InteraktionenIm Hinblick auf die Verschreibung von Pifeltro zusammen mit Arzneimitteln, welche die Exposition gegenüber Doravirin reduzieren können, ist Vorsicht geboten, da die Gefahr eines Wirksamkeitsverlustes und möglicher Resistenzbildung besteht (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
Immunreaktivierungssyndrom
Es liegen Berichte über das Auftreten eines Immunreaktivierungssyndroms bei Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie vor. Während der Anfangsphase einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann sich bei Patienten, deren Immunsystem reagiert, eine entzündliche Reaktion gegen indolente oder residuelle opportunistische Infektionen (wie z.B. Infektionen mit Mycobacterium avium, Cytomegalievirus, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PjP) oder Tuberkulose) entwickeln, die eine weitergehende Evaluation und Behandlung erfordern kann.
Im Rahmen einer Immunreaktivierung wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis, Guillain-Barré-Syndrom und Autoimmunhepatitis) berichtet; die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch variabler und kann sich über viele Monate nach Behandlungsbeginn erstrecken.
Patienten mit HIV und Hepatitis-B- oder -C-Virus-Koinfektion
Alle Patienten mit HIV-1 sollten vor dem Beginn einer antiretroviralen Therapie auf Hepatitis-B-Virus getestet werden.
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pifeltro bei HIV-1-Patienten mit einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion sind nicht erwiesen.
Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.
Opportunistische Infektionen
Patienten, die Pifeltro oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Lactose
Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
Interaktionen
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Doravirin
Doravirin wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert, und Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, können die Clearance von Doravirin beeinflussen.
CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Pifeltro und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, kann zu verminderten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen und den therapeutischen Effekt von Doravirin mindern (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A sind, ist kontraindiziert. Nach Ende einer Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren wird empfohlen Doravirin frühestens nach 4 Wochen zu verabreichen.
Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die moderate Induktoren von CYP3A sind (z.B. Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan, Modafinil, Telotristatethyl) sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Doravirin auf 100 mg zweimal täglich (mit einem zeitlichen Abstand von ca. 12 Stunden zwischen den beiden Dosen) erhöht werden.
CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Pifeltro mit Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP3A sind, kann zu erhöhten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A-Inhibitoren wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen.
Wirkung von Doravirin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Es ist unwahrscheinlich, dass Doravirin in einer Dosierung von 100 mg einmal täglich einen klinisch relevanten Effekt auf die Plasmakonzentrationen von durch CYP-Enzyme metabolisierten Arzneimitteln ausübt.
CYP3A-Substrate
Die gleichzeitige Verabreichung von Doravirin und dem sensiblen CYP3A-Substrat Midazolam führte zu einer 18%igen Abnahme der Midazolam-Exposition, was darauf hindeutet, dass Doravirin ein schwacher CYP3A-Induktor sein könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die sensible CYP3A-Substrate sind sowie eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Tacrolimus und Sirolimus).
Sonstige Interaktionen
Tabelle 1 zeigt die nachgewiesenen und weitere potenziell bedeutende Arzneimittel-Interaktionen mit Pifeltro, erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) ist angegeben. Die Richtung des Pfeils zeigt die Veränderung der Exposition (Cmax, AUC oder C24) gegenüber dem jeweiligen Wirkstoff an (↑ = Anstieg auf mehr als das 1,25-fache, ↓ = Abnahme auf weniger als das 0,8-fache, ↔ = keine Veränderung).
Tabelle 1: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und Dosisempfehlungen
Arzneimittel nach therapeutischem Auswirkungen auf die Empfehlungen zur gleichzeit
Anwendungsgebiet Arzneimittelkonzentrationen igen Verabreichung mit
Verhältnis des geometrischen Pifeltro
Mittels (90%-KI) *
Säurereduzierende Arzneimittel
Antazidum (Aluminium- und ↔ Doravirin AUC 1,01 (0,92; Keine Dosisanpassung
Magnesiumhydroxid als Suspension 1,11) Cmax 0,86 (0,74; 1,01) erforderlich.
zum Einnehmen) (20 ml SD, Doravirin C24 1,03 (0,94; 1,12)
100 mg SD)
Pantoprazol (40 mg QD, Doravirin ↓ Doravirin AUC 0,83 (0,76; Keine Dosisanpassung
100 mg SD) 0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01) erforderlich.
C24 0,84 (0,77; 0,92)
Antiandrogene
Enzalutamid Interaktion nicht untersucht. Gleichzeitige Gabe
Erwartet: ↓ Doravirin kontraindiziert. Es wird
(Induktion von CYP3A) empfohlen Pifeltro
frühestens 4 Wochen nach
Ende einer Enzalutamid-Beha
ndlung zu verabreichen.
Antikonvulsiva
Carbamazepin Oxcarbazepin Interaktion nicht untersucht. Gleichzeitige Gabe
Phenobarbital Phenytoin Erwartet: ↓ Doravirin kontraindiziert. Es wird
(Induktion von CYP3A) empfohlen Pifeltro
frühestens 4 Wochen nach
Ende einer Behandlung mit
diesen Wirkstoffen zu
verabreichen.
Antidiabetika
Metformin (1000 mg SD, Doravirin ↔ Metformin AUC 0,94 (0,88; Keine Dosisanpassung
100 mg QD) 1,00) Cmax 0,94 (0,86; 1,03) erforderlich.
Antidiarrhoika
Telotristatethyl Interaktion nicht untersucht. Eine gleichzeitige
Erwartet: ↓ Doravirin Verabreichung sollte
(Induktion von CYP3A) vermieden werden. Falls
eine gleichzeitige
Verabreichung nicht
vermieden werden kann,
sollte eine Tablette
Pifeltro zweimal täglich
eingenommen werden (im
Abstand von etwa 12
Stunden).
Arzneimittel gegen Gicht und
Urikosurika
Lesinurad Interaktion nicht untersucht. Eine gleichzeitige
Erwartet: ↓ Doravirin Verabreichung sollte
(Induktion von CYP3A) vermieden werden. Falls
eine gleichzeitige
Verabreichung nicht
vermieden werden kann,
sollte eine Tablette
Pifeltro zweimal täglich
eingenommen werden (im
Abstand von etwa 12
Stunden).
Antimykobakterielle Arzneimittel
Einmalgabe Rifampicin (600 mg SD, ↔ Doravirin AUC 0,91 (0,78; Gleichzeitige Gabe
Doravirin 100 mg SD) 1,06) Cmax 1,40 (1,21; 1,63) kontraindiziert. Es wird
C24 0,90 (0,80; 1,01) empfohlen Pifeltro
frühestens 4 Wochen nach
Ende einer Behandlung mit
Rifampicin zu verabreichen.
Mehrfachgabe Rifampicin (600 mg QD, ↓ Doravirin AUC 0,12 (0,10;
Doravirin 100 mg SD) 0,15) Cmax 0,43 (0,35; 0,52)
C24 0,03 (0,02; 0,04)
(Induktion von CYP3A)
Rifapentin Interaktion nicht untersucht. Gleichzeitige Gabe
Erwartet: ↓ Doravirin kontraindiziert. Es wird
(Induktion von CYP3A) empfohlen Pifeltro
frühestens 4 Wochen nach
Ende einer Behandlung mit
Rifapentin zu verabreichen.
Rifabutin (300 mg QD, Doravirin 100 ↓ Doravirin AUC 0,50 (0,45; Wenn Pifeltro gleichzeitig
mg SD) 0,55) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) mit Rifabutin verabreicht
C24 0,32 (0,28; 0,35) wird, sollte die Pifeltro-D
(Induktion von CYP3A) osis auf 100 mg zweimal
täglich erhöht werden (im
Abstand von etwa 12
Stunden).
Antineoplastika
Mitotan Interaktion nicht untersucht. Gleichzeitige Gabe
Erwartet: ↓ Doravirin kontraindiziert. Es wird
(Induktion von CYP3A) empfohlen Pifeltro
frühestens 4 Wochen nach
Ende einer Behandlung mit
Mitotan zu verabreichen.
Azol-Antimykotika
Ketoconazol (400 mg QD, Doravirin ↑ Doravirin AUC 3,06 (2,85; Keine Dosisanpassung.
100 mg SD) 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49)
C24 2,75 (2,54; 2,98)
(Inhibition von CYP3A)
Fluconazol Itraconazol Posaconazol Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung.
Voriconazol Erwartet: ↑ Doravirin
(Inhibition von CYP3A)
Kalziumkanalblocker
Diltiazem Verapamil Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung.
Erwartet: ↑ Doravirin
(Inhibition von CYP3A)
Behandlung der zystischen Fibrose
Lumacaftor Interaktion nicht untersucht. Gleichzeitige Gabe
Erwartet: ↓ Doravirin kontraindiziert. Es wird
(Induktion von CYP3A) empfohlen Pifeltro
frühestens 4 Wochen nach
Ende einer Behandlung mit
Lumacaftor zu verabreichen.
Endothelin-Rezeptorantagonisten
Bosentan Interaktion nicht untersucht. Eine gleichzeitige
Erwartet: ↓ Doravirin Verabreichung sollte
(Induktion von CYP3A) vermieden werden. Falls
eine gleichzeitige
Verabreichung nicht
vermieden werden kann,
sollte eine Tablette
Pifeltro zweimal täglich
eingenommen werden (im
Abstand von etwa 12
Stunden).
Antivirale Arzneimittel gegen
Hepatitis C
Elbasvir + Grazoprevir (50 mg ↑ Doravirin AUC 1,56 (1,45; Keine Dosisanpassung
Elbasvir QD + 200 mg Grazoprevir 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) erforderlich.
QD, Doravirin 100 mg QD) C24 1,61 (1,45; 1,79)
(Inhibition von CYP3A) ↔
Elbasvir AUC 0,96 (0,90; 1,02)
Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24
0,96 (0,89; 1,04) ↔
Grazoprevir AUC 1,07 (0,94;
1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47)
C24 0,90 (0,83; 0,96)
Ledipasvir + Sofosbuvir (90 mg ↑ Doravirin AUC 1,15 (1,07; Keine Dosisanpassung
Ledipasvir SD + 400 mg Sofosbuvir 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) erforderlich.
SD, Doravirin 100 mg SD) C24 1,24 (1,13; 1,36) ↔
Ledipasvir AUC 0,92 (0,80;
1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02) ↔
Sofosbuvir AUC 1,04 (0,91;
1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00) ↔
GS-331007 AUC 1,03 (0,98;
1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09)
Pflanzliche Präparate
Johanniskraut (Hypericum perforatum) Interaktion nicht untersucht. Gleichzeitige Gabe
Erwartet: ↓ Doravirin kontraindiziert. Es wird
(Induktion von CYP3A) empfohlen Pifeltro
frühestens 4 Wochen nach
Ende einer Behandlung mit
Johanniskraut zu verabreich
en.
Antivirale Arzneimittel gegen HIV
Fusions- und Entry-Inhibitoren
Enfuvirtid Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung.
Erwartet: ↔ Doravirin ↔
Enfuvirtid
Maraviroc Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung.
Erwartet: ↔ Doravirin ↔
Maraviroc
Protease-Inhibitoren
Ritonavir†-geboostete PI Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung.
(Atazanavir, Darunavir, Erwartet: ↑ Doravirin
Fosamprenavir, Indinavir, (Inhibition von CYP3A) ↔
Lopinavir, Saquinavir, Tipranavir) geboostete PI
Cobicistat-geboostete PI Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung.
(Darunavir, Atazanavir) Erwartet: ↑ Doravirin
(Inhibition von CYP3A) ↔
geboostete PI
ungeboostete PI (Atazanavir, Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung.
Fosamprenavir, Indinavir, Erwartet: ↔ Doravirin ↔
Nelfinavir) ungeboostete PI
Integrase-Strang-Transfer-Inhibitore
n
Dolutegravir (50 mg QD, Doravirin ↔ Doravirin AUC 1,00 (0,89; Keine Dosisanpassung
200 mg QD) 1,12) Cmax 1,06 (0,88; 1,28) erforderlich.
C24 0,98 (0,88; 1,09) ↑
Dolutegravir AUC 1,36 (1,15;
1,62) Cmax 1,43 (1,20; 1,71)
C24 1,27 (1,06; 1,53)
(Inhibition von BCRP)
Raltegravir Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung.
Erwartet: ↔ Doravirin ↔
Raltegravir
Ritonavir†- geboostetes Elvitegravir Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung.
Erwartet: ↑ Doravirin
(Inhibition von CYP3A) ↔
Elvitegravir
Cobicistat-geboostetes Elvitegravir Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung.
Erwartet: ↑ Doravirin
(Inhibition von CYP3A) ↔
Elvitegravir
Nukleosidische Reverse-Transkriptase
-Inhibitoren
Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) ↔ Doravirin AUC 0,95 (0,80; Keine Dosisanpassung
(245 mg QD, Doravirin 100 mg SD) 1,12) Cmax 0,80 (0,64; 1,01) erforderlich.
C24 0,94 (0,78; 1,12)
Lamivudin + Tenofovirdisoproxil ↔ Doravirin AUC 0,96 (0,87; Keine Dosisanpassung
(300 mg Lamivudin SD + 245 mg 1,06) Cmax 0,97 (0,88; 1,07) erforderlich.
Tenofovirdisoproxil SD, Doravirin C24 0,94 (0,83; 1,06) ↔
100 mg SD) Lamivudin AUC 0,94 (0,88;
1,00) Cmax 0,92 (0,81; 1,05) ↔
Tenofovir AUC 1,11 (0,97;
1,28) Cmax 1,17 (0,96; 1,42)
Abacavir Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung.
Erwartet: ↔ Doravirin ↔
Abacavir
Emtricitabin Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung.
Erwartet: ↔ Doravirin ↔
Emtricitabin
Tenofoviralafenamid Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung.
Erwartet: ↔ Doravirin ↔
Tenofoviralafenamid
Nicht-nukleosidische Reverse-Transkr
iptase-Inhibitoren
Efavirenz‡ (600 mg QD, Doravirin ↓ Doravirin (Einmalgabe) AUC Die gleichzeitige
100 mg QD Tag 1) 0,38 (0,33; 0,45) Cmax 0,65 Anwendung von Pifeltro mit
(0,58; 0,73) C24 0,15 (0,10; Efavirenz, Etravirin und
0,23) Nevirapin kann zu einer
Reduktion der Doravirin-Kon
zentrationen im Plasma
führen (CYP3A-Induktion)
und wird nicht empfohlen.
Efavirenz‡ (600 mg QD, Doravirin ↓ Doravirin (Mehrfachgabe) AUC
100 mg QD Steady State) 0,68 (0,58; 0,80) Cmax 0,86
(0,77; 0,97) C24 0,50 (0,39;
0,64)
Etravirin Interaktion nicht untersucht.
Erwartet: ↓ Doravirin
Nevirapin Interaktion nicht untersucht.
Erwartet: ↓ Doravirin
Immunosuppressiva
Tacrolimus Sirolimus Interaktion nicht untersucht. Die Blutkonzentrationen
Erwartet: ↔ Doravirin ↓ von Tacrolimus und
Tacrolimus, Sirolimus Sirolimus sollten
(Induktion von CYP3A) überwacht werden, da für
diese Arzneimittel eine
Dosisanpassung erforderlich
sein kann.
Kinase-Inhibitoren
Dabrafenib Interaktion nicht untersucht. Eine gleichzeitige
Erwartet: ↓ Doravirin Verabreichung sollte
(Induktion von CYP3A) vermieden werden. Falls
eine gleichzeitige
Verabreichung nicht
vermieden werden kann,
sollte eine Tablette
Pifeltro zweimal täglich
eingenommen werden (im
Abstand von etwa 12
Stunden).
Opioidanalgetika
Methadon (individuell eingestellte ↓ Doravirin AUC 0,74 (0,61; Keine Dosisanpassung
Dosis 20-200 mg QD, Doravirin 100 0,90) Cmax 0,76 (0,63; 0,91) erforderlich.
mg QD) C24 0,80 (0,63; 1,03) ↔
R-Methadon AUC 0,95 (0,90;
1,01) Cmax 0,98 (0,93; 1,03)
C24 0,95 (0,88; 1,03) ↔
S-Methadon AUC 0,98 (0,90;
1,06) Cmax 0,97 (0,91; 1,04)
C24 0,97 (0,86; 1,10)
Orale Kontrazeptiva
Ethinylestradiol + Levonorgestrel ↔ Ethinylestradiol AUC 0,98 Keine Dosisanpassung
(0,03 mg Ethinylestradiol + 0,15 mg (0,94; 1,03) Cmax 0,83 (0,80; erforderlich.
Levonorgestrel SD, Doravirin 100 mg 0,87) ↑ Levonorgestrel AUC
QD) 1,21 (1,14; 1,28) Cmax 0,96
(0,88; 1,05)
Psychostimulanzien
Modafinil Interaktion nicht untersucht. Eine gleichzeitige
Erwartet: ↓ Doravirin Verabreichung sollte
(Induktion von CYP3A) vermieden werden. Falls
eine gleichzeitige
Verabreichung nicht
vermieden werden kann,
sollte eine Tablette
Pifeltro zweimal täglich
eingenommen werden (im
Abstand von etwa 12
Stunden).
Pharmakokinetische Booster
Ritonavir (100 mg BID, Doravirin 50 ↑ Doravirin AUC 3,54 (3,04; Keine Dosisanpassung.
mg SD) 4,11) Cmax 1,31 (1,17; 1,46)
C24 2,91 (2,33; 3,62)
(Inhibition von CYP3A)
Cobicistat Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung.
Erwartet: ↑ Doravirin
(Inhibition von CYP3A)
Sedativa/Hypnotika
Midazolam (2 mg SD, Doravirin 120 ↓ Midazolam AUC 0,82 (0,70; Keine Dosisanpassung
mg QD) 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) erforderlich.
Statine
Atorvastatin (20 mg SD, Doravirin ↔ Atorvastatin AUC 0,98 (0,90; Keine Dosisanpassung
100 mg QD) 1,06) Cmax 0,67 (0,52; 0,85) erforderlich.
KI = Konfidenzintervall; SD =
Einmalgabe (single dose); QD =
einmal täglich; BID = zweimal
täglich * AUC0-∞ für Einmalgabe,
AUC0-24 für einmal täglich. † Die
Interaktionsbeurteilung wurde nur
mit Ritonavir durchgeführt. ‡ Die
Interaktion wurde nach Beendigung
der Behandlung mit Efavirenz
beurteilt.
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