Propriétés/Effets

Code ATC
L01EE04
Mécanisme d’action
Le sélumétinib est un inhibiteur disponible par voie orale des protéines kinases activées par agents mitogènes 1 et 2 (MEK 1/2). Les protéines MEK1/2 constituent des éléments essentiels de la voie de signalisation RAF-MEK-ERK régulée par RAS qui est fréquemment activée dans divers types de cancers. Le sélumétinib bloque l’activité des protéines MEK et inhibe la croissance des lignées cellulaires activées via la voie de signalisation RAF-MEK-ERK.
Pharmacodynamique
Dans des modèles génétiquement modifiés de NF1 de souris à l’origine de neurofibromes, correspondant aux neurofibromes humains de type 1 du point de vue du génotype et du phénotype, l’administration par voie orale de sélumétinib a provoqué l’inhibition de la phosphorylation des ERK ainsi qu’une réduction du volume, de la prolifération, du nombre et de la croissance des neurofibromes.
Informations supplémentaires
Électrophysiologie cardiaque
À une dose correspondant à 1,5 fois la dose maximale recommandée, Koselugo n’allonge pas l’intervalle QT/QTc d’une manière cliniquement pertinente.
Efficacité clinique
L’efficacité du sélumétinib chez les patients pédiatriques et adultes présentant une NF1 et des NFP a été évaluée dans les études suivantes, tel que décrit ci-après.
Strate 1 de la phase II de SPRINT, patients présentant une NF1 et des NFP (2 à ≤ 18 ans)
L’efficacité de Koselugo a été évaluée dans le cadre d’une étude en ouvert, multicentrique et monobras [strate 1 de la phase II de l’étude SPRINT (NCT01362803)] chez 50 patients pédiatriques présentant des NFP inopérables liés à la NF1 et à l’origine d’une morbidité significative (NF1 = neurofibromatose de type 1; NFP = neurofibromes plexiformes). Pour être qualifié d’inopérable, le NFP devait ne pas pouvoir être complètement réséqué chirurgicalement sans risque de morbidité substantielle du fait d’un englobement de structures vitales ou de leur proximité, de son caractère invasif ou d’une vascularisation importante du NFP. Les patients ont été exclus en raison des toxicités oculaires suivantes: toute RSC présente ou passée, toute OVR présente ou passée, pression intraoculaire > 21 mm Hg (ou limite supérieure à la normale ajustée en fonction de l’âge) connue ou glaucome non contrôlé. De plus, les patients devaient présenter une morbidité significative concernant les NFP cibles. Les morbidités liées aux NFP présentes chez ≥ 20% des patients étaient les suivantes: défiguration, atteintes motrices, douleurs, dysfonction des voies respiratoires, limitation du champ visuel et dysfonction vésicale/intestinale. Les patients ont reçu du sélumétinib à raison de 25 mg/m2 de surface corporelle (SC) deux fois par jour pendant 28 jours (1 cycle de traitement), selon un schéma d’administration continu, jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG), défini par le pourcentage de patients présentant une réponse complète (définie comme disparition du NFP cible) ou une réponse partielle confirmée (définie comme une réduction ≥ 20% du volume du NFP, confirmée lors d’une évaluation tumorale ultérieure réalisée dans les 3 à 6 mois). Le NFP cible, à savoir le NFP à l’origine des complications ou symptômes cliniques pertinents (morbidités liées au NFP), a été évalué en termes de taux de réponse à l’aide d’une analyse centralisée d’IRM (imagerie par résonance magnétique) volumétrique d’après les critères REiNS (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis). La réponse tumorale a été évaluée à l’inclusion et pendant le traitement tous les 4 cycles pendant 2 ans, puis tous les 6 cycles. La durée de la réponse (DoR) a également été évaluée.
Au début de l’étude, l’âge médian des patients s’élevait à 10,2 ans (minmax: 3,5 – 17,4 ans), 60% étaient de sexe masculin, 84% étaient caucasiens.
Le volume médian du NFP cible à l’inclusion était de 487,5 ml (plage: 5,6 - 3820 ml). Les morbidités liées au NFP présentes chez > 20% des patients comprenaient défiguration, atteintes motrices, douleurs, dysfonction des voies respiratoires, déficience visuelle et dysfonction vésicale/intestinale.
Le critère d’évaluation principal TRG s’élevait à 66% (IC 95%, 51,2 – 78,8). Parmi ce pourcentage de patient s’élevant à 66% qui présentaient une réponse, tous manifestaient une réponse partielle (Partial Response, PR), aucun patient n’a manifesté de réponse complète (Complete Response, CR). Une analyse indépendante centralisée de la réponse tumorale d’après les critères REiNS a mis en évidence un TRG de 44% (IC 95%: 30,0; 58,7).
Le délai médian de survenue de la réponse était de 7,2 mois (plage: 3,3 mois – 1,6 an).
La DoR médiane à compter de la survenue de la réponse n’a pas été atteinte; au moment de l’évaluation des données, la durée médiane de suivi était de 22,1 mois. Parmi les patients qui présentaient une réponse, 27 (82%) d’entre eux ont manifesté une DoR supérieure à 12 mois.
Résultats actualisés selon les données cut-off du 31 mars 2021
Le critère d’évaluation principal TRG s’élevait à 68% (IC 95%, 53,3 – 80,5). Parmi ce pourcentage de patient s’élevant à 68% qui présentaient une réponse, tous manifestaient une réponse partielle (Partial Response, PR), aucun patient n’a manifesté de réponse complète (Complete Response, CR).
Après une période de suivi médiane de 41,3 mois, le délai médian de survenue de la réponse ainsi que le pourcentage de patients avec une DoR supérieure à 12 mois étaient inchangés. La DoR médiane à compter de la survenue de la réponse n’a pas été atteinte.
KOMET, patients présentant une NF1 et des NFP (≥ 18 ans)
L’efficacité de KOSELUGO chez les patients adultes a été évaluée dans une étude de phase III, multicentrique, internationale avec un design parallèle, randomisé 1:1, en double aveugle et contrôlé par placebo, à deux bras. Au total, 145 patients adultes ont été randomisés pour recevoir soit du sélumétinib 25 mg/m² (SC) soit un placebo deux fois par jour pendant 12 cycles (cycles de 28 jours). À la fin du cycle 12, les patients sous placebo sont passés à un traitement par sélumétinib en ouvert. Ce passage avait lieu plus tôt si la progression de la maladie était confirmée par le comité de revue indépendant (Independent Central Review, ICR). Le traitement était arrêté si un patient ne tirait plus de bénéfice clinique, en cas de toxicité inacceptable, de décision du patient, de progression de la maladie (NFP), ou à la discrétion du médecin-investigateur.
L’étude KOMET a inclus des hommes et des femmes adultes (âgés de ≥ 18 ans à l’inclusion) présentant un diagnostic de NF1 et ayant des NFP symptomatiques inopérables; au moins un NFP cible était mesurable par analyse d’IRM volumétrique; le score de douleur chronique du NFP cible était documenté pendant une période minimale (au moins 4 jours sur 7 pendant au moins 2 semaines au cours de la période de sélection); la dose du médicament utilisé contre la douleur du NFP était stable au moment de l’inclusion.
Le NFP cible, défini comme le NFP cliniquement le plus pertinent et mesurable par analyse IRM volumétrique, et, le cas échéant, un NFP non-cible supplémentaire, a été évalué pour le taux de réponse à l’aide d’une analyse IRM volumétrique centralisée selon les critères REiNS. La réponse tumorale a été évaluée à l’inclusion et pendant le traitement tous les 4 cycles jusqu’au cycle 24, puis tous les 6 cycles. Des analyses d’IRM volumétrique du NFP cible et du NFP non-cible ont été réalisées ainsi que des évaluations des résultats cliniques.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie initiale étaient généralement bien équilibrées entre les bras sélumétinib et placebo, avec les exceptions suivantes: volume médian du NFP cible (sélumétinib: 110,18 ml, placebo: 221,85 ml), pourcentage de patients présentant un défigurement lié au NFP cible (sélumétinib: 32,4%, placebo: 23,0%) et le pourcentage de patients présentant des tumeurs NFP non-cible (sélumétinib: 25,4%, placebo: 40,5%). Les caractéristiques démographiques de base dans les bras sélumétinib et placebo étaient les suivantes: l’âge médian à l’inclusion était de 29 ans (intervalle: 18 à 60 ans), 51,7% étaient des hommes, 55,9% étaient caucasiens et 31% étaient asiatiques. Le nombre médian de comorbidités liées aux NFP était de 2. Les morbidités liées aux NFP les plus fréquentes étaient la douleur, le dysfonctionnement moteur et le défigurement, affectant 23% ou plus des patients dans les deux bras. Les troubles des voies respiratoires, de la vision et des intestins/vessie étaient moins fréquents, affectant 4,2% ou moins des patients dans les deux bras sélumétinib et placebo.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse globale (TRG) pour le sélumétinib à la fin du cycle 16. Le TRG était défini comme le pourcentage de patients présentant une réponse complète confirmée (disparition du NFP cible, confirmée par un examen d’imagerie consécutif dans les 3 à 6 mois après la première réponse) ou une réponse partielle confirmée (réduction du volume du NFP cible ≥ 20%, par rapport à la valeur initiale, confirmée par un examen d’imagerie consécutif dans les 3 à 6 mois suivant la première réponse) à la fin du cycle 16, tel que déterminé par l’ICR selon les critères REiNS.
Lors de l’analyse principale planifiée, l’étude a atteint son critère principal démontrant un TRG statistiquement significatif par rapport au placebo. À la fin du cycle 16, le TRG était de 19,7% (IC à 95%: 11,2; 30,9) pour le sélumétinib contre 5,4% (IC à 95%: 1,5; 13,3) pour le placebo. La réponse complète (RC) n’a pas été atteinte. Le délai médian de réponse était de 3,7 mois (IC à 95%: 3,61; 11,07).
À la clôture finale des données (data cut-off, DCO), la durée d’exposition totale médiane était de 749 jours (environ 25 mois) chez les patients randomisés pour le sélumétinib.
Chez les patients ayant répondu au traitement lors de l’analyse primaire, la durée médiane de réponse (DoR) à compter du début de la réponse n’a pas été atteinte, et 9 patients (64,3%) ont présenté une DoR de 12 mois ou plus.
Les analyses exploratoires par sous-groupes du TRG jusqu’au cycle 16 dans l’ensemble complet d’analyse (Full Analysis Set, FAS) du sélumétinib, en fonction de l’origine ethnique, se présentaient comme suit: à la fin du cycle 16, le TRG du sélumétinib dans le sous-groupe des patients d’origine caucasienne était de 7,9% (3 patients sur 38), contre un TRG de 4,7% pour le placebo (2 patients sur 43) et, dans le sous-groupe asiatique, de 45,5% (10 patients sur 22) contre un TRG de 0% pour le placebo (0 patient sur 23). En raison du caractère exploratoire de ces analyses et du faible nombre de patients, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.