Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Eine einmalige intravenöse Infusion einer aus NexoBrid-Pulver hergestellten Lösung wurde von Minischweinen in einer Dosis von bis zu 12 mg/kg gut vertragen (womit Plasmaspiegel erzielt wurden, die dem 2,5fachen Wert nach Applikation der vorgesehenen klinischen Dosis für 15 % der TBSA beim Menschen entsprachen). Dagegen erwiesen sich höhere Dosen als eindeutig toxisch und verursachten in mehreren Geweben eine Hämorrhagie. Wiederholte intravenöse Injektionen von Dosen von bis zu 12 mg/kg jeden dritten Tag wurden von Minischweinen über die ersten vier Injektionen gut vertragen, während nach den verbleibenden zwei Injektionen klinische Zeichen einer schweren Intoxikation (z. B. Blutungen in mehreren Organen) beobachtet wurden. Diese Auswirkungen waren auch nach der Erholungszeit von 2 Wochen noch erkennbar.
Genotoxizität
Nexobrid zeigte bei der üblichen Reihe von In-vitro-Tests (bakterieller Mutagenitätstest [mit Salmonella thyphimurium], Chromosomenaberrations-test an V79-Zellen des chinesischen Hamsters), und In-vivo-Test (Maus Knochenmark Mikronukleus Test) kein genotoxisches Potential.
Kanzerogenität
Studien zur Kanzerogenität wurden mit NexoBrid nicht durchgeführt.
Entwicklungstoxizität
In Studien zur embryo-fetalen Entwicklung an Kaninchen und Ratten ergaben sich nach intravenöser Verabreichung von NexoBrid keine Hinweise auf eine indirekte und direkte toxische Wirkung auf den sich entwickelnden Embryo/Feten. Allerdings war die Exposition des Muttertiers deutlich niedriger als sie maximal im klinischen Bereich angegeben wird (10–500-fach niedriger als die AUC beim Menschen, 3–50-fach niedriger als die Cmax beim Menschen). Da NexoBrid von den Muttertieren schlecht vertragen wurde, wird diesen Studien keine Relevanz für die Bewertung des Risikos beim Menschen beigemessen.
Toxizitätsanalyse bei Jungtieren
Die toxikologischen Ergebnisse des Arzneimittels bei jungen Minischweinen waren mit denen bei erwachsenen vergleichbar. Die topische Anwendung des Arzneimittels (0,09 g/g) bei jungen Schweinen (im Alter von 2 Monaten) führte nach der Anwendung auf Verbrennungen in einer für die Anwendung beim Menschen relevanten Rezeptur und Dosierung zu keinen nennenswerten lokalen oder systemischen toxikologischen Wirkungen78. Nach wiederholten intravenösen Injektionen von Dosen von 4, 8 und 12 mg/kg alle drei Tage an junge Minischweine wurden nach der fünften Dosis am Tag 10 in allen Dosisgruppen entsprechende Veränderungen beobachtet. Die Beobachtungen umfassten Krämpfe und Hautrötungen sowie eine verminderte Aktivität, Atembeschwerden und Ataxie bei einigen Tieren.
An Tag 10 nach der Verabreichung der Dosis wurde bei den behandelten Tieren eine Tendenz zur Verlängerung der QT- und QTc-Intervalle beobachtet. Diese Werte wurden nach den oben beschriebenen wichtigen klinischen Beobachtungen ermittelt.
Lokale Toxizität
NexoBrid verursachte nach Applikation auf intakte Haut von Minischweinen keine signifikanten Reizungen, während es nach Applikation auf beschädigte (abgeschürfte) Haut schwere Reizungen und Schmerzen hervorrief.