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Fachinformation zu Tepmetko:Merck (Schweiz) AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoffe
Tepotinibum ut Tepotinibi hydrochloridum monohydricum.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Mannitolum, Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica.
Filmüberzug: Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Lactosum 4.37 mg, Macrogolum 3350, Triacetinum, Ferri oxidum rubrum (E172).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tepmetko wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung des metastasierten nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) mit einer MET-Tyrosinkinaserezeptor-Exon-14-(METex14-)Skipping-Mutation. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tepmetko wurde bei Patienten mit weiteren onkogenen Treibermutationen inklusive EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen nicht untersucht (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Das Vorliegen von METex14-Skipping-Veränderungen sollte mit einer validierten Testmethode anhand von Nukleinsäuren, die aus Plasma- oder Tumorproben isoliert wurden, bestätigt werden.
Tepmetko ist zum Einnehmen bestimmt.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis Tepmetko beträgt 450 mg Tepotinib (2 Filmtabletten) einmal täglich.
Therapiedauer
Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient einen klinischen Nutzen erfährt.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen
Die empfohlenen Dosisanpassungen für Tepmetko aufgrund unerwünschter Wirkungen sind in Tabelle 1 zu finden.
Tabelle 1: Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen

Unerwünschte Wirkung

Schweregrad

Dosisanpassung

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/ILD-artige Reaktionen
(siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)

Jeglicher Schweregrad

Bei Verdacht auf ILD Tepmetko aussetzen.
Wird ILD bestätigt, Tepmetko dauerhaft absetzen.

ALT- und/oder AST-Anstieg ohne Gesamtbilirubin-Anstieg (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)

Grad 3

Bis zur Rückkehr auf den ALT-/AST-Ausgangswert Tepmetko aussetzen.
Bei Rückkehr auf den Ausgangswert innert 7 Tagen die Behandlung mit Tepmetko in derselben Dosis wieder aufnehmen, andernfalls in reduzierter Dosis.

Grad 4

Tepmetko dauerhaft absetzen.

ALT- und/oder AST-Anstieg mit Gesamtbilirubin-Anstieg ohne Cholestase oder Hämolyse (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)

ALT und/oder AST > 3 x obere Normgrenze (ULN) und Gesamtbilirubin > 2 x ULN

Tepmetko dauerhaft absetzen.

Sonstige unerwünschte Wirkungen
(siehe Unerwünschte Wirkungen)

Grad 3 oder höher

Bis sich die unerwünschte Wirkung auf ≤ Grad 2 gebessert hat, Tepmetko-Dosis auf 225 mg reduzieren. Ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung mit Tepmetko für maximal 21 Tage kann ebenfalls erwogen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Pharmakokinetik). Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Tepotinib wurden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 89 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Pharmakokinetik). Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Tepotinib wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) nicht untersucht.
Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Pharmakokinetik). Von den 255 Patienten der VISION Studie mit METex14-Skipping-Veränderungen waren 79 % 65 Jahre oder älter und 8 % 85 Jahre oder älter.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tepmetko bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Verspätete Dosisgabe
Wird eine Tagesdosis versäumt, kann deren Einnahme am selben Tag nachgeholt werden, es sei denn, der nächste Einnahmezeitpunkt liegt innerhalb der nächsten 8 Stunden.
Art der Anwendung
Die Tabletten sollten zusammen mit Nahrung eingenommen und als Ganzes geschluckt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interstitielle Lungenerkrankung
Im Rahmen des klinischen Studienprogramms mit Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC mit METex14-Skipping-Veränderungen, die eine Tepotinib-Monotherapie nach dem empfohlenen Dosierungsregime erhalten hatten, wurde über interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Reaktionen berichtet, die tödlich verlaufen können (siehe Unerwünschte Wirkungen).
Die Patienten sollten auf pulmonale Symptome überwacht werden, die auf ILD-artige Reaktionen hindeuten. Die Behandlung mit Tepmetko sollte unterbrochen werden, und die Patienten sollten unverzüglich im Hinblick auf eine alternative Diagnose bzw. die spezifische Ätiologie einer interstitiellen Lungenerkrankung untersucht werden. Sollte sich das Vorliegen einer interstitiellen Lungenerkrankung bestätigen, muss die Behandlung mit Tepmetko dauerhaft beendet und der Patient in geeigneter Weise behandelt werden (siehe Dosierung/Anwendung).
Hepatotoxizität
Erhöhungen der Alaninaminotransferase (ALT) und der Aspartataminotransferase (AST) wurden berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Ein fatales Ereignis eines akuten Leberversagens trat auf. Die Leberenzyme (einschliesslich ALT, AST und Bilirubin) sollten vor Beginn der Behandlung mit Tepmetko und dann alle zwei Wochen während der ersten drei Monate der Behandlung, dann einmal im Monat oder wie klinisch indiziert überwacht werden. Bei Patienten, bei denen Erhöhungen der Transaminase- oder Bilirubinwerte festgestellt werden, sollten häufigere Tests durchgeführt werden. Je nach Schwere der unerwünschten Arzneimittelwirkung muss Tepmetko vorübergehend abgesetzt, die Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung).
Embryofetale Toxizität
Tepmetko kann den Feten schädigen, wenn das Arzneimittel bei Schwangeren angewendet wird (siehe Schwangerschaft, Stillzeit).
Frauen im gebärfähigen Alter oder männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen über das potentielle Risiko für den Feten informiert werden.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tepmetko und über mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tepmetko und über mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine Barriere-Verhütungsmethode anwenden.
QTc-Verlängerung
In der klinischen Hauptstudie wurde bei einer begrenzten Anzahl von Patienten über eine QTc-Verlängerung berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Bei Patienten mit einem Risiko, eine QTc-Verlängerung zu entwickeln, einschliesslich Patienten mit bekanntem Long-QT-Syndrom oder klinisch relevanter Bradyarrhythmie, wird die EKG-Überwachung empfohlen wie klinisch angezeigt.
Anstieg des Kreatinins
Präklinische Studien deuten darauf hin, dass Tepotinib oder sein Hauptmetabolit eine Hemmwirkung auf die Nierentubuli-Transportproteine OCT2 (Organic Cation Transporter) sowie MATE2 (Multidrug And Toxin Extrusion Protein) besitzt (siehe Interaktionen). Da Kreatinin ein Substrat dieser Transporter ist, könnte der beobachtete Kreatininanstieg (siehe Unerwünschte Wirkungen) eher auf die Hemmung der aktiven tubulären Sekretion als auf eine tatsächliche Nierenschädigung zurückzuführen sein. Angesichts dieses Effekts sollten Nierenfunktionswerte auf Basis des Serumkreatinins (Kreatinin-Clearance oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate) mit Vorsicht interpretiert werden. Bei anhaltenden Serumkreatinin-Anstiegen sind entsprechend der vor Ort üblichen klinischen Praxis alternative Marker der Nierenfunktion in Erwägung zu ziehen.
Onkogene Treibermutationen
Da sich onkogene Treibermutationen beim NSCLC gegenseitig ausschliessen, wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Tepmetko bei Patienten mit EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen nicht untersucht (siehe Klinische Wirksamkeit). Für die empfohlene Patientenauswahl vor der Tepmetko-Behandlung, siehe Dosierung/Anwendung.
Laktose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tepotinib
Gemeinsame Verabreichung vermeiden
Duale starke CYP3A- und P-gp-Inhibitoren:
Die Wirkung starker CYP3A- oder P-gp-Inhibitoren auf Tepotinib wurde klinisch nicht untersucht. Daten zur Metabolisierung und in vitro erhobene Daten lassen jedoch darauf schliessen, dass es bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, bei denen es sich um starke CYP3A- und P-gp-Inhibitoren handelt, möglicherweise zu einem Anstieg der Tepotinib-Exposition kommt. Die Nebenwirkungen von Tepmetko können dann eventuell vermehrt und verstärkt auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von Tepmetko mit dualen starken CYP3A- und P-gp-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir) sollte vermieden werden.
Starke CYP3A-und/oder P-gp-Induktoren:
Die Wirkung starker CYP3A und/oder P-gp-Induktoren auf Tepmetko ist klinisch nicht untersucht worden. Daten zur Metabolisierung und in vitro erhobene Daten lassen jedoch darauf schliessen, dass es bei gleichzeitiger Anwendung möglicherweise zu einer Abnahme der Tepotinib-Exposition kommt. Hierdurch kann die Wirksamkeit von Tepmetko vermindert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tepmetko mit starken CYP3A und/oder P-gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut) sollte vermieden werden.
Andere Interaktionen
Säurehemmende Substanzen:
Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg täglich für 5 Tage) hatte keine ausgeprägte Wirkung auf das pharmakokinetische Profil von Tepotinib, wenn die Gabe im nicht-nüchternen Zustand erfolgte.
Wirkung von Tepotinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Gemeinsame Verabreichung vermeiden
P-gp-Substrate:
Tepotinib kann den Transport von sensitiven P-gp-Substraten hemmen, was zu häufigeren oder schwereren Nebenwirkungen dieser Substrate führen kann. Wiederholte orale Gaben von Tepotinib 450 mg einmal täglich zusammen mit dem sensitiven P-gp-Substrat Dabigatranetexilat erhöhte dessen AUCt auf das 1.5-Fache und dessen Cmax auf das 1.4-Fache. Die gleichzeitige Verabreichung von Tepotinib mit P-gp Substraten mit enger therapeutischer Breite (z.B. Digoxin, Dabigatran) sollte vermieden werden. Falls die gemeinsame Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte die Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels im Hinblick auf mögliche Massnahmen (wie Dosisanpassungen oder Überwachung unerwünschter Wirkungen) konsultiert werden.
Vorsicht bei gemeinsamer Verabreichung
BCRP-Substrate:
Basierend auf in vitro Studien kann Tepotinib den Transport von sensitiven Substraten des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP) hemmen. Eine Überwachung der klinischen Wirkungen von sensitiven BCRP-Substraten (z.B. Rosuvastatin) wird empfohlen, wenn diese gleichzeitig mit Tepmetko angewendet werden.
OCT2- und MATE2-Substrate:
Auf Grundlage von in vitro Daten besitzt Tepotinib oder sein Metabolit das Potential, beim Menschen die AUC von gleichzeitig angewendeten OCT2 und MATE 2 Substraten, wie z.B. Metformin zu vergrössern, indem es die über Organic Cation Transporter (OCT) 2 sowie Multidrug And Toxin Extrusion Protein (MATE) 2 vermittelte renale Ausscheidung dieser Wirkstoffe hemmt. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Metformin (einem OCT2- und MATE2-Substrat) mit Tepotinib wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bei den Blutzuckerspiegeln beobachtet. Eine Überwachung der klinischen Wirkungen von Metformin wird empfohlen, wenn es gleichzeitig mit Tepmetko angewendet wird.
Die durch Tepotinib oder seinen Metaboliten bewirkte Hemmung von OCT2 und MATE2 kann zudem zu einem Kreatininanstieg beitragen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
OATP1B1-Substrate:
Auf Grundlage von in vitro Daten können Tepotinib bzw. sein aktiver Metabolit den Transport sensitiver Substrate des organischen Anionen-Transporter-Polypeptids (OATP) 1B1 hemmen. Während der gleichzeitigen Anwendung mit Tepmetko wird die Überwachung der klinischen Wirkungen sensitiver OATP1B1-Substrate (z.B. Rosuvastatin) empfohlen.
Andere Interaktionen
OATP1B3 und OAT (Organic Anion Transporter) 1 und 3 Substrate:
Basierend auf in vitro Daten birgt Tepotinib in klinisch relevanten Konzentrationen ein entferntes Risiko BSEP (Bile Salt Export Pump) zu inhibieren, nicht jedoch OATP1B3 sowie OAT 1 und 3.
UDP-Glucuronosyltransferase (UGT):
Basierend auf in vitro Daten wird nicht erwartet, dass Tepotinib oder sein zirkulierender Hauptmetabolit bei klinisch relevanten Konzentrationen UGT1A1, 1A9, 2B17 UGT1A3/4/6 und 2B7/15 inhibieren.
CYP-450-Enzyme:
Basierend auf in vitro Daten wird nicht erwartet, dass Tepotinib oder sein zirkulierender Hauptmetabolit in klinisch relevanten Konzentrationen CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1 inhibieren oder CYP1A2 und 2B6 induzieren.
Wiederholte orale Gaben von 450 mg Tepotinib einmal täglich hatten keine klinisch relevante Wirkung auf die PK des sensitiven CYP3A4-Substrats Midazolam.

Schwangerschaft, Stillzeit

Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Es wird empfohlen, bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung mit Tepmetko einen Schwangerschaftstest durchzuführen.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tepmetko und über mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tepmetko und über mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine Barriere-Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Tepmetko bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Teratogenität gezeigt (siehe Präklinische Daten). In Anbetracht des Wirkmechanismus und der tierexperimentellen Befunde kann Tepmetko bei Anwendung in der Schwangerschaft den Feten schädigen.
Tepmetko darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist. Frauen im gebärfähigen Alter oder männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen über das potentielle Risiko für den Feten informiert werden.
Stillzeit
Es liegen keine Daten zum Übergang von Tepotinib oder seiner Metaboliten in die Muttermilch oder zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchbildung beim Menschen vor. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Behandlung mit Tepmetko und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis zu unterbrechen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Tepmetko auf die Fertilität beim Menschen vor. In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden wurden keine morphologischen Veränderungen der weiblichen oder männlichen Reproduktionsorgane festgestellt (siehe Präklinische Daten).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Patienten sind darauf aufmerksam zu machen, dass es unter der Behandlung mit Tepmetko zu Ermüdung, Übelkeit und Erbrechen kommen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Tepmetko beruht auf der Tepotinib-Exposition von 448 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, die an fünf offenen einarmigen Studien teilgenommen und eine Monotherapie von einmal täglich 450 mg Tepotinib erhalten hatten. Darin eingeschlossen sind 255 Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC mit METex14-Skipping-Veränderungen aus der klinischen Hauptstudie (VISION).
Die in der klinischen Hauptstudie (VISION) am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Ödem (69.0 % der Patienten), überwiegend peripheres Ödem (60.0 %), Nausea (26.7 %), Diarrhoe (26.3 %), Anstieg des Kreatinins (25.9 %), Hypoalbuminämie (23.9 %) und Fatigue. Als häufigste schwerwiegende Nebenwirkungen wurden generalisiertes (2.0 %) und peripheres (2.4 %) Ödem berichtet.
Peripheres Ödem war der häufigste Grund für einen Therapieabbruch (3.5 %), für eine Unterbrechung der Behandlung (16.9 %) oder für eine Dosisreduktion (14.1 %).
Auflistung von Nebenwirkungen
Die im Folgenden verwendeten Häufigkeitsangaben beruhen auf folgender Definition
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100)
Selten (≥1/10'000, < 1/1'000)
Sehr selten (< 1/10'000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten mit soliden Tumoren, die die Zieldosis erhielten

Systemorganklasse/Nebenwirkung

Tepmetko
N=448

Alle Grade

Grad ≥3

n (%)

Häufigkeitskategorie

n (%)

Häufigkeitskategorie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypoalbuminämie a

104 (23.2)

Sehr häufig

19 (4.2)

Häufig

Appetit vermindert

89 (19.9)

Sehr häufig

7 (1.6)

Häufig

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Dyspnoe b

74 (16.5)

Sehr häufig

10 (2.2)

Häufig

Pleuraerguss

48 (10.7)

Sehr häufig

14 (3.1)

Häufig

ILD/ILD-artige Reaktionen c

8 (1.8)

Häufig

1 (0.2)

Gelegentlich

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhoe

118 (26.3)

Sehr häufig

6 (1.3)

Häufig

Übelkeit

106 (23.7)

Sehr häufig

5 (1.1)

Häufig

Erbrechen

61 (13.6)

Sehr häufig

7 (1.6)

Häufig

Anstieg der Amylase d

30 (6.7)

Häufig

11 (2.5)

Häufig

Anstieg der Lipase e

34 (7.6)

Häufig

21 (4.7)

Häufig

Leber- und Gallenerkrankungen

Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT)

49 (10.9)

Sehr häufig

14 (3.1)

Häufig

Anstieg der Aspartataminotransferase (AST)

45 (10.0)

Sehr häufig

14 (3.1)

Häufig

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Anstieg des Kreatinins f

93 (20.4)

Sehr häufig

4 (0.9)

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Ödem g

281 (62.7)

Sehr häufig

30 (6.7)

Häufig

Fatigue

84 (18.8)

Sehr häufig

10 (2.2)

Häufig

Generalisiertes Ödem

21 (4.7)

Häufig

7 (1.6)

Häufig

a Schliesst die Begriffe Hypoalbuminämie, Albumin im Blut erniedrigt ein
b Schliesst die Begriffe Dyspnoe, Ruhedyspnoe und Belastungsdyspnoe ein
c Schliesst die Begriffe interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, akute respiratorische Insuffizienz, Lungenfibrose und Strahlenpneumonitis ein
d Schliesst die Begriffe Amylase erhöht, Hyperamylasämie ein
e Schliesst die Begriffe Lipase erhöht, Hyperlipasämie ein
f Schliesst die Begriffe Kreatinin im Blut erhöht, Hyperkreatinämie ein
g Schliesst die Begriffe Ödem peripher, Ödem, Ödem im Genitalbereich, Gesichtsödem, lokalisiertes Ödem, periorbitales Ödem, periphere Schwellung, Skrotumödem ein

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Interstitielle Lungenerkrankung
Über interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Nebenwirkungen wurde bei 6 Patienten (2.4 %) mit fortgeschrittenem NSCLC mit METex14-Skipping-Veränderungen berichtet, die eine Tepotinib-Monotherapie nach dem empfohlenen Dosierungsregime erhalten hatten (n = 255), darunter 1 Fall des Grads 3 oder höher. Schwerwiegende Fälle traten bei 2 Patienten auf (0.8 %), 1 Fall verlief tödlich (siehe Dosierung/Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Hepatotoxizität
Bei Patienten, die mit Tepmetko behandelt wurden, trat eine Hepatotoxizität auf. In der klinischen Hauptstudie traten bei 12.2 % der Patienten Erhöhungen von ALT/ AST auf. Bei 3.1 % der Patienten wurde ein ALT/AST-Anstieg auf Grade 3 oder höher beobachtet. Bei einem Patienten trat ein tödlicher Fall von Leberversagen auf. Kein mit Tepmetko behandelter Patient brach die Behandlung aufgrund erhöhter ALT/AST ab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines erhöhten ALT/AST-Anstiegs auf Grad 3 oder höher betrug 7.3 Wochen (Zeitspanne: 3.1 bis 8.6 Wochen) (siehe Dosierung/Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Anstieg des Kreatinins
Auf Grundlage der Laborwerte wurde bei 52.9 % der Patienten in der klinischen Hauptstudie eine Veränderung des Kreatinins um mindestens 1 Grad beobachtet, bei einem Patienten kam es zu einem Kreatininanstieg auf Grad 3. Ein medianer Anstieg des Serumkreatinins um 31 % wurde 21 Tage nach Beginn der Behandlung mit Tepmetko beobachtet. Die Anstiege des Serumkreatinins hielten während der gesamten Behandlung an und waren nach Abschluss der Behandlung reversibel (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Anstieg der Amylase oder Lipase
Anstiege der Amylase oder Lipase waren generell asymptomatisch, nicht mit Pankreatitis assoziiert und liessen sich ohne Dosisreduktion beherrschen.
Basierend auf Laborwerten kam es in der klinischen Hauptstudie unter der Behandlung zum Anstieg um mindestens 1 Grad bei 21.6 % bzw. 17.3 % der Patienten bei der Amylase bzw. der Lipase. Zu einem Anstieg auf Grad 3 oder höher kam es bei 4.3 % der Patienten bei Amylase bzw. bei 3.5 % der Patienten bei Lipase.
QTc-Verlängerung
In der klinischen Hauptstudie (Patienten mit METex14-Skipping-Veränderungen, n=255) wurde bei 6 Patienten (2.4 %) eine QTcF-Verlängerung auf > 500 ms und bei12 Patienten (4.7 %) eine QTcF-Verlängerung um mindestens 60 ms gegenüber Studienbeginn beobachtet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Die Befunde waren isoliert und asymptomatisch, die klinische Bedeutung ist unbekannt. Im Rahmen einer Exposure-Response-QTc-Analyse wurden bei der therapeutischen Dosis im Durchschnitt keine wesentlichen Änderungen des QTc-Intervalls (> 20 ms) festgestellt, es wurde jedoch eine konzentrationsabhängige Verlängerung festgestellt (siehe Eigenschaften/Wirkungen, Kardiale Elektrophysiologie).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Tepotinib wurde in Dosen bis zu 1'261 mg untersucht. Es wurden keine Symptome einer Überdosierung ermittelt. Für den Fall einer Überdosierung von Tepotinib steht keine spezifische Behandlung zur Verfügung. Im Fall einer Überdosierung sollte Tepmetko abgesetzt und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EX21
Wirkungsmechanismus
Der mesenchymal-epitheliale Transitionsfaktor (MET) und sein Ligand, der Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF), spielen bei der Kanzerogenese und Tumorprogression eine Rolle. Es ist bekannt, dass die onkogene Aktivierung der MET-Signalkette die Proliferation, das Überleben, die Migration und Invasion von Krebszellen sowie die Tumorangiogenese fördert als auch Resistenz gegenüber Krebstherapien vermittelt.
Tepotinib ist ein selektiver und potenter, reversibler, niedermolekularer Adenosintriphosphat-(ATP)-kompetitiver MET-Inhibitor des Typs I. Tepotinib hemmt dosisabhängig die HGF-abhängige und -unabhängige MET-Phosphorylierung und die MET-abhängige nachgelagerte Signaltransduktion über Signalwege der Phosphatidylinositol-3-Kinase/Proteinkinase B und der mitogenaktivierten Proteinkinase/extrazellulären signalregulierten Kinase.
Pharmakodynamik
Die Behandlung von suszeptiblen Tumorzellen mit Tepotinib hemmte die Proliferation, das verankerungsunabhängige Wachstum und die Migration von MET-abhängigen Tumorzellen. Die Behandlung von tumortragenden Mäusen mit Tepotinib induzierte eine effektive und anhaltende Hemmung der MET-Phosphorylierung und eine Veränderung von pharmakodynamischen Biomarkern im Sinne einer gehemmten Tumorzellproliferation, verstärkten Tumorzellapoptose und verminderten Tumorangiogenese. Tepotinib hemmte das Tumorwachstum MET-abhängiger Tumore verschiedener Tumorarten. Die antitumorale Aktivität von Tepotinib war besonders ausgeprägt in Tumoren mit onkogener Aktivierung von MET, wie z.B. METex14-Skipping.
Der Beitrag des zirkulierenden Hauptmetaboliten zur antitumoralen Aktivität von Tepotinib wird als nicht nennenswert erachtet.
Kardiale Elektrophysiologie
Im Rahmen einer Exposure-Response-QTc-Analyse wurde das Potential von Tepotinib, eine Verlängerung des QTcF-Intervalls zu induzieren, bei 392 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren nach einmaliger oder mehrfacher täglicher Gabe von Tepotinib in einem Dosisbereich von 27 mg bis 1'261 mg bewertet. Bei der therapeutischen Dosis wurden im Mittel keine grossen Veränderungen des QTc Intervalls (> 20 ms) detektiert, es wurde aber eine konzentrationsabhängige Verlängerung festgestellt. Der Effekt auf das QTc Intervall bei hoher Exposition wurde nicht untersucht.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Tepotinib wurde in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Studie (VISION) an erwachsenen Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) mit METex14-Skipping-Veränderungen beurteilt (n = 152). Die Patienten hatten einen ECOG-PS (Performance Status der Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 oder 1 und waren entweder therapienaiv oder hatten unter bis zu 2 Linien einer vorherigen systemischen Therapie eine Tumorprogression erlitten. Neurologisch stabile Patienten mit Metastasen des zentralen Nervensystems konnten an der Studie teilnehmen. Patienten mit aktivierenden Veränderungen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) oder der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) waren von der Studie ausgeschlossen.
Das mediane Alter der Patienten lag bei 73 Jahren (Bereich 41 bis 94), 48 % waren Frauen und 52 % Männer. In der Mehrzahl handelte es sich um weisse Patienten (71 %), gefolgt von asiatischen (25 %). 43 % der Patienten hatten niemals geraucht, 50 % waren ehemalige Raucher. Die meisten Patienten waren ≥65 Jahre (82 %) und 45 % der Patienten waren ≥75 Jahre alt.
Die Mehrzahl der Patienten (98 %) litt an einer Erkrankung des Stadiums IV, 86 % hatten eine Adenokarzinom-Histologie. Bei 10 % der Patienten lagen stabile Hirnmetastasen vor. Die Patienten erhielten Tepotinib entweder als Erstlinien- (45 %) oder als Zweitlinientherapie oder im Rahmen einer späteren Therapielinie (55 %).
Das Vorliegen von METex14-Skipping-Veränderungen wurde prospektiv mittels Next-Generation-Sequencing in Tumor- (RNA-basiert) und/oder Plasmaproben (ctDNA-basiert) getestet.
Die Patienten erhielten 450 mg Tepotinib einmal täglich bis zur Tumorprogression oder zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die mediane Behandlungsdauer betrug 7.03 Monate (Bereich 0.03 bis 43.33 Monate).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand im bestätigten objektiven Ansprechen (komplettes Ansprechen oder partielles Ansprechen) gemäss RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) nach Beurteilung durch ein unabhängiges Prüfgremium (Independent Review Committee, IRC). Als weitere Wirksamkeitsendpunkte wurden das komplette Ansprechen, das partielle Ansprechen, die Dauer des Ansprechens und das progressionsfreie Überleben, beurteilt durch das IRC, sowie das Gesamtüberleben evaluiert.
Table 3: Klinische Ergebnisse in der VISION-Studie gemäss IRC-Beurteilung

Wirksamkeitsparameter

Gesamtkollektiv
N = 152

Nicht vorbehandelt
N = 69

Vorbehandelt
N = 83

Objektive Ansprechrate, %
[95%-KI]

44.7
[36.7, 53.0]

44.9
[32.9, 57.4]

44.6
[33.7, 55.9]

Komplettes Ansprechen, %

0

0

0

Partielles Ansprechen, %

44.7

44.9

44.6

Mediane Dauer des Ansprechens, Monatea
[95%-KI]

11.1
[8.4, 18.5]

10.8
[6.9, ne]

11.1
[9.5, 18.5]

Dauer des Ansprechensb

≥6 Monate, % der Responder

72.1

67.7

75.7

≥9 Monate, % der Responder

42.6

32.3

51.4

≥12 Monate, % der Responder

20.6

16.1

24.3

Medianes progressionsfreies Überleben, Monatea
[95%-KI]

8.9
[8.2, 11.2]

8.5
[6.8, 11.3]

10.9
[8.2, 12.7]

Mediane Gesamtüberlebenszeit, Monatea
[95%-KI]

17.6
[15.0, 21.0]

17.6
[9.7, 29.7]

19.7
[15.0, 21.0]

IRC = unabhängiges Prüfgremium (Independent Review Committee), KI = Konfidenzintervall, ne = nicht bestimmbar (not estimable)
a: Produkt-Grenzwert-(Kaplan-Meier-)Schätzwerte, 95%-KI für den Median nach der Brookmeyer-Crowley-Methode berechnet
b: Eine Dauer des Ansprechens von ≥9 Monaten bzw. ≥12 Monaten konnte von einigen Patienten aufgrund des Zeitpunkts ihrer Aufnahme in die Studie nicht erreicht werden.

Das Wirksamkeitsergebnis war unabhängig von der Testmethode (Plasma- oder Tumorbiopsie), die zur Ermittlung des METex14-Skipping-Status verwendet wurde. Die Wirksamkeitsergebnisse waren in Subgruppenanalysen nach vorheriger Therapie, Vorliegen von Hirnmetastasen und Alter konsistent.
Befristete Zulassung
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel Tepmetko befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Pharmakokinetik

Absorption
Die Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Tepotinib erfolgten an Krebspatienten, denen einmal täglich eine Dosis von 450 mg verabreicht wurde, soweit nichts anderes angegeben ist.
Nach Gabe einer Einzeldosis von 450 mg Tepotinib im nicht-nüchternen Zustand wurde eine mittlere absolute Bioverfügbarkeit von 71.6 % beobachtet; die mediane Zeit bis zur Cmax lag bei 8 Stunden (Bereich 6 bis 12 Stunden).
Mit Nahrung (fett- und kalorienreiches Standardfrühstück) erhöhte sich die AUC von Tepotinib etwa auf das 1.6-Fache und die Cmax auf das 2-Fache. Bei der empfohlenen Dosierung betrug das geometrische Mittel (% Variationskoeffizient [VK]) der Cmax 1'291 ng/ml (48.1 %) und das der AUC0-24h 27'438 ng·h/ml (51.7 %), jeweils im Steady State. Nach Gabe mehrerer Tagesdosen zeigte Tepotinib im Median eine 2.5-fache Akkumulation für Cmax bzw. eine 3.3-fache Akkumulation für AUC0-24h. Basierend auf einem populationskinetischen Modell beträgt die Zeit bis zum Erreichen des Steady States etwa 5 Tage.
Distribution
Tepotinib wird im menschlichen Plasma stark an Proteine gebunden (98 %). Das mittlere Verteilungsvolumen (Vz) von Tepotinib nach Gabe einer intravenösen Tracerdosis (geometrischer Mittelwert und geoVK%) belief sich auf 574 l (14.4 %).
In vitro Studien deuten darauf hin, dass Tepotinib ein Substrat für P-Glycoprotein (P-gp) ist.
Metabolismus
Etwa die Hälfte einer oral verabreichten Dosis (ca. 48 %) wird als Metaboliten ausgeschieden. Beim Menschen wurden insgesamt 10 verschiedene Phase I- und Phase II-Metaboliten gefunden. In vitro Daten zufolge sind CYP3A4 und CYP2C8 an der Metabolisierung von Tepotinib zwar beteiligt, scheinen aber nicht die für die metabolische Clearance von Tepotinib hauptsächlich verantwortlichen Enzyme zu sein. Allerdings wurden keine weiteren hierfür verantwortlichen Enzyme identifiziert.
Nur ein zirkulierender Hauptmetabolit M506 (eine Mischung aus zwei Enantiomeren) wurde im Plasma identifiziert. In einer Massenbilanzstudie entfielen auf Tepotinib 55 % und auf M506 40.4 % der AUC des gesamten radioaktiven Materials im Plasma.
Kein Stoffwechselweg war für mehr als 25 % der Elimination von Tepotinib verantwortlich. Es wurde nur ein einziger wesentlicher, im Plasma zirkulierender Metabolit, nämlich M506, ausgemacht. Dieser zirkulierende Hauptmetabolit trägt nur unwesentlich zur allgemeinen Wirksamkeit von Tepotinib beim Menschen bei.
Elimination
Nach intravenöser Anwendung von Einzeldosen wurde eine systemische Gesamtclearance (geometrischer Mittelwert und geoVK%) von 12.8 l/h (7.8 %) beobachtet.
Tepotinib und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden (etwa 85 % der insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität), während die urinäre Ausscheidung eine untergeordnete Rolle spielt. Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 450 mg Tepotinib entsprachen 45 % und 7 % der in den Fäzes bzw. im Urin insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität unverändertem Tepotinib. Bei dem unveränderten Tepotinib im Stuhl handelt es sich wahrscheinlich teilweise um nicht absorbierten Wirkstoff. Die verabreichte radioaktive Dosis wurde zu 9% in Form des Desmethylmetaboliten M478, zu 6% als direktes N-Glucuronid M668, zu 3% in Form des chiralen Hauptmetaboliten M506 und zu jeweils weniger als 2 % in Form von 5 weiteren oxidierten Metaboliten jeweils in den Fäzes ausgeschieden.
Die effektive Halbwertszeit von Tepotinib liegt bei ungefähr 32 h.
Linearität/Nicht Linearität
Die Tepotinib-Exposition nimmt über den klinisch relevanten Dosisbereich von 27 mg (das 0.06 -Fache der empfohlenen Tagesdosis) bis zu 450 mg dosisproportional zu. Aufgrund der geringeren oralen Bioverfügbarkeit im supratherapeutischen Dosisbereich steigt die Tepotinib-Exposition bei Dosen über 450 mg weniger als dosisproportional an.
Die Pharmakokinetik von Tepotinib veränderte sich im Zeitverlauf nicht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
In einer populationskinetischen Analyse zeigte sich kein klinisch relevanter Effekt des Alters (Bereich 18 bis 89 Jahre), der ethnischen Zugehörigkeit (hellhäutig, schwarze Hautfarbe, asiatisch, japanisch und hispanisch), des Geschlechts oder des Körpergewichts (35.5 bis 136 kg) auf die Pharmakokinetik von Tepotinib.
Leberfunktionsstörungen
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 450 mg war die Tepotinib-Gesamtexposition bei gesunden Probanden und Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) vergleichbar, während sie bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) etwas niedriger lag als bei gesunden Probanden (-13 % AUC und -29 % Cmax).. Die mittlere AUC von freiem Tepotinib war hingegen bei Patienten mit leichter bzw. mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden ungefähr 13 % resp. 24 % höher. Die Pharmakokinetik von Tepotinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde basierend auf den Resultaten einer populationskinetischen Analyse keine klinisch bedeutsame Veränderung der Exposition beobachtet. Die Pharmakokinetik von Tepotinib wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) nicht untersucht.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Es wurden Studien zur Toxizität bei wiederholter oraler Gabe mit Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) durchgeführt. Die Hauptzielorgane von Tepotinib in diesen Tieren waren das hepatobiliäre System und der Gastrointestinaltrakt.
Bei Hunden wurden ab Dosen von 30 mg Tepotinibhydrochlorid-Hydrat pro kg und Tag (etwa 18 % der Humanexposition unter der empfohlenen Dosis von 450 mg auf Basis der AUC) Anstiege der Leber- und Gallenparameter zusammen mit einer ausgeprägten Cholangitis und Pericholangitis beobachtet. Bei Ratten zeigte sich ab einer Dosis von 15 mg Tepotinibhydrochlorid-Hydrat pro kg und Tag (etwa 3 % der Humanexposition unter der empfohlenen Dosis von 450 mg auf Basis der AUC) eine leichte Erhöhung der Leberenzyme. Bei Hunden wurden ab einer Dosis von 2.5 mg Tepotinibhydrochlorid-Hydrat pro kg und Tag (Exposition etwa 0.3 % der Humanexposition unter der empfohlenen Dosis von 450 mg auf Basis der AUC) gastrointestinale Symptome (Erbrechen, Diarrhö) verzeichnet. Alle Veränderungen haben sich als reversibel erwiesen bzw. zeigten Hinweise auf eine Reversibilität oder Besserung.
Mutagenität
In vitro und In vivo Studien ergaben keine mutagenen oder genotoxischen Effekte von Tepotinib. Der zirkulierende Hauptmetabolit hat sich ebenfalls als nicht-mutagen erwiesen.
Karzinogenität
Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential von Tepotinib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Mit Tepotinib wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung der potentiellen Beeinträchtigung der Fertilität durchgeführt. In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden wurden keine morphologischen Veränderungen der weiblichen oder männlichen Reproduktionsorgane festgestellt.
In Studien zur embryofetalen Entwicklung mit oraler Verabreichung von 0.5 bis 450 mg/kg/Tag Tepotinibhydrochlorid-Hydrat an trächtige Kaninchen während der Organogenese traten ab 5 mg/kg/Tag (etwa 0.2 % der Humanexposition unter der empfohlenen Dosis von 450 mg auf Basis der AUC) Skelettmissbildungen bei den Feten auf (darunter Malrotation der Vorder- und/oder Hinterpfoten mit gleichzeitiger Verformung der Scapula und/oder Fehlstellung der Clavicula und/oder des Calcaneus und/oder Talus). Schwere maternaltoxische Effekte, einschliesslich Mortalität, und reduziertes Körpergewicht der Feten traten bei Dosen ≥150 mg/kg/Tag auf.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25°C) und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68113 (Swissmedic)

Packungen

60 Filmtabletten. [A]

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug

Stand der Information

Juni 2021

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