Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EE04
Wirkungsmechanismus
Selumetinib ist ein oral verfügbarer Inhibitor der Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Kinasen 1 und 2 (MEK1/2). MEK1/2-Proteine stellen wichtige Komponenten des RASregulierten RAF-MEK-ERK-Signalweges dar, der häufig bei verschiedenen Krebsarten aktiviert wird. Selumetinib blockiert die MEK-Aktivität und hemmt das Wachstum von Zelllinien, die über den RAF-MEK-ERK-Signalweg aktiviert werden.
Pharmakodynamik
In genetisch modifizierten Mausmodellen der NF1, die Neurofibrome hervorbringen, die hinsichtlich Genotyp und Phänotyp humanen Typ-1-Neurofibromen entsprechen, bewirkt die orale Verabreichung von Selumetinib eine Hemmung der ERK-Phosphorylierung sowie eine Reduktion von Volumen, Proliferation, Anzahl und Wachstum der Neurofibrome.
Weitere Informationen
Kardiale Elektrophysiologie
Bei einer Dosis in Höhe des 1,5-Fachen der empfohlenen Höchstdosis verlängert Koselugo das QT/QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Umfang.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Selumetinib bei pädiatrischen and erwachsenen NF1-PN-Patienten wurde in den folgenden Studien wie unten beschrieben untersucht.
SPRINT Phase II Stratum 1, NF1-PN Patienten (2 bis ≤ 18 Jahre)
Die Wirksamkeit von Koselugo wurde in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie [SPRINT Phase II Stratum 1 (NCT01362803)] an 50 pädiatrischen Patienten mit NF1-bedingten inoperablen PN untersucht, die signifikante Morbidität verursachten (NF1 = Neurofibromatose Typ 1; PN = plexiforme Neurofibromen). Inoperable PN waren definiert als PN, die aufgrund einer Umhüllung von oder in direkter Nähe zu lebenswichtigen Strukturen, von Invasivität oder hoher Vaskularität chirurgisch nicht vollständig entfernt werden konnten, ohne ein erhebliches Morbiditätsrisiko einzugehen. Patienten mit folgenden okulären Toxizitäten waren von der Studie ausgeschlossen: Jegliche aktuelle CSR oder Vorgeschichte einer CSR, ein aktueller RVO oder Vorgeschichte eines RVO, bekannter intraokularer Druck > 21 mmHg (oder die Obergrenze für den Normwert an das Alter angepasst) oder unkontrolliertes Glaukom. Die Patienten mussten ausserdem signifikante Morbidität in Bezug auf das Ziel-PN aufweisen. Die bei > 20 % der Patienten vorliegenden Morbiditäten waren Entstellung, motorische Dysfunktion, Schmerzen, Atemwegsdysfunktion, Visuseinschränkung und Blasen-/Darmdysfunktion. Die Patienten erhielten 25 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) zweimal täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen (1 Behandlungszyklus) im Rahmen eines kontinuierlichen Behandlungsschemas bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), definiert als prozentualer Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen (definiert als Verschwinden der Ziel-PN) oder bestätigtem partiellen Ansprechen (definiert als Verringerung des PN-Volumens um ≥ 20 %, bestätigt durch eine Tumorbeurteilung innerhalb von 3−6 Monaten). Das Ziel-PN, d. h. das PN, das relevante klinische Symptome oder Komplikationen (PN-bedingte Morbiditäten) verursachte, wurde hinsichtlich der Ansprechrate mithilfe einer zentral gelesenen volumetrischen Magnetresonanztomographie-(MRT-)Analyse gemäss den Kriterien der Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis (REiNS) beurteilt. Beurteilungen des Tumoransprechens erfolgten zu Studienbeginn sowie unter Behandlung über einen Zeitraum von 2 Jahren nach jeweils 4 Zyklen und anschliessend alle 6 Zyklen. Ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer (DoR).
Bei Studienaufnahme betrug das mediane Alter der Patienten 10,2 Jahre (Spanne: 3,5 – 17,4 Jahre), 60 % waren männlich, 84 % waren kaukasisch.
Das mediane Volumen der Ziel-PN bei Studienbeginn betrug 487,5 ml (Bereich: 5,6 - 3820 ml). Zu den PN-bedingten Morbiditäten, die bei > 20 % der Patienten vorlagen, gehörten Entstellung, motorische Dysfunktion, Schmerzen, Atemwegsdysfunktion, Sehbehinderung und Blasen-/Darmdysfunktion.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ORR betrug 66 % (95 %-KI, 51,2 – 78,8). Von den 66 % der Patienten, die ein Ansprechen zeigten, hatten alle ein partielles Ansprechen (Partial Response, PR), kein Patient hatte ein vollständiges Ansprechen (Complete Response, CR). Eine unabhängige zentralisierte Überprüfung des Tumoransprechens nach REiNS-Kriterien ergab eine ORR von 44 % (95 %-KI: 30,0; 58,7).
Die mediane Zeit bis zum Beginn des Ansprechens betrug 7,2 Monate (Bereich: 3,3 Monate bis 1,6 Jahre). Die mediane DoR ab dem Beginn des Ansprechens wurde nicht erreicht; zum Zeitpunkt der Datenauswertung betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 22,1 Monate. Von den Patienten, die ein Ansprechen zeigten, zeigten 27 (82 %) eine DoR von mehr als 12 Monaten.
Aktualisierte Ergebnisse gemäss Data Cut-off vom 31. März 2021
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ORR betrug 68 % (95 %-KI, 53,3 – 80,5). Von den 68 % der Patienten, die ein Ansprechen zeigten, hatten alle ein partielles Ansprechen (Partial Response, PR), kein Patient hatte ein vollständiges Ansprechen (Complete Response, CR).
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41,3 Monaten war die mediane Zeit bis zum Beginn des Ansprechens sowie der Anteil der Patienten mit einer DoR von mehr als 12 Monaten unverändert. Die mediane DoR ab dem Beginn des Ansprechens wurde nicht erreicht.
KOMET, NF1-PN Patienten (≥ 18 Jahre)
Die Wirksamkeit von KOSELUGO bei erwachsenen Patienten wurde in einer multizentrischen internationalen Phase-III-Studie mit parallelem, 1:1 randomisiertem, doppelblindem, placebokontrolliertem 2-armigem Design untersucht. Insgesamt wurden 145 Patienten randomisiert um entweder zweimal täglich Selumetinib 25 mg/m2 (BSA) oder Placebo über 12 Zyklen (28-Tage-Zyklen) zu erhalten. Nach dem Abschluss von Zyklus 12 wechselten die Placebopatienten zu unverblindetem Selumetinib. Dies fand zu einem früheren Zeitpunkt statt, wenn ein Fortschreiten der Erkrankung durch die unabhängige zentrale Überprüfung (Independant Central Review, ICR) bestätigt wurde. Die Behandlung wurde abgebrochen, wenn ein Patient keinen klinischen Nutzen mehr daraus zog, eine inakzeptable Toxizität auftrat, der Patient sich dagegen entschied, bei Fortschreiten der Erkrankung (PN) oder nach Ermessen des Prüfarztes.
In die KOMET-Studie wurden männliche und weibliche erwachsene Patienten (im Alter von ≥ 18 Jahren bei Studienaufnahme) mit einer NF1-Diagnose eingeschlossen, die symptomatische, inoperable PN haben; mindestens ein Ziel-PN, das durch eine volumetrische MRT-Analyse messbar ist; einen Score zur Erfassung chronischer Schmerzen im Ziel-PN, der für einen Mindestzeitraum dokumentiert ist (an mindestens 4 von 7 Tagen für mindestens 2 Wochen während des Screening-Zeitraums) sowie eine stabil eingestellte Medikation gegen chronische PN-Schmerzen zum Zeitpunkt der Aufnahme.
Das Ziel-PN, das klinisch relevanteste PN, das durch eine volumetrische MRT-Analyse messbar ist, und gegebenenfalls ein zusätzliches Nicht-Ziel-PN wurden anhand einer zentral ausgelesenen volumetrischen MRT-Analyse gemäss den REiNS-Kriterien auf ihre Ansprechrate untersucht. Das Ansprechen des Tumors wurde zu Studienbeginn und während der Behandlung nach jeweils 4 Zyklen bis Zyklus 24 und anschliessend nach jeweils 6 Zyklen untersucht. Bei den Patienten wurden volumetrische MRT-Untersuchungen des Ziel- und Nicht-Ziel-PN und Beurteilungen des klinischen Verlaufs durchgeführt.
Demografische sowie krankheitsbezogene Charakteristika zu Studienbeginn waren im Allgemeinen zwischen dem Selumetinib- und dem Placebo-Studienarm gut ausgewogen, mit folgenden Ausnahmen: medianes Volumen der Ziel-PN (Selumetinib: 110,18 ml, Placebo: 221,85 ml), prozentualer Anteil von Patienten mit Ziel-PN-bedingter Entstellung (Selumetinib: 32,4 %; Placebo: 23,0 %) und prozentualer Anteil von Patienten mit Nicht-Ziel-PN-Tumoren (Selumetinib: 25,4 %; Placebo: 40,5 %). Die demografischen Ausgangsdaten in den Selumetinib- und Placebo-Gruppen waren wie folgt: das Durchschnittsalter bei der Aufnahme betrug 29 Jahre (Bereich: 18 bis 60 Jahre), männlich (51,7 %), weiss (55,9 %) und asiatisch (31 %). Die mittlere Anzahl der PN-bedingten Morbiditäten betrug 2. Die häufigsten PN-bedingten Morbiditäten waren Schmerzen, motorische Dysfunktion und Entstellungen, von denen 23 % oder mehr der Patienten in beiden Gruppen betroffen waren. Atemwegs-, Seh- und Darm-/Blasenbeschwerden traten seltener auf und betrafen 4,2 % oder weniger der Patienten in der Selumetinib- und der Placebogruppe.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) für Selumetinib bis zum Ende von Zyklus 16. Die ORR wurde definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit bestätigtem vollständigem Ansprechen (Verschwinden des Ziel-PN, bestätigt durch aufeinanderfolgende Scans innerhalb von 3–6 Monaten nach dem ersten Ansprechen) oder bestätigtem partiellem Ansprechen (Volumenabnahme des Ziel-PN ≥ 20 % im Vergleich zum Ausgangswert, bestätigt durch aufeinanderfolgende Scans innerhalb von 3–6 Monaten nach dem ersten Ansprechen) bis zum Ende von Zyklus 16, wie durch die ICR gemäss REiNS-Kriterien bestimmt.
Bei der geplanten Primäranalyse erreichte die Studie ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante ORR im Vergleich zu Placebo. Am Ende von Zyklus 16 lag die ORR für Selumetinib bei 19,7 % (95%-KI: 11,2; 30,9) gegenüber einer ORR für Placebo von 5,4 % (95%-KI: 1,5; 13,3). Es wurde kein vollständiges Ansprechen (CR) erreicht. Die mediane TRR betrug 3,7 Monate (95%-KI: 3,61; 11,07).
Zum Zeitpunkt des finalen Datenschnitts (data cut-off, DCO) betrug die mediane Gesamtdauer der Exposition 749 Tage (ungefähr 25 Monate) bei Patienten, die auf Selumetinib randomisiert waren.
Bei den Patienten mit Ansprechen in der Primäranalyse wurde die mediane DoR ab dem Beginn des Anprechens nicht erreicht, und 9 Patienten (64,3 %) wiesen eine DoR von 12 Monaten oder länger auf.
Explorative Subgruppenanalysen der ORR bis Zyklus 16 im Selumetinib-FAS (Full Analysis Set) nach ethnischer Herkunft stellten sich wie folgt dar. Am Ende von Zyklus 16 lag die ORR für Selumetinib in der Subgruppe Weiss für Selumetinib bei 7,9 % (3 von 38 Patienten) gegenüber einer ORR für Placebo von 4,7% (2 von 43 Patienten) und in der Subgruppe Asiatisch für Selumetinib bei 45,5 % (10 von 22 Patienten) gegenüber einer ORR für Placebo von 0% (0 von 23 Patienten). Aufgrund des explorativen Charakters und der kleinen Patientenzahlen sind die Ergebnisse mit Vorsicht zu interpretieren.