Es wurden keine Fälle einer Überdosierung nach der Anwendung von LEDAGA auf der Haut während des klinischen Entwicklungsprogramms oder des Post-Marketing-Zeitraums berichtet. Der Umgang mit einer Überdosis besteht darin, den exponierten Bereich mit Wasser zu waschen. Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01AA05
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Stickstofflost-Analoga
 
Wirkungsmechanismus
Chlormethin ist ein bifunktionelles Alkylans, das schnell proliferierende Zellen hemmt.
Pharmakodynamik
Nicht anwendbar.
 
Klinische Wirksamkeit
Wirksamkeit und Sicherheit von LEDAGA wurden in einer randomisierten, multizentrischen,
Beobachter-verblindeten, aktiv kontrollierten Non-Inferiority-Studie (Studie 201) an 260 erwachsenen Patienten mit MF-CTCL im Stadium IA (141), IB (115) und IIA (4) untersucht, die zuvor mindestens mit einer Lokaltherapie für die Haut behandelt worden waren. Hierzu zählten topische Kortikosteroide, Phototherapie, topisches Bexaroten sowie topisches Stickstofflost (Chlormethin). Es wurde nicht vorausgesetzt, dass Patienten auf vorausgehende Therapien nicht mehr ansprachen oder diese nicht vertrugen. Die Patienten wurden nach dem Erkrankungsstadium (IA vs. IB und IIA) stratifiziert und erhielten randomisiert entweder LEDAGA (entspricht 0,02% Chlormethin-HCl) oder das Vergleichsarzneimittel (eine 0,02% Chlormethin-HCl-Salbe auf Mineralölbasis).
Die topische Behandlung erfolgte einmal täglich über zwölf Monate. Bei Hautreaktionen konnte die
Behandlung eingestellt oder eingeschränkt fortgesetzt werden. Die mittlere tägliche Dosis von LEDAGA betrug 1,8 g. Die höchste individuelle tägliche Dosis betrug in der Studie 10,5 g Gel (d.h., 2,1 mg Chlormethin-HCl).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in der Studie 201 war die Ansprechrate auf der CAILS-Skala
(Composite Assessment of Index Lesion Severity). Die Untersuchung wurde von einem verblindeten Beobachter durchgeführt. Ein Ansprechen war definiert als eine Verbesserung des CAILS-Score von mindestens 50% des CAILS-score zu Studienbeginn, die bei einer Folgeuntersuchung wenigstens 4 Wochen später bestätigt wurde. Ein vollständiges Ansprechen wurde definiert als ein bestätigter CAILS-Score von 0. Ein teilweises Ansprechen wurde definiert als eine Reduktion von mindestens 50% gegenüber dem CAILS-Score zu Studienbeginn. Man ging davon aus, dass Noninferiority nachgewiesen wurde, wenn die untere Grenze des Konfidenzintervalls von 95% um die Ratio der Ansprechraten (LEDAGA/Vergleichsarzneimittel) herum größer oder gleich 0,75 waren. Der CAILS-Score wurde durch Entfernung des Pigmentierungsscores und Vereinfachung der Skala zur Plaquebewertung adjustiert.
Als wichtiger sekundärer Endpunkt wurden die Patienten mit dem Severity Weighted Assessment
Tool (SWAT) basierend auf der Auswertung aller Läsionen untersucht. Die Kriterien für ein
Ansprechen waren dieselben wie für CAILS.
Die Wirksamkeit wurde in der Efficacy Evaluable (EE) Population bewertet, die alle 185 Patienten
umfasste, die mindestens 6 Monate ohne grössere Abweichungen vom Protokoll behandelt wurden [Tabelle 1], sowie in der Intent-To-Treat (ITT)-Population, die alle 260 randomisierten Patienten umfasste.
 
Tabelle 1: CAILS und SWAT-bestätigte Ansprechraten bei einer Studiendauer von 12 Monaten                    (Efficacy Evaluable Population)

                      Ansprechraten (%)     Ratio                 95% KI
LEDAGA N=90           Vergleichs-medikamen
                      t N=95
CAILS Overall         76,7% 18,9% 57,8%     58,9% 14,7% 44,2%     1,301                 1,065–1,609
Response (CR+PR)                                                                        
Vollständiges                                                                           
Ansprechen (CR)                                                                         
Teilweises Anspreche                                                                    
n (PR)                                                                                  
SWAT Overall Respons  63,3% 8,9% 54,4%      55,8% 4,2% 51,6%      1,135                 0,893–1,448
e (CR+PR) Vollständi                                                                    
ges Ansprechen (CR)                                                                     
Teilweises Anspreche                                                                    
n (PR)                                                                                  

CAILS = Composite Assessment of Index Lesion Severity; KI = Konfidenzintervall; CR = Complete Response; PR = Partial Response; SWAT = Severity Weighted Assessment Tool.
 
Die Ratio der Ansprechraten und der Konfidenzintervall von 95% in der ITT-Population waren 1,226 (0,974–1,552) für CAILS und 1,017 (0,783–1,321) für SWAT und daher konsistent mit denen der EE- Population für die Gesamtansprechrate sowohl für bei CAILS wie SWAT.
Bereits nach 4 Wochen wurde eine Reduktion in den mittleren CAILS-Scores beobachtet, wobei
weitere Reduktionen bei fortdauernder Behandlung beobachtet wurden.
In der EE-Population war der prozentuale Anteil der Patienten, die ein bestätigtes Ansprechen bei
CAILS erreichten, bei den Erkrankungsstadien IA (79,6 %) und IB–IIA (73,2%) ähnlich.
Ergebnisse für die anderen sekundären Endpunkte (Ansprechen in Prozent der betroffenen Bereiche der Körperoberfläche, Zeit bis zum ersten bestätigten Ansprechen gemäß CAILS, Dauer des ersten bestätigten Ansprechens gemäss CAILS und Zeit zum Fortschreiten der Erkrankung) waren konsistent mit denen bei CAILS und SWAT.
Eine geringe Anzahl an Probanden (6,3%, 8/128), die mit LEDAGA behandelt wurden, erhielt topische Kortikosteroide. Daher konnte die Sicherheit der Anwendung von LEDAGA in Kombination mit topischen Kortikosteroiden noch nicht nachgewiesen werden.
 
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für LEDAGA eine Freistellung von der Verpflichtung zur
Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei kutanem T-Zell-
Lymphom gewährt (siehe Abschnitt Dosieurung/Anwendung bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).