InteraktionenWirkung von Tivicay auf andere Arzneimittel
In vitro hat Dolutegravir keine direkte oder nur eine schwache Hemmwirkung (IC50>50 μM) auf die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)1A1 oder UGT2B7 bzw. auf die Transporter Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 oder MRP4 gezeigt. In vitro bewirkte Dolutegravir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Es ist daher nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen.
In Interaktionsstudien hatte Dolutegravir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Tenofovir, Ritonavir, Methadon, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirin, Fosamprenavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Daclatasvir und orale Kontrazeptiva auf Basis von Norgestimat und Ethinylestradiol.
Dolutegravir hemmte in vitro den renalen organischen Kationentransporter 2 (OCT2) (IC50 = 1.93 µM), die multidrug and toxin extrusion Transporter (MATE) 1 (IC50 = 6.34 µM) und MATE2-K (IC50 = 24.8 µM). Angesichts seiner in vivo Exposition hat Dolutegravir ein tiefes Potenzial, den Transport von MATE2-K-Substraten in vivo zu beeinträchtigen. In vivo kann Dolutegravir eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln mit OCT2 oder MATE-1-abhängiger Ausscheidung bewirken (z.B. Dofetilid, Pilsicainid, Fampridin [auch bekannt als Dalfampridin] oder Metformin) (siehe Tabelle 2).
Dolutegravir hemmte in vitro die basolateralen renalen Transporter: organischer Anionentransporter (OAT) 1 (IC50: 2.12 µM) und OAT3 (IC50 = 1.97 µM). Die in vivo Inhibition von OATP1 ist unwahrscheinlich, da die Gabe von Dolutegravir keinen erkennbaren Einfluss auf die Pharmakokinetik der OAT Substrate Tenofovir und para-Aminohippurat hatte. Mögliche Auswirkungen einer OAT3 Inhibition wurden in vivo nicht untersucht, so dass eine Erhöhung der Plasma Konzentrationen eines Wirkstoffs, der durch OAT3 ausgeschieden wird, möglich ist.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Tivicay
Dolutegravir wird hauptsächlich eliminiert durch Metabolisierung via UGT1A1. Dolutegravir ist ausserdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp und BCRP; Induktoren dieser Enzyme oder Transporter können daher theoretisch zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung von Dolutegravir führen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Tivicay mit anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder Pgp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen (siehe Tabelle 2).
In vitro ist Dolutegravir kein Substrat der humanen organischen Anionen-Transporter-Polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3 oder OCT1, daher dürften Arzneimittel, die lediglich diese Transportermoleküle modulieren, keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir haben.
Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rifampicin, Carbamazepin sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Tivicay-Dosis an die empfohlene Dosis zweimal täglich erforderlich. Der Effekt von Etravirin wurde durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Ritonavir abgeschwächt, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der Tivicay-Dosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis (siehe Tabelle 2). Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte zu einem Anstieg (+ 90% AUC) der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, der jedoch voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordert. Tenofovir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Prednison, Rifabutin, Daclatasvir und Omeprazol hatten keinen oder nur einen minimalen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir; bei der gleichzeitigen Verabreichung mit diesen Arzneimitteln ist daher keine Anpassung der Tivicay-Dosis erforderlich.
Ausgewählte Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind in Tabelle 2 dargestellt. Die Empfehlungen basieren auf Interaktionsstudien oder auf Interaktionsvorhersagen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und dem Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Wirksamkeitsverlust.
Tabelle 2: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Gleichzeitig verabre Einfluss auf die Kommentar
ichte Wirkstoffklass Konzentration von
eWirkstoff Dolutegravir oder des
gleichzeitig verabreic
hten Wirkstoffs*
Antivirale Wirkstoff
e gegen HIV-1
NNRTI:Etravirin Dolutegravir ↓AUC ↓ Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren senkte
(ETR) ohne geboostet 71%Cmax ↓ 52%Cτ ↓ die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Bei
e Protease-Inhibitor 88%ETR ↔ Koadministration mit Etravirin ohne geboostete
en Protease-Inhibitoren sollte die empfohlene Dosis von
Tivicay 2× täglich gegeben werden. Tivicay darf
gleichzeitig mit Etravirin bei Patienten mit
Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 nur bei
Koadministration von Atazanavir/Ritonavir,
Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir
angewendet werden. Für pädiatrische
Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b.
PI:Lopinavir/Ritonav Dolutegravir ↔AUC ↑ Lopinavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen
ir + Etravirin 11%Cmax ↑ 7%Cτ ↑ Einfluss auf die Plasma-konzentration von
28%LPV ↔RTV ↔ Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe
klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine
Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
PI:Darunavir/Ritonav Dolutegravir ↓AUC ↓ Darunavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen
ir + Etravirin 25%Cmax ↓ 12%Cτ ↓ Einfluss auf die Plasmakonzentration von
36%DRV ↔RTV ↔ Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe
klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine
Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
NNRTI:Efavirenz Dolutegravir ↓AUC ↓ Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von
(EFV) 57%Cmax ↓ 39%Cτ ↓ Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit
75%EFV ↔ Efavirenz sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2×
täglich gegeben werden. Für pädiatrische
Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b. Bei
Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1
sollten wenn möglich alternative Kombinationen
verwendet werden.
NNRTI:Nevirapin Dolutegravir ↓ Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin muss
aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung
der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen gerechnet
werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der
Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition
dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige
von Efavirenz. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit
Nevirapin sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2×
täglich gegeben werden. Für pädiatrische
Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b.Bei
Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1
sollten wenn möglich alternative Kombinationen
verwendet werden.
PI:Atazanavir(ATV) Dolutegravir ↑AUC ↑ Atazanavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von
91%Cmax ↑ 50%Cτ ↑ Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht
180%ATV ↔ erforderlich.
PI:Atazanavir/Ritona Dolutegravir ↑AUC ↑ Atazanavir/Ritonavir erhöhte die Plasmakonzentrationen
vir(ATV/RTV) 62%Cmax ↑ 34%Cτ ↑ von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht
121%ATV ↔RTV ↔ erforderlich.
PI:Tipranavir/Ritona Dolutegravir ↓AUC ↓ Tipranavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrat
vir(TPV/RTV) 59%Cmax ↓ 47%Cτ ↓ ionen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit
76%TPV ↔RTV ↔ Tipranavir/Ritonavir sollte die empfohlene
Tivicay-Dosis 2× täglich gegeben werden. Für
pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a
und 1b. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resisten
ten HIV-1 sollte diese Kombination vermieden werden.
PI:Fosamprenavir/Rit Dolutegravir ↓AUC ↓ Fosamprenavir/Ritonavir senkt die
onavir(FPV/RTV) 35%Cmax ↓ 24%Cτ ↓ Dolutegravir-Konzentrationen; dies führte jedoch
49%FPV ↔RTV ↔ nicht zu einer verminderten Wirksamkeit in
Phase-III-Studien (limitierte Daten). Bei Patienten
mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten
wenn möglich alternative Kombinationen verwendet
werden.
PI:Nelfinavir Dolutegravir ↔ Diese Interaktion wurde nicht untersucht. Obwohl der
Wirkstoff eine CYP3A4-Hemmung bewirkt, ist auf
Grundlage der Daten für andere Inhibitoren nicht mit
einem Anstieg zu rechnen. Eine Dosisanpassung ist
nicht erforderlich.
PI:Lopinavir/Ritonav Dolutegravir ↔AUC Lopinavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten
ir (LPV/RTV) ↓4%Cmax ↔Cτ ↓ 6%LPV Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von
↔RTV ↔ Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht
erforderlich.
PI:Darunavir/Ritonav Dolutegravir ↓AUC ↓ Darunavir/Ritonavir hat geringen Einfluss auf die
ir 22%Cmax ↓ 11%Cτ ↓ 38% Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich
keine oder nur geringe klinisch relevante
Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist
nicht erforderlich.
NRTI:Tenofovir Dolutegravir ↔AUC Tenofovir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss
↔Cmax ↓3%Cτ ↓ 8%Tenofo auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine
vir ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
9%Cτ ↑ 19%
Sonstige Wirkstoffe
DofetilidPilsicainid Dofetilid ↑Pilsicainid Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir
↑ könnte durch die Hemmung des OCT2-Transporters zu
einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Dofetilid
oder Pilsicainid führen; eine entsprechende Studie
zur Koadministration wurde nicht durchgeführt. Die
gleichzeitige Verabreichung von Dofetilid oder
Pilsicainid mit Tivicay ist aufgrund der potenziell
lebensbedrohlichen Toxizität hoher Dofetilid- oder
Pilsicainid-Konzentrationen kontraindiziert.
Fampridin (auch Fampridin ↑ Die Koadministration von Dolutegravir hat das
bekannt als Dalfampr Potenzial, Krampfanfälle zu verursachen durch eine
idin) erhöhte Fampridin Plasma-Konzentration via Hemmung
des OCT2-Transporters; die Koadministration ist nicht
untersucht worden. Die gleichzeitige Verabreichung
von Tivicay und Fampridin ist kontraindiziert.
Carbamazepin Dolutegravir ↓AUC ↓ Carbamazepin senkte die Dolutegravir
49%Cmax ↓ 33%Cτ ↓ 73% Plasmakonzentration. Bei Koadministration mit
Carbamazepin sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2×
täglich gegeben werden. Für pädiatrische
Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b. Bei
Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1
sollten wenn möglich Alternativen zu Carbamazepin
verwendet werden.
OxcarbazepinPhenytoi Dolutegravir↓ Bei gleichzeitiger Verabreichung mit diesen
nPhenobarbitalJohann metabolischen Induktoren muss aufgrund der
iskraut (Hypericum Enzyminduktion mit einer Verminderung der
perforatum) Dolutegravir-Plasmakonzentration gerechnet werden;
dies wurde jedoch nicht untersucht. Die gleichzeitige
Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren
sollte vermieden werden.
Antazida auf Basis Dolutegravir ↓AUC ↓ Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida, die
polyvalenter Katione 74% Cmax ↓ 72%C24 ↓ polyvalente Kationen enthalten, führte zu einer
n (z.B. Mg, Al) 74% Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration. Es wird
empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach
Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, zu
verabreichen.
Calcium-Supplemente Dolutegravir ↓AUC ↓ Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6
39% Cmax ↓ 37%C24 ↓ Stunden nach Produkten, die Calcium enthalten, zu
39% verabreichen.
Eisen-Supplemente Dolutegravir ↓AUC ↓ Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6
54% Cmax ↓ 57%C24 ↓ Stunden nach eisenhaltigen Produkten zu verabreichen.
56%
Metformin Metformin ↑Bei Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir
Koadministration mit führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von
Dolutegravir Filmtable Metformin. Bei Einleitung und Beendigung einer
tten 50 mg 1× täglich: Tivicay-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung
MetforminAUC ↑ 79% der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der
Cmax ↑ 66%Bei Koadmini Metformin-Dosis zu erwägen.
stration mit Dolutegra
vir Filmtabletten 50
mg 2× täglich:Metformi
nAUC ↑ 145% Cmax ↑
111%
Rifampicin Dolutegravir ↓AUC ↓ Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von
54%Cmax ↓ 43%Cτ ↓ 72% Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit
Rifampicin sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2×
täglich gegeben werden. Für pädiatrische
Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b.Bei
Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1
sollte diese Kombination vermieden werden.
Orale Kontrazeptiva( Einfluss von Dolutegra Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten
Ethinylestradiol vir:EE ↔AUC ↑ 3% Cmax Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von
[EE] und Norelgestro ↓ 1%Cτ ↑ 2%Einfluss Ethinylestradiol und Norelgestromin. Bei
min [NGMN]) von Dolutegravir:NGMN gleichzeitiger Verabreichung mit Tivicay ist für
↔AUC ↓ 2% Cmax ↓ orale Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.
11%Cτ ↓ 7%
Methadon Einfluss von Dolutegra Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten
vir:Methadon ↔AUC ↓ Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Methadon.
2% Cmax ↔ 0%Cτ ↓ 1% Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tivicay ist
keine Anpassung der Methadon-Dosis erforderlich.
Daclatasvir Dolutegravir ↔AUC ↑ Daclatasvir hat einen geringen Einfluss auf die
33% Cmax ↑ 29%Cτ ↑ Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich
45%Daclatasvir ↔ keine oder nur geringe klinisch relevante
Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist
nicht erforderlich.
Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; Cmax= maximal beobachtete Plasmakonzentration, Cτ = Konzentration am Ende des Dosisintervalls
* Einschätzung des Einflusses auf die Konzentration des gleichzeitig verabreichten Wirkstoffs basierend auf historischem Vergleich.
Interaktionsstudien wurden nur in Erwachsenen durchgeführt.
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