ZusammensetzungVeklury 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Wirkstoffe
Remdesivir
Hilfsstoffe
Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9), Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes), Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes).
Eine Dosis von 100 mg Veklury Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält ca. 211,8 mg Natrium und 3 g Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9).
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitPulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer intravenösen Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines Konzentrats).
Weisses bis gebrochen weisses bis gelbes Pulver.
Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Remdesivir. Nach der Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 5 mg/ml Remdesivir-Lösung.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenVeklury wird angewendet zur Behandlung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten (im Alter von mindestens 4 Wochen und mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg)
mit einer Pneumonie, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr erfordert, (Low- oder High-Flow-Sauerstoff oder andere nicht-invasive Beatmung zu Beginn der Behandlung)
die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr oder Hospitalisierung aufgrund von COVID-19 benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht
(siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Dosierung/AnwendungVeklury ist unter Bedingungen anzuwenden, die eine Behandlung schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie und anaphylaktischer Schock, ermöglichen. Patienten sind zu überwachen, wenn sie Veklury erhalten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die Behandlung ist so schnell wie möglich nach einem positiven Test auf SARS-CoV-2-Viren einzuleiten(siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Veklury bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten
Als intravenöse Infusion
verabreicht über 30 bis
120 min
Erwachsene Pädiatrische Patienten Pädiatrische Patienten im
(mit einem Körpergewicht Alter von mindestens 4
von mindestens 40 kg) Wochen (mit einem
Körpergewicht von
mindestens 3 kg, aber
unter 40 kg)
Tag 1 (Einmalige 200 mg 200 mg 5 mg/kg
Startdosis)
Ab Tag 2 (einmal 100 mg 100 mg 2,5 mg/kg
täglich)
Tabelle 2: Dauer der Behandlung
Erwachsene Pädiatrische Patient Pädiatrische Patienten im
en (mit einem Alter von mindestens 4
Körpergewicht von Wochen (mit einem
mindestens 40 kg) Körpergewicht von
mindestens 3 kg, aber
unter 40 kg)
Patienten mit einer Täglich für mindeste Täglich für mindeste Täglich für mindestens 5
Pneumonie, die eine ns 5 Tage und nicht ns 5 Tage und nicht Tage und nicht länger als
zusätzliche Sauerstoffzufuh länger als 10 Tage. länger als 10 Tage. 10 Tage.
r benötigen.
Patienten, die keine Täglich für 3 Tage Täglich für 3 Tage Täglich für 3 Tage
zusätzliche Sauerstoffzufuh
r oder eine Hospitalisierun
g benötigen und ein
erhöhtes Risiko haben,
einen schweren COVID-19-Ver
lauf zu entwickeln.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer leichten, mittelschweren und schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B, C) ist keine Dosisanpassung von Remdesivir erforderlich. Allerdings sind die Sicherheitsdaten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung begrenzt und basieren lediglich auf einer einmaligen Anwendung einer 100 mg Dosis (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, einschliesslich dialysepflichtiger Patienten, ist keine Dosisanpassung von Remdesivir erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ). Allerdings sind die Sicherheitsdaten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) begrenzt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) und basieren auf einer 5-tägigen Behandlungsdauer. Der Zeitpunkt der Verabreichung von Remdesivir ist unabhängig von einer Dialyse (siehe "Pharmakokinetik" ).
Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung von Remdesivir erforderlich (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Remdesivir bei Kindern beruht auf dem Erreichen ähnlicher Expositionen, die sich bei Erwachsenen als wirksam erwiesen haben, und wird weiter durch die Ergebnisse aus einer pädiatrischen Studie mit Kindern ab 4 Wochen und einem Körpergewicht von mindestens 3 kg gestützt (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Remdesivir bei Kindern unter 4 Wochen vor und es kann keine Dosierungsempfehlung abgegeben werden. Die derzeit vorliegenden Daten sind in den Rubriken "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" beschrieben.
Art der Anwendung
Zur Anwendung als intravenöse Infusion.
Veklury wird als intravenöse Infusion nach Rekonstitution und weiterer Verdünnung angewendet.
Es darf nicht als intramuskuläre (i.m.) Injektion angewendet werden.
Für Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe "Hinweise für die Handhabung" .
Tabelle 3: Empfohlene Infusionsrate für rekonstituiertes und verdünntes Veklury Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg
Infusionsbeutelvolumen Infusionszeit Infusionsrate
250 ml 30 min 8,33 ml/min
60 min 4,17 ml/min
120 min 2,08 ml/min
100 ml 30 min 3,33 ml/min
60 min 1,67 ml/min
120 min 0,83 ml/min
Tabelle 4: Empfohlene Infusionsrate für rekonstituiertes und verdünntes Veklury Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei pädiatrischen Patienten im Alter von mindestens 4 Wochen und mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg und weniger als 40 kg
Infusionsbeutelvolumen Infusionszeit Infusionsratea
100 ml 30 min 3,33 ml/min
60 min 1,67 ml/min
120 min 0,83 ml/min
50 ml 30 min 1,67 ml/min
60 min 0,83 ml/min
120 min 0,42 ml/min
25 ml 30 min 0,83 ml/min
60 min 0,42 ml/min
120 min 0,21 ml/min
a Die Infusionsrate kann basierend auf dem zu infundierenden Gesamtvolumen angepasst werden.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenÜberempfindlichkeit einschliesslich infusionsbedingter und anaphylaktischer Reaktionen
Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich infusionsbedingter und anaphylaktischer Reaktionen (inklusive anaphylaktischer Schock) während und nach der Anwendung von Remdesivir beobachtet. Anzeichen und Symptome können Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Bradykardie, Hypoxie, Fieber, Dyspnoe, Giemen, Angioödem, Ausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Diaphorese und Schüttelfrost umfassen. Langsamere Infusionsraten mit einer maximalen Infusionszeit von bis zu 120 Minuten können erwogen werden, um diesen Anzeichen und Symptomen potenziell vorzubeugen. Patienten sind während und nach der Anwendung von Remdesivir wie klinisch angemessen auf Überempfindlichkeitsreaktionen zu überwachen. Bei Anzeichen und Symptomen einer klinisch bedeutsamen Überempfindlichkeitsreaktion muss die Anwendung von Remdesivir unverzüglich beendet und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Anstieg der Transaminase
Die Sicherheitsdaten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind begrenzt und basieren lediglich auf einer einmaligen Anwendung einer 100 mg Dosis. Ein Anstieg der Transaminasen wurde in den klinischen Studien mit Remdesivir bei gesunden Probanden und bei Patienten mit COVID-19 beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Remdesivir überwacht werden, sofern klinisch angezeigt:
-Erwägen Sie das Absetzen von Remdesivir, wenn die ALT-Werte auf mehr als das 10-fache der oberen Normgrenze (upper limit of normal, ULN) ansteigen.
-Setzen Sie Remdesivir ab, wenn die ALT-Erhöhung von Anzeichen oder Symptomen einer Leberentzündung begleitet wird.
Nierenfunktionsstörung
Sofern klinisch angezeigt, sollte bei den Patienten vor Beginn und während der Behandlung mit Remdesivir die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) bestimmt werden. Die Sicherheitsdaten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz, die im Rahmen der Studie GS-US-540-5912 gemeldet wurden, waren mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Remdesivir vergleichbar. Es liegen jedoch nur begrenzt Sicherheitsdaten zu dieser Patientenpopulation vor. Daher sollten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz unter Berücksichtigung der signifikant höheren Exposition gegenüber dem Metaboliten GS-441524 während der Behandlung mit Remdesivir engmaschig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
Risiko einer verminderten antiviralen Aktivität bei gleichzeitiger Anwendung mit Chloroquin oder Hydroxychloroquin
Die gleichzeitige Anwendung von Remdesivir und Chloroquinphosphat oder Hydroxychloroquinsulfat wird aufgrund von Zellkulturdaten, die eine antagonistische Wirkung von Chloroquin auf die intrazelluläre Stoffwechselaktivierung und antivirale Aktivität von Remdesivir nachweisen, nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Immungeschwächte Patienten
Es ist unklar, ob die Behandlungsdauer von 3 Tagen ausreicht, um das Virus bei immungeschwächten Patienten, bei denen es zu einer verlängerten Virusausscheidung kommt, zu eliminieren. Es besteht ein mögliches Risiko einer Resistenzentwicklung. Es liegen nur begrenzte Daten vor.
Hilfsstoffe
Eine Dosis von 100 mg Veklury Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält ca. 211,8 mg Natrium, entsprechend 10,6% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
InteraktionenPharmakodynamische Wechselwirkungen
Aufgrund der in Zellkulturen beobachteten antagonistischen Wirkung wird die gleichzeitige Anwendung von Remdesivir und Chloroquinphosphat oder Hydroxychloroquinsulfat nicht empfohlen.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Einfluss von Veklury auf andere Arzneimittel
Enzyminhibition
In vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4. In physiologisch relevanten Konzentrationen hemmten weder Remdesivir noch seine Metaboliten GS-441524 und GS-704277 in vitro CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6. In vitro ist Remdesivir kein zeitabhängiger Hemmer von CYP450-Enzymen.
In-vitro-Daten indizieren keine klinisch relevante Hemmung von UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 oder 2B7 durch Remdesivir oder seine Metaboliten GS-441524 und GS-704277. Remdesivir, aber nicht seine Metaboliten, hemmte UGT1A1 in vitro.
Basierend auf den Resultaten einer Invivo-Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit Remdesivir und Midazolam ist Remdesivir kein klinisch relevanter Hemmer von CYP3A4. Es sind keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen mit Remdesivir und Substraten von UGT1A1 zu erwarten.
Enzyminduktion
In vitro induzierte Remdesivir CYP1A2 und potenziell CYP3A4, aber nicht CYP2B6. Basierend auf den Resultaten einer Invivo-Arzneimittelwechselwirkungsstudie ist Remdesivir kein klinisch relevanter Induktor von CYP3A4. Es sind keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen mit Remdesivir und Substraten von CYP1A2 zu erwarten.
Transporterinhibition
In vitro hemmte Remdesivir OAT3, OCT1, MATE-1, die organischen Anionentransporter (organic aniontransporting polypeptides) 1B1 (OATP1B1) und 1B3 (OATP1B3). Es liegen keine Daten für eine Hemmung von OAT1, OCT2 und MATE2-K durch Remdesivir vor.
In physiologisch relevanten Konzentrationen hemmten Remdesivir und seine Metaboliten den P-Glykoprotein-Transporter (P-gp) und BCRP in vitro nicht.
Basierend auf den Resultaten einer Invivo-Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit Remdesivir und Pitavastatin ist Remdesivir kein klinisch relevanter Hemmer von OATP1B1 und OATP1B3. Es sind keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen mit Remdesivir und Substraten von OAT3, OCT1 und MATE-1 zu erwarten.
Es wurden Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Remdesivir durchgeführt. Tabelle 5 enthält eine Zusammenfassung der Auswirkungen von Remdesivir auf die Pharmakokinetik untersuchter Arzneimittel.
Tabelle 5: Auswirkungen von Remdesivir auf andere Arzneimittel
Gleichzeitig angewen Remdesivir Dosis Interaktion Verhältn Empfehlungen zur
detes Arzneimittel (mg) is des geometrischen gleichzeitigen
Dosis (mg) Mittelwerts (90% Anwendung
KI)
Midazolam 2,5, 200, Einzeldosis ↑ Cmax 1,29 (1,19-1,41)a Es ist keine Dosisan
Einzeldosis passung von Remdesiv
ir erforderlich,
wenn es gleichzeitig
mit einem Substrat
von CYP3A4 angewende
t wird.
↑ AUCinf 1,20 (1,14-1,26)a
Bei der gleichzeitig
en Anwendung von
Remdesivir mit
einem Substrat von
CYP3A4 ist keine
Inhibition zu
erwarten.
Midazolam 2,5, 200, Einzeldosis, ↑ Cmax 1,45 (1,23-1,70)c
Einzeldosis gefolgt von 100
einmal täglich(10
Dosen)b
↑ AUCinf 1,30 (1,16-1,45)c
Bei der gleichzeitig
en Anwendung von
Remdesivir mit
einem Substrat von
CYP3A4 ist keine
Induktion zu erwarte
n.
Pitavastatin 2, 200, Einzeldosis ↑ Cmax 1,05 (0,92-1,20)a Es ist keine Dosisan
Einzeldosis passung von Remdesiv
ir erforderlich,
wenn es gleichzeitig
mit einem Substrat
von OATP1B1/OATP1B3
angewendet wird.
↑ AUCinf 1,17 (1,09-1,24)a
Bei der gleichzeitig
en Anwendung von
Remdesivir mit
einem Substrat von
OATP1B1/OATP1B3 ist
keine Inhibition zu
erwarten.
HINWEIS: Die Arzneimittelwechselwirkungsstudie wurde mit gesunden Probanden durchgeführt.
KI: Konfidenzintervall.
a.Keine Auswirkung = 1,00 (0,80-1,25).
b.Midazolam wurde mit der letzten Dosis von Remdesivir angewendet.
c.Keine Auswirkung = 1,00 (0,70-1,43).
Basierend auf klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Remdesivir sind zusammen mit Substraten von CYP1A2, CYP3A4 (einschliesslich Dexamethason), UGT1A1, MATE-1, OAT3, OCT1, OATP1B1 und OATP1B3 keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten.
Einfluss anderer Arzneimittel auf Veklury
In vitro ist Remdesivir ein Substrat für Esterasen im Plasma und Gewebe, das Arzneimittel metabolisierende Enzym CYP3A4 und ein Substrat für OATP1B1 und P-gp. GS-704277 (ein Metabolit von Remdesivir) ist ein Substrat für OATP1B1 und OATP1B3. Für GS-441524 und GS-704277 war das einzige Enzym, für das ein Metabolismus nachgewiesen werden konnte, UGT1A3.
Es wurde eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit Remdesivir durchgeführt. In Tabelle 6 sind die pharmakokinetischen Auswirkungen der untersuchten Arzneimittel auf Remdesivir und die Metaboliten GS-704277 und GS-441524 zusammengefasst.
Tabelle 6: Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Remdesivir und die Metaboliten GS-704277 und GS-441524
Gleichzeitig angewen Interaktion Verhältn Empfehlung zur
detes Arzneimittel is des geometrischen gleichzeitigen
Dosis (mg) Mittelwerts (90% Anwendung
KI)
Ciclosporin 400, Remdesivir ↑ Cmax ↑ AUCinf 1,49 (1,38-1,60) Es ist keine Dosisan
Einzeldosis 1,89 (1,77-2,02) passung von Remdesiv
ir erforderlich,
wenn es gleichzeitig
mit Inhibitoren
von OATP1B1 und
OATP1B3 angewendet
wird.
GS-704277 ↑ Cmax ↑ AUCinf 2,51 (2,26-2,78)
2,97 (2,75-3,20)
GS-441524 ↑ Cmax ↔ AUCinf 1,17 (1,12-1,22)
1,03 (0,99-1,08)
Bei der gleichzeitig
en Anwendung von
Remdesivir mit
Inhibitoren von
OATP1B1/1B3 und/oder
P-gp sind keine
Interaktionen zu
erwarten.
Carbamazepin 300, Remdesivir ↓ Cmax ↓ AUCinf 0,87 (0,78-0,97) Es ist keine Dosisan
zweimal täglich 0,92 (0,83-1,02) passung von Remdesiv
ir erforderlich,
wenn es gleichzeitig
mit starken Indukto
ren von CYP3A4
und/oder P-gp
angewendet wird.
GS-704277 ↔ Cmax ↔ AUCinf 0,96 (0,84-1,10)
0,98 (0,92-1,05)
GS-441524 ↔ Cmax ↓ AUCinf 0,97 (0,88-1,07)
0,83 (0,78-0,89)
Bei der gleichzeitig
en Anwendung von
Remdesivir mit
starken CYP3A4-Induk
toren oder CYP3A4-In
hibitoren sind
keine Interaktionen
zu erwarten.
HINWEIS: Die Arzneimittelwechselwirkungsstudie wurde mit gesunden Probanden bei Einfachgabe von 100 mg Dosis Remdesivir durchgeführt.
KI: Konfidenzintervall.
Schwangerschaft, StillzeitBei Frauen im gebärfähigen Alter ist die Anwendung wirksamer Verhütungsmittel während der Behandlung in Betracht zu ziehen.
Schwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Remdesivir bei Schwangeren vor (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge). Die meisten Expositionen traten im zweiten, dritten oder einem unbekannten Trimester auf, und die verfügbaren Daten weisen nicht auf ein Risiko hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ). Aufgrund der sehr begrenzten Erfahrungen sollte Remdesivir während des ersten Trimesters der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit dem Arzneimittel aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Eine Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft kann in Betracht gezogen werden.
Stillzeit
Remdesivir und sein Hauptmetabolit werden nach der intravenösen Anwendung in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund des geringen Übergangs in die Muttermilch und der mangelnden oralen Bioverfügbarkeit ist keine klinische Wirkung auf das Kind zu erwarten. Da nur begrenzte klinische Erfahrungen vorliegen, sollte eine Entscheidung über das Stillen während der Behandlung nach einer sorgfältigen individuellen Abwägung des Nutzens und Risikos getroffen werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Remdesivir auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei männlichen Ratten wurde keine nachteilige Wirkung auf die Paarung oder Fertilität während einer Remdesivir-Behandlung festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurde jedoch eine Einschränkung der Fertilität beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ). Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Veklury stützt sich auf Daten aus 4 Phase-1-Studien mit gesunden Erwachsenen, 3 Phase-3-Studien mit hospitalisierten Patienten mit COVID-19, 1 Phase-3-Studie mit nicht hospitalisierten Patienten mit COVID-19, von hospitalisierten Patienten mit COVID-19, die Veklury im Rahmen eines Compassionate Use-Programms erhielten sowie aus Erfahrungen nach der Markteinführung. Die häufigsten Nebenwirkungen bei gesunden, freiwilligen Probanden waren erhöhte Transaminasen (14%). Die häufigste Nebenwirkung bei Patienten mit COVID-19 ist Übelkeit (4%).
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 7 sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), nicht bekannt (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 7: Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Häufigkeit Nebenwirkung
Erkrankungen des Immunsystems
Selten Überempfindlichkeit
Nicht bekannt anaphylaktische Reaktiona,
anaphylaktischer Schocka
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig Kopfschmerzen
Herzerkrankungen
Nicht bekannt Sinusbradykardieb
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig Übelkeit
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig erhöhte Transaminasen (14%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig Hautausschlag
Untersuchungen
Sehr häufig Prothrombinzeit verlängert (44%)
Verletzung, Vergiftung oder durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Selten infusionsbedingte Reaktion
a.Nebenwirkung, die im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung gemeldet wurde.
b.Nach der Markteinführung berichtet, normalisierte sich in der Regel innerhalb von 4 Tagen nach der letzten Verabreichung von Veklury ohne zusätzliche Intervention.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Transaminasen erhöht
In Studien mit gesunden, freiwilligen Probanden war der Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT), der Aspartataminotransferase (AST) oder beider Werte bei Studienteilnehmern, die Remdesivir erhielten, Grad 1 (10%) oder Grad 2 (4%). In klinischen Studien mit Patienten mit COVID-19 war die Inzidenz erhöhter Transaminasen bei mit Remdesivir behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo oder der Standardversorgung behandelten Patienten ähnlich.
Prothrombinzeit verlängert
In einer klinischen Studie (NIAID ACTT-1) mit Patienten mit COVID-19 war die Inzidenz einer verlängerten Prothrombinzeit oder erhöhten INR (überwiegend Grad 1–2) bei mit Remdesivir behandelten Patienten höher als bei Teilnehmenden, die Placebo erhielten; hinsichtlich der Inzidenz von Blutungsereignissen wurde zwischen den zwei Gruppen kein Unterschied beobachtet. In der Studie GS-US-540-9012 war die Inzidenz einer verlängerten Prothrombinzeit oder einer erhöhten INR bei mit Remdesivir behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo ähnlich.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
In der Studie GS-US-540-5912 erhielten 163 hospitalisierte Patienten mit bestätigter COVID-19-Erkrankung und akuter Nierenschädigung, chronischer Nierenerkrankung oder terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz Remdesivir bis zu 5 Tage lang (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die Sicherheitsdaten zu diesen Patienten waren mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Remdesivir vergleichbar. In derselben Studie war die Inzidenz einer verlängerten Prothrombinzeit oder einer erhöhten INR bei den mit Remdesivir behandelten Patienten höher als bei Behandlung mit Placebo, wobei hinsichtlich der Inzidenz von Blutungsereignissen zwischen den beiden Gruppen kein Unterschied beobachtet wurde.
Schwangerschaft
In der Studie CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032) erhielten 25 hospitalisierte schwangere und 28 nicht schwangere Frauen im gebärfähigen Alter 200 mg Remdesivir an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich für bis zu 9 Tage (somit gegebenenfalls für insgesamt bis zu 10 Tage) (siehe "Pharmakokinetik" ).
Im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Remdesivir bei mit COVID-19 infizierten Erwachsenen gab es keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde aufgrund der Infusion bis 4 Wochen nach der letzten Infusion oder 24 Stunden nach der Entbindung, wenn Remdesivir schwangeren und nicht schwangeren aufgrund von COVID-19 hospitalisierten Frauen verabreicht wurde. Es wurden keine Nebenwirkungen bei Säuglingen beobachtet, die während der Studie zur Welt kamen (n = 16).
Pädiatrische Population
Die Bewertung der Sicherheit von Remdesivir bei Kindern mit COVID-19 basiert auf den Daten einer offenen klinischen Phase-2/3-Studie (Studie GS-US-540-5823), in die 58 Patienten eingeschlossen waren, die mit Remdesivir behandelt wurden. Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen, die in klinischen Studien mit Remdesivir bei Erwachsenen beobachtet wurden. Darüber hinaus wurden Einzelfälle von Schmerzen im Oberbauch, Obstipation, Hämoglobin erniedrigt und Hyperbilirubinämie als unerwünschte Wirkungen in GS-US-540-5823 beobachtet.
Meldung des Verdachts auf unerwünschte Wirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungDie Behandlung einer Überdosierung mit Remdesivir sollte aus allgemeinen unterstützenden Massnahmen bestehen, einschliesslich der Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Remdesivir.
In einer Studie zur klinischen Pharmakologie wurden 60 gesunden Probanden 600 mg Remdesivir als Einzeldosis über 30 Minuten verabreicht, was dem Dreifachen der therapeutischen Initialdosis von 200 mg entspricht. Übelkeit und/oder Erbrechen (Grad 1-2) wurde bei 33 (55%) der Probanden festgestellt. Bei einem Probanden (2%) traten erhöhte AST- und ALT-Werte (Grad 4) ohne Anstieg des Bilirubins auf.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
J05AB16
Wirkungsmechanismus
Remdesivir ist ein Adenosin-Nukleotid-Prodrug, das in Wirtszellen metabolisiert wird, um den pharmakologisch aktiven Nukleosid-Triphosphat-Metaboliten zu bilden. Remdesivir-Triphosphat wirkt als ein Analogon von Adenosin-Triphosphat (ATP) und konkurriert mit dem natürlichen ATP-Substrat um die Integration in entstehende RNA-Ketten durch die SARS-CoV-2-RNA-abhängige RNA-Polymerase, was zu einer verzögerten Kettenterminierung während der Replikation der viralen RNA führt. Als weiterer Mechanismus kann Remdesivir-Triphosphat ausserdem die Synthese der viralen RNA hemmen, nachdem es mittels eines Überlesens (Read-Through) durch die virale Polymerase, das bei Vorhandensein höherer Nukleotidkonzentrationen auftreten kann, in die virale Template-RNA eingebracht wurde. Wenn das Remdesivir-Nukleotid in der viralen Template-RNA vorhanden ist, wird die Effizienz des Einbringens des komplementären natürlichen Nukleotids eingeschränkt, wodurch die Synthese der viralen RNA gehemmt wird.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität
Remdesivir zeigte eine In-vitro-Aktivität gegen ein klinisches Isolat von SARS-CoV-2 in primären humanen Atemwegsepithelzellen mit einer zu 50% wirksamen Konzentration (EC50) von 9,9 nM nach 48 Stunden Behandlung. Remdesivir hemmte die Replikation von SARS-CoV-2 in den kontinuierlichen humanen epithelialen Lungenzelllinien Calu-3 und A549-hACE2 mit EC50-Werten von 280 nM nach 72 Stunden bzw. 115 nM nach 48 Stunden Behandlung. Die EC50-Werte von Remdesivir gegen SARS-CoV-2 in Vero-Zellen waren 137 nM 24 Stunden nach der Behandlung und 750 nM 48 Stunden nach der Behandlung.
Die antivirale Aktivität von Remdesivir wurde dosisabhängig von Chloroquinphosphat antagonisiert, wenn die beiden Arzneimittel in klinisch relevanten Konzentrationen gleichzeitig in HEp-2-Zellen, die mit dem respiratorischen Synzytial-Virus (RSV) infiziert waren, inkubiert wurden. Es wurden höhere Remdesivir-EC50-Werte mit ansteigenden Konzentrationen von Chloroquinphosphat beobachtet. Erhöhte Konzentrationen von Chloroquinphosphat reduzierten die Bildung von Remdesivir-Triphosphat in A549-hACE2-, HEp-2- und normalen humanen Bronchialepithelzellen.
Bei In-vitro-Tests zeigte Remdesivir im Vergleich zu früheren SARS-CoV-2-Isolaten (Linie A) eine vergleichbare antivirale Aktivität (Veränderung der EC50-Werte unterhalb des Grenzwerts für die In-vitro-Empfindlichkeitsveränderungen von 2,8-fach) gegen klinische Isolate von SARS-CoV-2-Varianten, einschliesslich der Varianten Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Epsilon (B.1.429), Zeta (P.2), Iota (B.1.526), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37) und Omicronvarianten (einschliesslich B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.2.86, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, EG.1.2, EG.5.1, EG.5.1.4, FL.22, HK.3, HV.1, JN.1, XBB, XBB.1.5, XBB.1.5.72, XBB.1.16, XBB.2.3.2, XBC.1.6 und XBF). Bei diesen Varianten trat eine 0,2 bis 2,3-fache Veränderung der EC50-Werte auf verglichen mit einem SARS-CoV-2-Isolat der früheren Linie (Linie A). Unter Verwendung des SARS-CoV-2-Replikonsystems zeigte Remdesivir eine vergleichbare antivirale Aktivität (Veränderung der EC50-Werte unterhalb des Grenzwerts für die In-vitro-Empfindlichkeitsveränderungen von 2,5-fach) gegen die Omicronsubvarianten JN.1.7, JN.1.18, KP.2, KP.3, LB.1 und XBB.1.9.2 verglichen mit dem Wildtypreferenzreplikon (Linie B).
Resistenz
In Zellkultur
SARS-CoV-2-Isolate mit geringerer Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir wurden in Zellkultur selektiert. Bei einer Selektion mit GS-441524, dem Hauptnukleosid von Remdesivir, wurden Viruspools beobachtet, die Kombinationen von Aminosäuresubstitutionen an Position V166A, N198S, S759A, V792I, C799F und C799R in der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase exprimierten, die 2,7- bis 10,4-fache EC50-Veränderungen verursachten. Als diese individuell mittels ortsspezifischer Mutagenese in rekombinante Wildtyp-Viren eingeführt wurden, wurde eine 1,7- bis 3,5-fache Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir beobachtet. Bei einer zweiten Selektion mit Remdesivir unter Verwendung eines SARS-CoV-2-Isolats, das in der viralen Polymerase die P323L-Substitution enthielt, trat eine einzelne Aminosäuresubstitution bei V166L auf. Rekombinante Viren mit Substitutionen in P323L allein oder in P323L + V166L in Kombination wiesen eine 1,3- bzw. 1,5-fache Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir auf.
Die Erstellung eines Zellkultur-Resistenzprofils von Remdesivir unter Verwendung des murinen Hepatitisvirus des Nagetier CoV identifizierte zwei Substitutionen (F476L und V553L) in der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase an Positionen, die in den CoVs konserviert sind und eine 5,6fach verringerte Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir vermittelten. Die Einführung der entsprechenden Substitutionen (F480L und V557L) in SARS CoV führte zu einer um das 6-Fache verringerten Empfindlichkeit gegenüber einer Remdesivir-Zellkultur und zu einer abgeschwächten SARS CoV-Pathogenese im Maus-Modell. Wenn sie einzeln in ein rekombinantes SARS-CoV-2-Virus eingeführt wurden, führten die entsprechenden Substitutionen bei F480L und V557L jeweils zu einer 2-fach verringerten Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir.
In klinischen Studien
In der NIAID ACTT-1 Studie (siehe "Klinische Wirksamkeit" ) war unter 61 Patienten, für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, die Rate der auftretenden Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase bei Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden, ähnlich wie mit Placebo. Bei zwei mit Remdesivir behandelten Patienten wurden Substitutionen der RNA-abhängigen RNA-Polymerase beobachtet, die zuvor in Resistenzauswahlexperimenten identifiziert wurden (V792I oder C799F) und die mit einer geringen Veränderung der Remdesivir-Empfindlichkeit (≤3,4-fach) assoziiert werden. Keine der anderen beobachteten RNA-abhängigen RNA-Polymerase-Substitutionen bei mit Remdesivir behandelten Patienten wurde mit einer Resistenz gegen Remdesivir assoziiert.
In der Studie GS-US-540-5773 (siehe "Klinische Wirksamkeit" ) wurden unter 19 Patienten, für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, bei 4 Patienten Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase (nsp12) beobachtet. Die beobachteten Substitutionen waren nicht mit einer Remdesivir-Resistenz assoziiert (≤1,45-fach) (T76I, A526V, A554V, C697F) oder konnten mangels Replikation nicht ermittelt werden (E665K).
In der Studie GS-US-540-9012 (siehe "Klinische Wirksamkeit" ) war unter 244 Patienten, für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, die Rate der auftretenden Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase bei Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden, ähnlich wie mit Placebo. Bei einem Patienten, der mit Remdesivir behandelt wurde, trat eine Substitution in der RNA-abhängigen RNA-Polymerase (A376V) auf, die mit einer Abnahme der Remdesivir-Empfindlichkeit in vitro (12,6-fach) assoziiert war. Dieser Patient wurde nicht hospitalisiert und zeigte vor oder am 14. Tag eine Besserung aller Ausgangssymptome, mit Ausnahme des Verlusts von Geschmack und Geruch. Keine der anderen beobachteten RNA-abhängigen RNA-Polymerase-Substitutionen oder anderen Proteinen des Replikations-Transkriptions-Komplexes, die bei mit Remdesivir behandelten Patienten beobachtet wurden, wurden mit einer Resistenz gegen Remdesivir in Verbindung gebracht.
In der Studie GS-US-540-5912 (siehe "Pharmakokinetik" ) traten unter 60 Patienten, für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, bei 8 mit Remdesivir behandelten Patienten Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase auf. Bei 4 mit Remdesivir behandelten Patienten traten Substitutionen der RNA-abhängigen RNA-Polymerase (M794I, C799F oder E136V) auf; diese waren mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir in vitro (≤3,5-fach) assoziiert. Keine der anderen Substitutionen der RNA-abhängigen RNA-Polymerase, die bei mit Remdesivir behandelten Patienten nachgewiesen wurden, waren mit einer Resistenz gegen Remdesivir assoziiert.
In der Studie GS-US-540-5823 (siehe "Klinische Wirksamkeit" ) wurden bei 3 von 28 Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden und für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase (nsp12) beobachtet. Die beobachteten Substitutionen wurden nicht mit einer Resistenz gegen Remdesivir assoziiert (≤1,85-fache Veränderung der EC50 im Vergleich zur Referenz) (V166L, G670V) bzw. ihre Auswirkungen auf die Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir konnten aufgrund fehlender Replikation in einem subgenomischen Replikon-Assay nicht bestimmt werden (V495F, A656P, A656P+G670V). Keine Substitutionen, die bei anderen Proteinen des Replikations-Transkriptions-Komplexes beobachtet wurden, wurden mit einer Resistenz gegen Remdesivir in Verbindung gebracht.
QT
In einer umfangreichen QT/QTc-Studie, in der 60 gesunde Probanden 600 mg Remdesivir als Einzelbehandlung erhielten, wurde keine Auswirkung auf das QTc-Intervall beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien bei Patienten mit COVID-19
NIAID ACTT-1-Studie (CO-US-540-5776)
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie untersuchte Remdesivir 200 mg einmal täglich für 1 Tag, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich für bis zu 9 Tage (für eine intravenös angewendete Therapie von insgesamt bis zu 10 Tagen) an hospitalisierten erwachsenen Patienten mit COVID-19, bei denen der Befund für eine Beteiligung der unteren Atemwege vorlag. In die Studie wurden 1062 hospitalisierte Patienten eingeschlossen: 105 (9,9%) Patienten mit leichter/mittelschwerer Erkrankung (10% in beiden Behandlungsgruppen) und 957 (90,1%) Patienten mit schwerer Erkrankung (90% in beiden Behandlungsgruppen). Eine leichte/mittelschwere Erkrankung war definiert als eine SpO2> 94% und eine Atemfrequenz < 24 Atemzüge/min ohne zusätzliche Sauerstoffgabe; eine schwere Erkrankung war definiert als SpO2 ≤94% bei Raumluft, Atemfrequenz ≥24 Atemzüge/min und erforderliche Sauerstoffgabe oder erforderliche mechanische Beatmung. Insgesamt 285 Patienten (26,8%) (n = 131 erhielten Remdesivir) wurden mechanisch beatmet/erhielten extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO). Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und wurden beim Einschluss in die Studie anhand des Schweregrades der Erkrankung stratifiziert, um Remdesivir (n = 541) oder Placebo (n = 521) plus die Standardtherapie zu erhalten.
Das durchschnittliche Alter zu Studienbeginn war 59 Jahre und 36% der Patienten waren 65 Jahre alt oder älter. Vierundsechzig Prozent waren Männer, 53% waren Weisse, 21% waren Schwarze, 13% waren Asiaten. Die häufigsten Komorbiditäten waren Hypertonie (51%), Adipositas (45%) und Typ-2-Diabetes mellitus (31%). Die Verteilung der Komorbiditäten war vergleichbar in beiden Behandlungsgruppen.
Circa 38,4% (208/541) der Patienten erhielten eine 10-tägige Behandlung mit Remdesivir.
Der primäre klinische Endpunkt war die Zeit bis zur Genesung innerhalb von 29 Tagen nach der Randomisierung, definiert als entweder aus dem Krankenhaus entlassen (mit oder ohne Einschränkung der Aktivität und mit oder ohne erforderliche Sauerstoffgabe zu Hause) oder hospitalisiert, jedoch ohne eine erforderliche zusätzliche Sauerstoffgabe und ohne eine weitere medizinische Versorgung zu benötigen. Die mediane Zeit bis zur Genesung betrug 10 Tage in der Remdesivir-Gruppe, verglichen mit 15 Tagen in der Placebo-Gruppe (Verhältnis der Genesungsrate: 1,29; [95% KI von 1,12 bis 1,49], p < 0,001).
Das Ergebnis unterschied sich auf relevante Weise zwischen den beiden Strata. In dem Stratum mit schwerem Krankheitsverlauf betrug die Zeit bis zur Genesung 11 Tage in der Remdesivir-Gruppe und 18 Tage in der Placebo-Gruppe (Verhältnis der Genesungsrate: 1,31; [95% KI von 1,12 bis 1,52]). In dem Stratum mit leichtem/mittelschwerem Krankheitsverlauf gab es zwischen den zwei Gruppen keinen Unterschied der Zeit bis zur Genesung (5 Tage sowohl mit Remdesivir als auch mit Placebo).
Der klinische Nutzen von Remdesivir war am deutlichsten bei Patienten, die an Tag 1 Sauerstoff erhielten, jedoch keine High-Flow-Sauerstofftherapie erhielten bzw. nicht an ein Beatmungsgerät angeschlossen waren (Verhältnis der Genesungsrate: 1,45; [95% KI von 1,18 bis 1,79]). Bei Patienten, die an Tag 1 mechanisch beatmet wurden oder ECMO erhielten, wurde zwischen den Behandlungsgruppen kein Unterschied bei der Genesungsrate beobachtet (0,98; [95% KI von 0,70 bis 1,36]).
Insgesamt betrug die 29-Tage-Mortalität 11,6% in der Remdesivir-Gruppe versus 15,4% in der Placebogruppe (Hazard Ratio: 0,73; [95% KI von 0,52 bis 1,03]; p = 0,07).
Studie GS-US-540-5773 bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung
In einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie (GS-US-540-5773) mit Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion, Sauerstoffsättigung ≤94% bei Raumluft und radiologischen Anzeichen einer Pneumonie wurden 200 Patienten, die Remdesivir 5 Tage lang erhielten, mit 197 Patienten, die Remdesivir 10 Tage lang erhielten, verglichen. Patienten unter mechanischer Beatmung beim Screening waren ausgeschlossen. Alle Patienten erhielten zusätzlich zur Standardbehandlung 200 mg Remdesivir an Tag 1 und 100 mg einmal täglich an den darauffolgenden Tagen. Der primäre Endpunkt war der klinische Zustand an Tag 14, beurteilt anhand einer 7-Punkte-Ordinalskala, die von Entlassung aus dem Krankenhaus über erhöhte Mengen an Sauerstoffzufuhr, Unterstützung durch ein Beatmungsgerät bis hin zu Tod reichte.
Zu Studienbeginn betrug das mediane Alter der Patienten 61 Jahre (Bereich: 20 bis 98 Jahre); 64% waren Männer, 75% waren Weisse, 12% waren Schwarze und 12% waren Asiaten. Es benötigten mehr Patienten in der 10-Tage-Gruppe bei Studienbeginn eine invasive mechanische Beatmung oder ECMO (5% vs. 2%) oder eine Unterstützung durch High-Flow-Sauerstofftherapie (30% vs. 25%) als in der 5-Tage-Gruppe. Die mediane Dauer der Symptome und die Hospitalisierung vor der ersten Dosis Remdesivir waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich.
Nach Bereinigung um Unterschiede zwischen den Gruppen bei Studienbeginn hatten die Patienten, die eine 5-tägige Remdesivir-Therapie erhielten, an Tag 14 insgesamt einen ähnlichen klinischen Zustand wie jene, die eine 10-tägige Therapie erhielten (Odds Ratio für Besserung: 0,75; [95% KI von 0,51 bis 1,12]). Darüber hinaus gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede bei den Heilungsraten oder der Sterblichkeitsrate in den 5-Tage- und 10-Tage-Gruppen, wenn man die Unterschiede zwischen den Gruppen zu Beginn der Behandlung berücksichtigt. Die 28-Tage-Gesamtmortalität lag in der 5- bzw. 10-Tage-Behandlungsgruppe bei 12% bzw. 14%.
Studie GS-US-540-5774 bei Patienten mit mittelschwerer COVID-19-Erkrankung
In einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie (GS-US-540-5774) mit hospitalisierten Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion und radiologischen Anzeichen einer Pneumonie ohne reduzierte Sauerstoffsättigung wurden die Behandlung mit Remdesivir über einen Zeitraum von 5 Tagen (n = 191), die Behandlung mit Remdesivir über einen Zeitraum von 10 Tagen (n = 193) und die Standardbehandlung (n = 200) verglichen. Mit Remdesivir behandelte Patienten erhielten 200 mg an Tag 1 und 100 mg einmal täglich an den darauffolgenden Tagen. Der primäre Endpunkt war der klinische Zustand an Tag 11, beurteilt anhand einer 7-Punkte-Ordinalskala, die von Entlassung aus dem Krankenhaus über erhöhte Mengen an Sauerstoffzufuhr, Unterstützung durch ein Beatmungsgerät bis hin zu Tod reichte.
Bei Studienbeginn betrug das mediane Alter der Patienten 57 Jahre (Bereich: 12 bis 95 Jahre); 61% waren Männer, 61% waren Weisse, 19% waren Schwarze und 19% waren Asiaten. Der klinische Zustand bei Studienbeginn, der Status der Unterstützung durch Sauerstoffzufuhr und die mediane Dauer der Symptome sowie die Hospitalisierung vor der ersten Remdesivir-Dosis waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich.
Insgesamt war die Wahrscheinlichkeit einer Verbesserung auf der Ordinalskala in der 5-Tage-Remdesivir-Gruppe an Tag 11 höher im Vergleich zu Patienten, die nur die Standardbehandlung erhielten (Odds Ratio: 1,65; [95% KI von 1,09 bis 2,48], p = 0,017). Die Wahrscheinlichkeit einer Verbesserung des klinischen Zustands in der 10-Tage-Behandlungsgruppe war im Vergleich zu Patienten, die nur die Standardbehandlung erhielten, statistisch nicht signifikant (Odds Ratio: 1,31; [95% KI von 0,88 bis 1,95]). Die Gesamtmortalität nach 28 Tagen für die 5-Tage-Behandlungsgruppe, die 10-Tage-Behandlungsgruppe bzw. die Standardbehandlungsgruppe betrug 1%, 1,6% bzw. 2%.
Studie GS-US-540-9012 bei Patienten mit bestätigter COVID-19-Erkrankung und hohem Risiko für eine Krankheitsprogression
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (GS-US-540-9012) wurde Remdesivir 200 mg einmal täglich für 1 Tag gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich für 2 Tage (für insgesamt 3 Tage einer intravenös verabreichten Therapie) bei 562 Patienten, darunter 8 Jugendliche (ab einem Alter von 12 Jahren und ab einem Gewicht von 40 kg) mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion und mindestens einem Risikofaktor für eine Progression zur Hospitalisierung untersucht. Die Risikofaktoren für eine Krankheitsprogression waren: Alter ≥60 Jahre, chronische Lungenerkrankung, Hypertonie, kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas, abwehrgeschwächter Zustand, chronische leichte oder mittelschwere Nierenerkrankung, chronische Lebererkrankung, aktuelle Krebserkrankung oder Sichelzellkrankheit. Geimpfte Patienten waren von der Studie ausgeschlossen.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, stratifiziert nach Aufenthalt in einer spezialisierten Pflegeeinrichtung (ja/nein), Alter (< 60 versus ≥60 Jahre), und Region (USA versus ausserhalb der USA), um Remdesivir (n = 279) oder Placebo (n = 283) plus Standardbehandlung zu erhalten.
Das durchschnittliche Alter bei Studienbeginn war 50 Jahre (wobei 30% der Patienten mindestens 60 Jahre alt waren); 52% waren männlich, 80% waren Weisse, 8% waren Schwarze, 2% waren Asiaten und 44% waren Hispanoamerikaner oder Lateinamerikaner; der mediane Body-Mass-Index betrug 30,7 kg/m². Die häufigsten Begleiterkrankungen waren Diabetes mellitus (62%), Adipositas (56%) und Hypertonie (48%). Die mediane (Q1, Q3) Dauer der Symptome vor der Behandlung betrug 5 (3, 6) Tage, die mediane Viruslast betrug bei Studienbeginn 6,3 log10 Kopien/ml. Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn waren zwischen den Remdesivir- und den Placebo-Behandlungsgruppen ausgewogen. Die nachträgliche exploratorische Analyse optionaler Biomarker-Proben zeigte, dass 14,8% der Patienten zu Studienbeginn serologisch positiv und 37,7% serologisch negativ waren (47,5% hatten der Entnahme optionaler Biomarkerproben nicht zugestimmt).
Der primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten mit COVID-19-bedingter Hospitalisierung (definiert als mindestens 24 Stunden Akutbehandlung) oder die Gesamtmortalität nach 28 Tagen. Ereignisse (COVID-19-bedingte Hospitalisierung oder Gesamtmortalität nach 28 Tagen) traten bei 2 (0,7%) der mit Remdesivir behandelten Patienten auf, verglichen mit 15 (5,3%) Patienten, die im gleichen Zeitraum randomisiert dem Placebo zugeteilt waren; dies zeigt eine Reduzierung der COVID-19-bedingten Hospitalisierung bzw. der Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo um 87% (Hazard Ratio 0,134; [95% KI: 0,031 bis 0,586]; p = 0,0076). Bis Tag 28 wurden keine Todesfälle beobachtet. Sechs der 17 Hospitalisierungen betrafen Patienten mit bekanntem Serostatus zu Studienbeginn (serologisch positiv: n = 0 in der Remdesivir-Gruppe und n = 2 in der Placebo-Gruppe; serologisch negativ: n = 2 in der Remdesivir-Gruppe und n = 2 in der Placebo-Gruppe). Elf der 17 Hospitalisierungen betrafen Patienten mit nicht bekanntem Serostatus zu Studienbeginn in der Placebo-Gruppe und keine in der Remdesivir-Gruppe. Aufgrund der geringen Anzahl Patienten mit bekanntem Serostatus und der insgesamt niedrigen Ereignisrate kann keine Schlussfolgerung bezüglich der Wirksamkeit in den nach Serostatus stratifizierten Untergruppen gezogen werden.
Pädiatrie
Studie GS-US-540-5823 ist eine einarmige, offene Studie, in der die Pharmakokinetik und Sicherheit von Remdesivir bei pädiatrischen Patienten mit COVID-19 (n = 58) untersucht wurden. Die Wirksamkeitsendpunkte basierend auf den klinischen Zustand (bewertet auf einer 7-Punkte-Ordinalskala, die vom Tod [Punktzahl 1] zu Beatmungsunterstützung und abnehmende Sauerstoffzufuhr bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus [Punktzahl 7] reichte), waren sekundär und wurden nur deskriptiv analysiert und sind daher mit Vorsicht zu interpretieren.
Säuglinge, Kinder und Jugendliche (Kohorten 1-4 und 8) (n = 53):
Patienten mit einem Gewicht von ≥40 kg erhielten Remdesivir 200 mg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen, Patienten mit einem Gewicht von ≥3 kg bis < 40 kg erhielten Remdesivir 5 mg/kg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 2,5 mg/kg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen. Insgesamt haben 13 Patienten (24,5%) Remdesivir für 10 Tage erhalten.
Bei Studienbeginn lag das mediane Alter bei 7 Jahren (Bereich: 0,1 bis 17 Jahre), 57% waren weiblich; 70% waren Weisse, 30% waren Schwarze und 44% waren Hispanoamerikaner oder Lateinamerikaner, das mediane Gewicht betrug 24,6 kg (Bereich: 4 kg bis 192 kg). Insgesamt waren 19 Patienten (37%) adipös (altersadaptierter BMI ≥95. Perzentil); 7 (58%), 2 (17%), 3 (27%), 3 (27%) und 4 (80%) Patienten in den Kohorten 1, 2, 3, 4 bzw. 8. Die häufigsten Komorbitäten waren Asthma (28%) und Herzerkrankungen (21%). Insgesamt 12 Patienten (23%) erhielten bei Therapiebeginn eine invasive mechanische Beatmung, 18 (34%) erhielten eine nicht-invasive mechanische Beatmung oder High-Flow-Sauerstofftherapie, 10 (19%) erhielten Low-Flow-Sauerstofftherapie und 13 (25%) erhielten keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr. Die mediane Gesamtdauer (Q1, Q3) der Symptome und des Krankenhausaufenthalts vor der ersten Remdesivir-Dosis betrug 5 (3, 7) Tage bzw. 1 (1, 3) Tag.
In den Kohorten 1-4 und 8 betrug die mediane (Q1, Q3) Gesamtveränderung des klinischen Zustands +2,0 (1,0; 4,0) Punkte an Tag 10 gegenüber dem Ausgangswert. Die Genesung (definiert als eine Verbesserung von einem Ausgangswert des klinischen Status von 2 bis 5 auf einen Wert von 6 oder 7 oder eine Verbesserung von einem Ausgangswert von 6 auf einen Wert von 7) wurde bei 62% der Patienten an Tag 10 festgestellt, die mediane (Q1, Q3) Zeit bis zur Genesung betrug 7 (5, 16) Tage.
Insgesamt wurden bis Tag 10 60% der Patienten entlassen. Die meisten Patienten, d.h. 92% (49/53), erhielten zur Behandlung von COVID-19 neben Remdesivir mindestens 1 Begleitmedikament, darunter Immunmodulatoren und Entzündungshemmer. Drei Patienten verstarben in diesen Kohorten in der Studie.
Neugeborene, Frühgeborene und Säuglinge (Kohorten 5-7) (n = 5)
Reife Neugeborene im Alter von 14 Tagen bis unter 28 Tagen mit einem Körpergewicht von mindestens 2,5 kg erhielten Remdesivir 5 mg/kg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 2,5 mg/kg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen. Reife Neugeborene im Alter von unter 14 Tagen und mit einem Geburtsgewicht von mindestens 2,5 kg sowie Frühgeborene und Säuglinge im Alter von unter 56 Tagen und einem Geburtsgewicht von mindestens 1,5 kg erhielten Remdesivir 2,5 mg/kg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 1,25 mg/kg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen.
Bei Studienbeginn lag das Alter der Patienten zwischen 12 bis 30 Tagen, 3/5 waren weiblich, 4/5 waren Weisse, das Gewicht lag zwischen 2,2 und 3,5 kg. Drei Patienten erhielten eine invasive mechanische Beatmung, und 2 erhielten eine High-Flow-Sauerstofftherapie. Die Dauer der Symptome und des Krankenhausaufenthalts vor der ersten Remdesivir-Dosis betrug 2 bis 9 Tage bzw. 1 bis 9 Tage.
In den Kohorten 5-7 wurde die Genesung bei einem Patienten an Tag 10 festgestellt. Die Zeit bis zur Genesung (n = 3) betrug zwischen 9 und 19 Tage. Ein Patient wurde an Tag 10 entlassen. Aufgrund der begrenzten Stichprobengrösse konnten die Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten nicht nachgewiesen werden. Kein Patient verstarb in diesen Kohorten in der Studie.
PharmakokinetikDie pharmakokinetischen Eigenschaften von Remdesivir wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit COVID-19 untersucht.
Absorption
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Remdesivir und des vorwiegend zirkulierenden Metaboliten GS-441524 wurden bei gesunden erwachsenen Probanden evaluiert. Nach intravenöser Anwendung eines Dosierungsregimes von Remdesivir für Erwachsene wurde zum Ende der Infusion, ungeachtet der Dosis, eine Spitzen-Plasmakonzentration beobachtet, die danach schnell abnahm, mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Stunde. Die Spitzen-Plasmakonzentrationen von GS-441524 wurden jeweils 1,5 bis 2,0 Stunden nach dem Beginn einer 30-minütigen Infusion beobachtet.
Distribution
Remdesivir wird zu ungefähr 88% bis 93% an humane Plasmaproteine gebunden (Ex-vivo-Daten). Die Bindung ist unabhängig von der Arzneimittelkonzentration im Bereich von 1 bis 10 μM, wobei es keine Hinweise auf eine Sättigung der Remdesivir-Bindung gibt. Die Proteinbindung von GS-441524 war in humanem Plasma gering (2% gebunden). Nach Gabe einer einzigen 150-mg-Dosis von [14C]-Remdesivir an gesunde Probanden war das Blut-zu-Plasma-Verhältnis der 14C-Radioaktivität 15 Minuten nach Beginn der Infusion ungefähr 0,68, nahm mit der Zeit zu und erreichte nach 5 Stunden ein Verhältnis von 1,0, was auf eine unterschiedliche Verteilung von Remdesivir und seiner Metaboliten im Plasma oder den Zellkomponenten des Blutes hinwies.
Metabolismus
Remdesivir wird umfassend zu dem pharmakologisch aktiven Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-443902 metabolisiert (bildet sich intrazellulär). Der metabolische Aktivierungsweg beinhaltet anfänglich eine Hydrolyse, was zur Bildung des Zwischenmetaboliten, GS-704277, führt. Diese Reaktion wird in erster Linie (80%) von den CES1-Enzymen katalysiert, mit geringfügigen Beiträgen von Cathepsin A und CYP3A (jeweils etwa 10%). Auf die Phosphoramidatspaltung von GS-704277, die durch das Enzym HINT1 katalysiert wird, folgt dann eine sukzessive Phosphorylierung zur Bildung des aktiven Triphosphats GS-443902. Eine Dephosphorylierung von allen phosphorylierten Metaboliten kann zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-441524 führen, der selbst nicht effizient rephosphoryliert wird. Decyanierung von Remdesivir und/oder seinen Metaboliten, gefolgt von einer durch Rhodanase vermittelten Umwandlung, führt zur Bildung von Thiocyanat-Anion. Es wurde beobachtet, dass die nachgewiesenen Thiocyanat-Konzentrationen nach Anwendung von 100 mg und 200 mg Remdesivir signifikant niedriger waren als die endogenen Konzentrationen im menschlichen Plasma.
Elimination
Nach i.v.-Gabe einer 150-mg-Einzeldosis von [14C]-Remdesivir betrug die mittlere gesamte Wiederfindung der Dosis 92%; ungefähr 74% wurden im Urin und ungefähr 18% im Stuhl wiedergefunden. Der Grossteil der im Urin wiedergefundenen Remdesivir-Dosis war GS-441524 (49%), während 10% als Remdesivir wiedergefunden wurden. Diese Daten deuten darauf hin, dass die renale Clearance der Haupteliminationsweg für GS-441524 ist. Die medianen terminalen Halbwertszeiten von Remdesivir und GS-441524 betrugen ungefähr eine bzw. 27 Stunden.
Pharmakokinetik von Remdesivir und seinen Metaboliten bei Erwachsenen mit COVID-19
Die pharmakokinetische Exposition gegenüber Remdesivir und seinen Metaboliten bei Erwachsenen mit COVID-19 ist in Tabelle 8 angegeben.
Tabelle 8: PK-Parametera von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) bei mehrfacher Dosisgabe nach i.v. Anwendung von Remdesivir 100 mg bei Erwachsenen mit COVID-19
Parameter Mittelwertb (95%-KI) Remdesivir GS-441524 GS-704277
Cmax (ng/ml) 1650 (1570; 1730) 85,0 (78,8; 91,7) 128 (118; 139)
AUCtau (ng•h/ml) 983 (946; 1020) 1410 (1290; 1530) 229 (219; 241)
Ctrough (ng/ml) NN 38,8 (35,7; 42,2) NN
KI = Konfidenzintervall.
NN = nicht nachweisbar (24 Stunden nach Dosisgabe).
a Populationspharmakokinetische Schätzungen für eine 30-minütige i.v. Infusion von Remdesivir für einen Zeitraum von 3 Tagen (Studie GS-US-540-9012, n = 148).
b Schätzungen des geometrischen Mittelwerts.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Auf Grundlage von Alter, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit wurden die pharmakokinetischen Unterschiede hinsichtlich der Exposition gegenüber Remdesivir mithilfe einer populationspharmakokinetischen Analyse bewertet. Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit hatten keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-704277 und GS-441524). Die pharmakokinetische Exposition gegenüber dem Metaboliten GS-441524 war bei hospitalisierten COVID-19-Patienten im Alter von ≥60 Jahren mässig erhöht; bei diesen Patienten ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B oder C) nach einer Einzeldosis mit 100 mg Remdesivir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion waren die mittleren Expositionen (AUCinf, Cmax) gegenüber Remdesivir und GS-704277 bei mittelschweren Leberfunktionsstörungen vergleichbar und bei schweren Leberfunktionsstörungen bis zu 2,4-mal höher. Die Erhöhung wurde jedoch nicht als klinisch signifikant erachtet.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) sowie des Hilfsstoffes Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9) (SBECD) wurden bei gesunden Probanden, Patienten mit leichter (eGFR 60–89 ml/min), mittelschwerer (eGFR 30–59 ml/min) oder schwerer (eGFR 15–29 ml/min) Nierenfunktionsstörung oder bei dialysepflichtigen oder nicht dialysepflichtigen Patienten mit Nierenversagen (eGFR < 15 ml/min) untersucht. Dies erfolgte nach einer Einzeldosis von bis zu 100 mg Remdesivir (Tabelle 9). Ausserdem wurden diese Aspekte in einer Phase-3-Studie bei COVID-19-Patienten mit stark verminderter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min) untersucht, die an Tag 1 eine Initialdosis von 200 mg Remdesivir erhielten, gefolgt von 100 mg von Tag 2 bis Tag 5 (Tabelle 10). Die pharmakokinetische Exposition gegenüber Remdesivir wurde durch die Nierenfunktion oder den Zeitpunkt der Verabreichung von Remdesivir in zeitlicher Nähe zur Dialyse nicht beeinflusst. Die Expositionen gegenüber GS-704277, GS-441524 und SBECD waren bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung um bis zu 2,8-fach, 7,9-fach, bzw. 20-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; was aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Sicherheitsdaten nicht als klinisch signifikant angesehen wird. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, einschliesslich dialysepflichtiger Patienten, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Tabelle 9: Statistischer Vergleich der pharmakokinetischen Parametera von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) zwischen erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (leichte, mittelgradige, schwere Nierenfunktionsstörung und terminale Niereninsuffizienz) und erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion
GLSM-Verhältnisc(90% 60–89 ml pro Minute 30–59 ml pro Minute 15–29 ml pro Minute < 15 ml pro Minute
KI) n = 10 n = 10 n = 10
Vor Hämodialyse n = Nach Hämodialyse n Keine Hämodialyse n
6 = 6 = 3
Remdesivir
AUCinf (h•ng/ml) 99,5 (75,3; 132) 122 (97,5; 152) 94,2 (83,0; 107) 79,6 (59,0; 108) 108 (71,5; 163) 88,9 (55,2; 143)
Cmax (ng/ml) 96,0 (70,5; 131) 120 (101; 142) 97,1 (83,3; 113) 89,1 (67,1; 118) 113 (79,4; 160) 93,9 (65,4; 135)
GS-441524
AUCinfd (h•ng/ml) 119 (96,7; 147) 202 (157; 262) 326 (239; 446) 497 (365; 677) 622 (444; 871) 787 (649; 953)
Cmax (ng/ml) 107 (90,1; 126) 144 (113; 185) 168 (128; 220) 227 (172; 299) 307 (221; 426) 300 (263; 342)
GS-704277
AUCinf (h•ng/ml) 139 (113; 171) 201 (148; 273) 178 (127; 249) 218 (161; 295) 206 (142; 297) 281 (179; 443)
Cmax (ng/ml) 225 (120; 420) 183 (134; 249) 127 (96,1; 168) 143 (100; 205) 123 (83,6; 180) 176 (119; 261)
KI = Konfidenzintervall; GLSM = geometrischer Kleinste-Quadrate-Mittelwert (Geometric Least Squares Mean).
a.Die Expositionen wurden unter Verwendung einer nicht kompartimentellen Analyse aus der speziell durchgeführten Phase-1-Studie GS-US-540-9015 zu Nierenfunktionsstörung geschätzt; es wurden Einzeldosen von bis zu 100 mg verabreicht; für jeden Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde ein ihm zugeordneter Kontrollteilnehmer mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²), gleichem Geschlecht sowie ähnlichem BMI (± 20%) und ähnlichem Alter (± 10 Jahre) aufgenommen.
b.Die eGFR wurde mithilfe der Formel für Änderung der Ernährung bei Nierenerkrankung (Modification of Diet in Renal Disease) berechnet und in ml/min/1,73 m2 angegeben.
c.Verhältnis berechnet für den Vergleich der PK-Parameter von Prüfpatienten (Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) mit Referenzpatienten (Patienten mit normaler Nierenfunktion).
d.AUC0-72h für dialysepflichtige Patienten.
Tabelle 10: Pharmakokinetische Parametera von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) nach intravenöser Anwendung von Remdesivir (200 mg an Tag 1 gefolgt von 100 mg täglich an den Tagen 2–5) bei Erwachsenen mit COVID-19 und stark verminderter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min)
Parameter Mittelwertb (Perzentil, Remdesivir GS-441524 GS-704277
5. und 95.)
AUCtau (h•ng/ml) 1700 (1030; 2970) 7580 (1630; 18600) 919 (509; 1620)
Cmax (ng/ml) 2090 (890; 4360) 349 (72,4; 818) 232 (61,9; 613)
a.Populationspharmakokinetische Schätzungen für 30-minütige intravenöse Infusion von Remdesivir für 5 Tage (Studie GS-US-540-5912, n = 90).
b.Schätzungen des geometrischen Mittelwerts.
Schwangerschaft
In der Studie CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032) waren die mittleren Expositionen (AUCtau, Cmax und Ctau) von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) bei schwangeren und nicht schwangeren Frauen im gebärfähigen Alter vergleichbar.
Kinder und Jugendliche
Es wurden populationspharmakokinetische Modelle für Remdesivir und seine zirkulierenden Metaboliten (GS-704277 und GS-441524) verwendet, die mithilfe gepoolter Daten aus Studien an gesunden Probanden und an erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit COVID-19 entwickelt wurden, um die pharmakokinetischen Expositionen bei 50 Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥28 Tagen bis < 18 Jahren und einem Körpergewicht von ≥3 kg vorherzusagen (Studie GS-US-540-5823) (Tabelle 11). Die geometrischen mittleren Expositionen (AUCtau, Cmax und Ctau) waren bei Patienten im Alter von ≥28 Tagen bis < 18 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥3 kg (Kohorten 1 - 4 und 8, n = 50) mit den verabreichten Dosen 1% bis 40% höher für Remdesivir, 26% niedriger bis 4% höher für GS-441524 und 13% niedriger bis 95% höher für GS-704277 als bei erwachsenen hospitalisierten Patienten mit COVID-19. Die Unterschiede wurden nicht als klinisch relevant erachtet. Die Plasmaexposition des Hilfsstoffs SBECD war bei allen pädiatrischen Patienten in den in der Studie GS-US-540-5823 verabreichten Dosen im Allgemeinen ähnlich und ähnelte der von Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, obwohl die Daten sehr begrenzt sind.
Tabelle 11: Pharmakokinetische Parametera: Schätzung der Steady-State-Plasmakonzentrationen von Remdesivir, GS-441524 und GS-704277 bei pädiatrischen und erwachsenen hospitalisierten COVID-19-Patienten
Parameter- Mittelwer Pädiatrische Patient Erwachsene hospitali
tb en sierte Patienten (n
= 289)
Kohorte 1 Kohorte 8 Kohorte 2 Kohorte 3 Kohorte 4
12 bis < 18 Jahre, < 12 Jahre, mit 28 Tage bis < 18 28 Tage bis < 18 28 Tage bis < 18
mit einem Körpergewi einem Körpergewicht Jahre, mit einem Jahre, mit einem Jahre, mit einem
cht von ≥ 40 kg (n von ≥ 40 kg (n = 5) Körpergewicht von Körpergewicht von Körpergewicht von 3
= 12) 20 bis < 40 kg (n = 12 bis < 20 kg (n = bis < 12 kg (n = 10)
12) 11)
Remdesivir
AUCtau (h•ng/ml) 1450 1430 1990 1940 1500 1420
Cmax (ng/ml) 2220 2440 2990 2570 2460 2160
GS-441524
AUCtau (h•ng/ml) 1480 1460 1520 1530 1660 1930
Cmax (ng/ml) 85,3 96,5 106 105 120 116
Ctau (ng/ml) 44,1 42,3 44,5 44,3 47,8 55,3
GS-704277
AUCtau (h•ng/ml) 390 351 574 390 390 400
Cmax (ng/ml) 163 219 367 223 267 188
a Die PK-Parameter wurden mittels populationspharmakokinetischer Modellierung mit einer Zeitdauer von 0,5 Stunden für die Remdesivir-Infusionen simuliert.
b Schätzungen des geometrischen Mittelwerts.
Pädiatrische hospitalisierte Patienten stammen aus Studie GS-US-540-5823; die Patienten erhielten 200 mg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen (Kohorte 1 und 8), oder 5 mg/kg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 2,5 mg/kg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen (Kohorte 2–4), über eine Gesamt-Behandlungsdauer von bis zu 10 Tagen.
Erwachsene hospitalisierte Patienten stammen aus Studie CO-US-540-5844 (einer randomisierten Phase-3-Studie zur Bewertung der Sicherheit und antiviralen Aktivität von Remdesivir bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung); die Patienten erhielten 200 mg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen (Gesamt-Behandlungsdauer von 10 Tagen).
Hospitalisierung
Die pharmakokinetische Exposition gegenüber Remdesivir bei hospitalisierten Patienten mit schwerer COVID-19-Pneumonie lag im Allgemeinen innerhalb des Bereichs der Exposition bei nicht hospitalisierten Patienten. Die Konzentrationen der Metaboliten GS-704277 und GS-441524 waren mässig erhöht.
Präklinische DatenToxikologie
Nach i.v.-Gabe (langsamer Bolus) von Remdesivir an Rhesusaffen und Ratten trat schon nach einer kurzen Behandlungszeit schwere renale Toxizität auf. Bei männlichen Rhesusaffen führte die Behandlung mit 5, 10 und 20 mg/kg/Tag über 7 Tage in allen Dosisstufen zu erhöhtem mittlerem Harnstoff-Stickstoff und erhöhtem mittlerem Kreatinin, renaler Tubulusatrophie, Basophilie und Harnzylindern sowie zu einem ungeplanten Todesfall eines Tieres bei einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag. Bei Ratten ergaben Dosierungen von > 3 mg/kg/Tag für eine Dauer von bis zu vier Wochen Hinweise auf eine Nierenschädigung und/oder -Funktionsstörung. Systemische Expositionen (AUC) des vorwiegenden zirkulierenden Metaboliten von Remdesivir (GS-441524) waren das 0,1-Fache (Affen mit 5 mg/kg/Tag) und das 0,3-Fache (Ratten mit 3 mg/kg/Tag) der therapeutischen Exposition nach intravenöser Verabreichung bei der für den Menschen empfohlenen Dosis (RHD, recommended human dose).
Genotoxizität
Remdesivir war in einer Reihe von Assays nicht genotoxisch, einschliesslich Assays zur bakteriellen Mutagenität, zu Chromosomenaberrationen unter Verwendung humaner Lymphozyten des peripheren Blutes und in In-vivo-Ratten-Mikronukleus-Assays.
Kanzerogenität
Es wurden keine Langzeitstudien zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials von Remdesivir durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Bei weiblichen Ratten wurden Abnahmen der Gelbkörper, der Anzahl der Implantationen und der lebensfähigen Embryos beobachtet, wenn Remdesivir 14 Tage vor der Paarung und während der Konzeption täglich in einer systemisch toxischen Dosis (10 mg/kg/Tag) intravenös verabreicht wurde; Expositionen des vorwiegenden zirkulierenden Metaboliten (GS-441524) waren das 1,3-Fache der Exposition beim Menschen in der RHD. Bei dieser Dosisstufe gab es keine Auswirkungen auf die weibliche Fortpflanzungsfähigkeit (Paarung, Fertilität und Empfängnis).
Bei Ratten und Kaninchen zeigte Remdesivir keine schädlichen Auswirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung, wenn es an trächtige Tiere mit systemischen Expositionen (AUC) des vorwiegenden zirkulierenden Metaboliten von Remdesivir (GS-441524) verabreicht wurde, bei denen es sich um das bis zu 4-Fache der Exposition beim Menschen in der RHD handelte. In tierexperimentellen Studien wurde der Nukleosid-Analogon-Metabolit GS-441524 im Blut säugender Rattenjungen von mit Remdesivir behandelten Muttertieren nachgewiesen. Daher kann davon ausgegangen werden, dass Remdesivir und/oder seine Metaboliten in die Milch laktierender Tiere übergehen.
Bei Ratten zeigte Remdesivir keine schädlichen Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung bei systemischen Expositionen (AUC) des vorwiegenden zirkulierenden Metaboliten von Remdesivir (GS-441524), die mit der Exposition des Menschen bei der RHD vergleichbar waren.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder gleichzeitig in derselben Linie angewendet werden, ausser mit den unter "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Rekonstituierte und verdünnte Infusionslösung
Verdünnte Veklury-Infusionslösung für bis zu 24 Stunden bei unter 25°C oder 48 Stunden im Kühlschrank (2°C bis 8°C) lagern.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe "Haltbarkeit nach Anbruch" .
Hinweise für die Handhabung
Die Infusionslösung muss am Tag der Anwendung und unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Veklury muss vor der Anwendung einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbung unterzogen werden, sofern die Lösung und das Behältnis dies zulassen. Sollten Partikel oder eine Verfärbung beobachtet werden, so ist die Lösung zu verwerfen und eine frische Lösung zuzubereiten.
Vor Verabreichung mittels intravenöser Infusion über 30 bis 120 Minuten muss Veklury mit 19 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und mit Natriumchloridlösung für Injektionszwecke 9 mg/ml (0,9%) verdünnt werden.
Zubereitung von Veklury Infusionslösung
Rekonstitution
Die erforderliche Anzahl von Einmaldurchstechflaschen aus dem Aufbewahrungsort entnehmen. Für jede Durchstechflasche:
-Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aseptisch rekonstituieren durch Zugabe von 19 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Grösse pro Durchstechflasche, und die Nadel in die Mitte des Stopfens der Durchstechflasche einführen.
-Die Durchstechflasche verwerfen, wenn das sterile Wasser für Injektionszwecke nicht durch ein Vakuum in die Durchstechflasche gezogen wird.
-Zur Rekonstitution von Veklury ausschliesslich steriles Wasser verwenden.
-Die Durchstechflasche unverzüglich für 30 Sekunden schütteln.
-Den Inhalt der Durchstechflasche für 2 bis 3 Minuten setzen lassen. Dies sollte eine klare Lösung ergeben.
-Wenn sich der Inhalt der Durchstechflasche nicht vollständig gelöst hat, die Durchstechflasche erneut für 30 Sekunden schütteln und den Inhalt für 2 bis 3 Minuten setzen lassen. Diesen Vorgang bei Bedarf wiederholen, bis sich der Inhalt der Durchstechflasche vollständig gelöst hat.
-Die Durchstechflasche prüfen, um sicherzustellen, dass der Verschluss des Behältnisses keine Beschädigungen aufweist und die Lösung frei von Partikeln ist.
-Nach der Rekonstitution unverzüglich verdünnen.
Verdünnung
Es ist darauf zu achten, eine unbeabsichtigte mikrobielle Verunreinigung zu vermeiden. Da dieses Arzneimittel kein Konservierungsmittel oder Bakteriostatikum enthält, muss bei der Zubereitung der finalen parenteralen Lösung aseptisch gearbeitet werden. Es wird stets empfohlen, i.v. Arzneimittel unverzüglich nach der Zubereitung anzuwenden, sofern möglich.
Erwachsene und pädiatrische Patienten (mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg)
-Mit Hilfe von Tabelle 12 kann bestimmt werden, wie viel Natriumchloridlösung für Injektionszwecke 9 mg/ml (0,9%) aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen ist.
Tabelle 12: Empfohlene Anleitung zur Verdünnung – Rekonstituiertes Veklury Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Veklury-Dosis Zu verwendendes Infusionsbe Volumen, das aus dem Erforderliches
utelvolumen der Natriumchlo Infusionsbeutel der Volumen an rekonstit
ridlösung, 9 mg/ml (0,9%) Natriumchloridlösung 9 uiertem Veklury
mg/ml (0,9%) zu entnehmen
und zu verwerfen ist
200 mg (2 Durchstech 250 ml 40 ml 2 x 20 ml
flaschen)
100 ml 40 ml 2 x 20 ml
100 mg (1 Durchstech 250 ml 20 ml 20 ml
flasche)
100 ml 20 ml 20 ml
HINWEIS: 100 ml sollten Patienten mit schwerer Flüssigkeitsbeschränkung vorbehalten werden, z.B. ARDS oder Nierenversagen.
-Das erforderliche Volumen an Natriumchloridlösung 9 mg/ml gemäss Tabelle 12 unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Grösse aus dem Beutel entnehmen und verwerfen.
-Das erforderliche Volumen von rekonstituiertem Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemäss Tabelle 12 unter Verwendung einer Spritze mit geeigneter Grösse entnehmen. Etwaige in der Remdesivir-Durchstechflasche verbleibende, nicht gebrauchte Lösung verwerfen.
-Das erforderliche Volumen von rekonstituiertem Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in den gewählten Infusionsbeutel überführen.
-Den Beutel behutsam 20-Mal umdrehen, um die Lösung im Beutel zu mischen. Nicht schütteln.
-Die zubereitete Lösung ist für 24 Stunden bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C) oder 48 Stunden im Kühlschrank (2°C bis 8°C) (einschliesslich der Zeit vor der Verdünnung in intravenöse Infusionsflüssigkeiten) stabil.
Pädiatrische Patienten (im Alter von mindestens 4 Wochen und mit einem Körpergewicht von 3 kg bis unter 40 kg)
-Das 100 mg/20 ml (5 mg/ml) Remdesivir-Konzentrat mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml auf eine feste Konzentration von 1,25 mg/ml weiter verdünnen.
-Das erforderliche Gesamtinfusionsvolumen der 1,25 mg/ml Remdesivir-Infusionslösung errechnet sich aus den pädiatrischen gewichtsbasierten Dosierungsschemata von 5 mg/kg für die Startdosis und 2,5 mg/kg für jede Erhaltungsdosis..
-Für die Dosierung bei pädiatrischen Patienten sollten kleine Infusionsbeutel mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (z.B. 25, 50 oder 100 ml) oder eine Spritze in der entsprechenden Grösse verwendet werden. Die empfohlene Dosis wird als intravenöse Infusion mit einem von der Dosis abhängigen Gesamtvolumen verabreicht, um die Remdesivir-Zielkonzentration von 1,25 mg/ml zu erreichen.
-Für die Verabreichung von Mengen < 50 ml kann eine Spritze verwendet werden.
Nach Abschluss der Infusion mit mindestens 30 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml durchspülen.
Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.
Zulassungsnummer68026 (Swissmedic)
PackungenVeklury 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 1 Durchstechflasche [A]
ZulassungsinhaberinGilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug
Stand der InformationDezember 2025
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