen Abnahme der Midazolam-Exposition, was darauf hindeutet, dass Doravirin ein schwacher CYP3A-Induktor sein könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die sensible CYP3A-Substrate sind sowie eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Tacrolimus und Sirolimus).
Sonstige Interaktionen
Tabelle 1 zeigt die nachgewiesenen und weitere potenziell bedeutende Arzneimittel-Interaktionen mit Pifeltro, erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) ist angegeben. Die Richtung des Pfeils zeigt die Veränderung der Exposition (Cmax, AUC oder C24) gegenüber dem jeweiligen Wirkstoff an (↑ = Anstieg auf mehr als das 1,25-fache, ↓ = Abnahme auf weniger als das 0,8-fache, ↔ = keine Veränderung).
Tabelle 1: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und Dosisempfehlungen
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Arzneimittel nach therapeutischem Anwendungsgebiet
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Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen
Verhältnis des geometrischen Mittels (90%-KI) *
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Empfehlungen zur gleichzeitigen Verabreichung mit Pifeltro
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Säurereduzierende Arzneimittel
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Antazidum (Aluminium- und Magnesiumhydroxid als Suspension zum Einnehmen)
(20 ml SD,
Doravirin 100 mg SD)
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↔ Doravirin
AUC 1,01 (0,92; 1,11)
Cmax 0,86 (0,74; 1,01)
C24 1,03 (0,94; 1,12)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Pantoprazol
(40 mg QD,
Doravirin 100 mg SD)
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↓ Doravirin
AUC 0,83 (0,76; 0,91)
Cmax 0,88 (0,76; 1,01)
C24 0,84 (0,77; 0,92)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Antiandrogene
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Enzalutamid
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
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Gleichzeitige Gabe kontraindiziert.
Es wird empfohlen Pifeltro frühestens 4 Wochen nach Ende einer Enzalutamid-Behandlung zu verabreichen.
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Antikonvulsiva
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Carbamazepin
Oxcarbazepin
Phenobarbital
Phenytoin
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
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Gleichzeitige Gabe kontraindiziert.
Es wird empfohlen Pifeltro frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit diesen Wirkstoffen zu verabreichen.
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Antidiabetika
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Metformin
(1000 mg SD,
Doravirin 100 mg QD)
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↔ Metformin
AUC 0,94 (0,88; 1,00)
Cmax 0,94 (0,86; 1,03)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Antidiarrhoika
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Telotristatethyl
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
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Eine gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte eine Tablette Pifeltro zweimal täglich eingenommen werden (im Abstand von etwa 12 Stunden).
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Arzneimittel gegen Gicht und Urikosurika
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Lesinurad
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
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Eine gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte eine Tablette Pifeltro zweimal täglich eingenommen werden (im Abstand von etwa 12 Stunden).
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Antimykobakterielle Arzneimittel
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Einmalgabe Rifampicin
(600 mg SD, Doravirin 100 mg SD)
Mehrfachgabe Rifampicin
(600 mg QD, Doravirin 100 mg SD)
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↔ Doravirin
AUC 0,91 (0,78; 1,06)
Cmax 1,40 (1,21; 1,63)
C24 0,90 (0,80; 1,01)
↓ Doravirin
AUC 0,12 (0,10; 0,15)
Cmax 0,43 (0,35; 0,52)
C24 0,03 (0,02; 0,04)
(Induktion von CYP3A)
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Gleichzeitige Gabe kontraindiziert.
Es wird empfohlen Pifeltro frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Rifampicin zu verabreichen.
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Rifapentin
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
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Gleichzeitige Gabe kontraindiziert.
Es wird empfohlen Pifeltro frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Rifapentin zu verabreichen.
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Rifabutin
(300 mg QD,
Doravirin 100 mg SD)
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↓ Doravirin
AUC 0,50 (0,45; 0,55)
Cmax 0,99 (0,85; 1,15)
C24 0,32 (0,28; 0,35)
(Induktion von CYP3A)
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Wenn Pifeltro gleichzeitig mit Rifabutin verabreicht wird, sollte die Pifeltro-Dosis auf 100 mg zweimal täglich erhöht werden (im Abstand von etwa 12 Stunden).
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Antineoplastika
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Mitotan
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
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Gleichzeitige Gabe kontraindiziert.
Es wird empfohlen Pifeltro frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Mitotan zu verabreichen.
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Azol-Antimykotika
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Ketoconazol
(400 mg QD,
Doravirin 100 mg SD)
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↑ Doravirin
AUC 3,06 (2,85; 3,29)
Cmax 1,25 (1,05; 1,49)
C24 2,75 (2,54; 2,98)
(Inhibition von CYP3A)
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Keine Dosisanpassung.
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Fluconazol
Itraconazol
Posaconazol
Voriconazol
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↑ Doravirin
(Inhibition von CYP3A)
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Keine Dosisanpassung.
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Kalziumkanalblocker
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Diltiazem
Verapamil
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↑ Doravirin
(Inhibition von CYP3A)
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Keine Dosisanpassung.
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Behandlung der zystischen Fibrose
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Lumacaftor
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
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Gleichzeitige Gabe kontraindiziert.
Es wird empfohlen Pifeltro frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Lumacaftor zu verabreichen.
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Endothelin-Rezeptorantagonisten
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Bosentan
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
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Eine gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte eine Tablette Pifeltro zweimal täglich eingenommen werden (im Abstand von etwa 12 Stunden).
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Antivirale Arzneimittel gegen Hepatitis C
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Elbasvir + Grazoprevir
(50 mg Elbasvir QD + 200 mg Grazoprevir QD,
Doravirin 100 mg QD)
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↑ Doravirin
AUC 1,56 (1,45; 1,68)
Cmax 1,41 (1,25; 1,58)
C24 1,61 (1,45; 1,79)
(Inhibition von CYP3A)
↔ Elbasvir
AUC 0,96 (0,90; 1,02)
Cmax 0,96 (0,91; 1,01)
C24 0,96 (0,89; 1,04)
↔ Grazoprevir
AUC 1,07 (0,94; 1,23)
Cmax 1,22 (1,01; 1,47)
C24 0,90 (0,83; 0,96)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Ledipasvir + Sofosbuvir
(90 mg Ledipasvir SD + 400 mg Sofosbuvir SD,
Doravirin 100 mg SD)
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↑ Doravirin
AUC 1,15 (1,07; 1,24)
Cmax 1,11 (0,97; 1,27)
C24 1,24 (1,13; 1,36)
↔ Ledipasvir
AUC 0,92 (0,80; 1,06)
Cmax 0,91 (0,80; 1,02)
↔ Sofosbuvir
AUC 1,04 (0,91; 1,18)
Cmax 0,89 (0,79; 1,00)
↔ GS-331007
AUC 1,03 (0,98; 1,09)
Cmax 1,03 (0,97; 1,09)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Pflanzliche Präparate
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Johanniskraut
(Hypericum perforatum)
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
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Gleichzeitige Gabe kontraindiziert.
Es wird empfohlen Pifeltro frühestens 4 Wochen nach Ende einer Behandlung mit Johanniskraut zu verabreichen.
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Antivirale Arzneimittel gegen HIV
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Fusions- und Entry-Inhibitoren
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Enfuvirtid
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Doravirin
↔ Enfuvirtid
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Keine Dosisanpassung.
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Maraviroc
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Doravirin
↔ Maraviroc
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Keine Dosisanpassung.
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Protease-Inhibitoren
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Ritonavir†-geboostete PI
(Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Saquinavir, Tipranavir)
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↑ Doravirin
(Inhibition von CYP3A)
↔ geboostete PI
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Keine Dosisanpassung.
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Cobicistat-geboostete PI
(Darunavir, Atazanavir)
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↑ Doravirin
(Inhibition von CYP3A)
↔ geboostete PI
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Keine Dosisanpassung.
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ungeboostete PI
(Atazanavir, Fosamprenavir, Indinavir, Nelfinavir)
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Doravirin
↔ ungeboostete PI
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Keine Dosisanpassung.
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Integrase-Strang-Transfer-Inhibitoren
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Dolutegravir
(50 mg QD,
Doravirin 200 mg QD)
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↔ Doravirin
AUC 1,00 (0,89; 1,12)
Cmax 1,06 (0,88; 1,28)
C24 0,98 (0,88; 1,09)
↑ Dolutegravir
AUC 1,36 (1,15; 1,62)
Cmax 1,43 (1,20; 1,71)
C24 1,27 (1,06; 1,53)
(Inhibition von BCRP)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Raltegravir
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Doravirin
↔ Raltegravir
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Keine Dosisanpassung.
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Ritonavir†- geboostetes Elvitegravir
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↑ Doravirin
(Inhibition von CYP3A)
↔ Elvitegravir
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Keine Dosisanpassung.
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Cobicistat-geboostetes Elvitegravir
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↑ Doravirin
(Inhibition von CYP3A)
↔ Elvitegravir
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Keine Dosisanpassung.
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Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
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Tenofovirdisoproxil (als Fumarat)
(245 mg QD,
Doravirin 100 mg SD)
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↔ Doravirin
AUC 0,95 (0,80; 1,12)
Cmax 0,80 (0,64; 1,01)
C24 0,94 (0,78; 1,12)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Lamivudin + Tenofovirdisoproxil
(300 mg Lamivudin SD + 245 mg Tenofovirdisoproxil SD,
Doravirin 100 mg SD)
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↔ Doravirin
AUC 0,96 (0,87; 1,06)
Cmax 0,97 (0,88; 1,07)
C24 0,94 (0,83; 1,06)
↔ Lamivudin
AUC 0,94 (0,88; 1,00)
Cmax 0,92 (0,81; 1,05)
↔ Tenofovir
AUC 1,11 (0,97; 1,28)
Cmax 1,17 (0,96; 1,42)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Abacavir
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Doravirin
↔ Abacavir
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Keine Dosisanpassung.
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Emtricitabin
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Doravirin
↔ Emtricitabin
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Keine Dosisanpassung.
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Tenofoviralafenamid
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Doravirin
↔ Tenofoviralafenamid
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Keine Dosisanpassung.
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Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
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Efavirenz‡
(600 mg QD,
Doravirin 100 mg QD Tag 1)
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↓ Doravirin (Einmalgabe)
AUC 0,38 (0,33; 0,45)
Cmax 0,65 (0,58; 0,73)
C24 0,15 (0,10; 0,23)
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Die gleichzeitige Anwendung von Pifeltro mit Efavirenz, Etravirin und Nevirapin kann zu einer Reduktion der Doravirin-Konzentrationen im Plasma führen (CYP3A-Induktion) und wird nicht empfohlen.
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Efavirenz‡
(600 mg QD,
Doravirin 100 mg QD Steady State)
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↓ Doravirin (Mehrfachgabe)
AUC 0,68 (0,58; 0,80)
Cmax 0,86 (0,77; 0,97)
C24 0,50 (0,39; 0,64)
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Etravirin
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
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Nevirapin
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
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Immunosuppressiva
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Tacrolimus
Sirolimus
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Doravirin
↓ Tacrolimus, Sirolimus
(Induktion von CYP3A)
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Die Blutkonzentrationen von Tacrolimus und Sirolimus sollten überwacht werden, da für diese Arzneimittel eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.
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Kinase-Inhibitoren
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Dabrafenib
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
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Eine gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte eine Tablette Pifeltro zweimal täglich eingenommen werden (im Abstand von etwa 12 Stunden).
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Opioidanalgetika
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Methadon
(individuell eingestellte Dosis 20-200 mg QD,
Doravirin 100 mg QD)
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↓ Doravirin
AUC 0,74 (0,61; 0,90)
Cmax 0,76 (0,63; 0,91)
C24 0,80 (0,63; 1,03)
↔ R-Methadon
AUC 0,95 (0,90; 1,01)
Cmax 0,98 (0,93; 1,03)
C24 0,95 (0,88; 1,03)
↔ S-Methadon
AUC 0,98 (0,90; 1,06)
Cmax 0,97 (0,91; 1,04)
C24 0,97 (0,86; 1,10)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Orale Kontrazeptiva
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Ethinylestradiol + Levonorgestrel
(0,03 mg Ethinylestradiol + 0,15 mg Levonorgestrel SD,
Doravirin 100 mg QD)
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↔ Ethinylestradiol
AUC 0,98 (0,94; 1,03)
Cmax 0,83 (0,80; 0,87)
↑ Levonorgestrel
AUC 1,21 (1,14; 1,28)
Cmax 0,96 (0,88; 1,05)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Psychostimulanzien
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Modafinil
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
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Eine gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte eine Tablette Pifeltro zweimal täglich eingenommen werden (im Abstand von etwa 12 Stunden).
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Pharmakokinetische Booster
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Ritonavir
(100 mg BID,
Doravirin 50 mg SD)
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↑ Doravirin
AUC 3,54 (3,04; 4,11)
Cmax 1,31 (1,17; 1,46)
C24 2,91 (2,33; 3,62)
(Inhibition von CYP3A)
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Keine Dosisanpassung.
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Cobicistat
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↑ Doravirin
(Inhibition von CYP3A)
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Keine Dosisanpassung.
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Sedativa/Hypnotika
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Midazolam
(2 mg SD,
Doravirin 120 mg QD)
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↓ Midazolam
AUC 0,82 (0,70; 0,97)
Cmax 1,02 (0,81; 1,28)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Statine
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Atorvastatin
(20 mg SD,
Doravirin 100 mg QD)
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↔ Atorvastatin
AUC 0,98 (0,90; 1,06)
Cmax 0,67 (0,52; 0,85)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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KI = Konfidenzintervall; SD = Einmalgabe (single dose); QD = einmal täglich; BID = zweimal täglich
* AUC0-∞ für Einmalgabe, AUC0-24 für einmal täglich.
† Die Interaktionsbeurteilung wurde nur mit Ritonavir durchgeführt.
‡ Die Interaktion wurde nach Beendigung der Behandlung mit Efavirenz beurteilt.
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