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Fachinformation zu Comirnaty®:Pfizer AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J07BX
Wirkungsmechanismus
Die nukleosidmodifizierte messenger RNA in Comirnaty ist in Lipid-Nanopartikel verpackt, welche die Aufnahme der nicht replizierenden RNA in Wirtszellen gestatten, und regelt so die transiente Expression des SARS-CoV-2-S-Antigens. Die mRNA kodiert für membranverankertes Spike-(S)-Antigen in voller Länge mit zwei Punktmutationen innerhalb der zentralen Helix. Die Mutation dieser beiden Aminosäuren zu Prolinen fixiert das S-Antigen in einer antigenisch bevorzugten Prä-Fusions-Konformation. Der Impfstoff löst sowohl die Produktion neutralisierender Antikörper als auch eine zelluläre Immunantwort gegen das S-Antigen aus und könnte auf diese Weise zu einem Schutz vor COVID-19 beitragen.
Pharmakodynamik
Keine weiteren Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Wirksamkeit
Bei Studie 2 handelt es sich um eine multizentrische, multinationale, randomisierte, placebokontrollierte, beobachterverblindete Phase-I/II/III-Studie zur Dosisfindung, zur Auswahl des Impfstoffkandidaten und zur Untersuchung der Wirksamkeit bei Teilnehmenden ab einem Alter von 12 Jahren. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter: 12 bis 15 Jahre, 16 bis 55 Jahre bzw. 56 Jahre und älter. Mindestens 40% der Teilnehmenden befanden sich im Stratum ≥56 Jahre. Aus der Studie ausgeschlossen waren immungeschwächte Personen und Personen mit früherer klinischer oder mikrobiologischer COVID-19-Diagnose. Personen mit vorbestehender stabiler Erkrankung, definiert als Erkrankung, für die in den 6 Wochen vor der Aufnahme in die Studie keine erhebliche Therapieumstellung oder Hospitalisierung aufgrund einer Krankheitsverschlechterung erforderlich war, wurden ebenso eingeschlossen wie Personen mit bekannter stabiler Infektion mit Humanem Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV).
Wirksamkeit bei Teilnehmenden ab 16 Jahren
Für den Phase-II/III-Studienabschnitt der Studie 2, basierend auf den bis zum 14. November 2020 gesammelten Daten, wurden etwa 44'000 Teilnehmende zu gleichen Teilen randomisiert und sollten im Abstand von 21 Tagen 2 Dosen des COVID-19-mRNA-Impfstoffs oder Placebo erhalten. Die Wirksamkeitsanalysen umfassten Teilnehmende, die ihre zweite Impfung innerhalb von 19 bis 42 Tagen nach ihrer ersten Impfung erhielten. Die Mehrheit (93.1%) der Geimpften erhielt die zweite Dosis 19 bis 23 Tage nach Dosis 1. Eine Nachbeobachtung der Teilnehmenden über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten nach Dosis 2 ist geplant, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Impfstoffs gegen COVID-19 zu beurteilen. In der klinischen Studie mussten die Teilnehmenden, um entweder Placebo- oder den COVID-19-mRNA-Impfstoff zu erhalten, ein Mindestintervall von 14 Tagen vor und nach der Verabreichung eines Influenza-Impfstoffs einhalten. In der klinischen Studie war es Teilnehmern innerhalb 60 Tagen vor Anmeldung und bis zum Abschluss der Studie nicht gestattet Blut-/Plasmaprodukte oder Immunglobuline zu erhalten.
Die Studienpopulation für die Auswertung des primären Wirksamkeitsendpunkts umfasste 36'621 Teilnehmende ab einem Alter von 12 Jahren (18'242 in der COVID-19-mRNA-Impfstoffgruppe und 18'379 in der Placebogruppe), bei denen bis 7 Tage nach Erhalt der zweiten Dosis keine vorbestehende Infektion mit SARS-CoV-2 nachgewiesen wurde. Ausserdem waren 134 Teilnehmende im Alter von 16 bis 17 Jahren (66 in der COVID-19-mRNA-Impfstoffgruppe und 68 in der Placebogruppe) und 1'616 Teilnehmende 75 Jahre und älter (804 in der COVID-19-mRNA-Impfstoffgruppe und 812 in der Placebogruppe).
Tabelle 1: Demografische Daten (Population für den primären Wirksamkeitsendpunkt)a

Comirnaty
(N=18'242)

n (%)

Placebo
(N=18'379)

n (%)

Geschlecht

Männlich

9'318 (51.1)

9'225 (50.2)

Weiblich

8'924 (48.9)

9'154 (49.8)

Alter (Jahre)

Mittelwert (SD)

50.6 (15.70)

50.4 (15.81)

Median

52.0

52.0

Min.; Max.

(12; 89)

(12; 91)

Altersgruppe

≥12 bis 15 Jahre

46 (0.3)

42 (0.2)

≥16 bis 17 Jahre

66 (0.4)

68 (0.4)

≥16 bis 64 Jahre

14'216 (77.9)

14'299 (77.8)

≥65 bis 74 Jahre

3'176 (17.4)

3'226 (17.6)

≥75 Jahre

804 (4.4)

812 (4.4)

75 bis 85 Jahre

799 (4.4)

807 (4.4)

>85 Jahre

5 (0.0)

5 (0.0)

Hautfarbe

Weiss

15'110 (82.8)

15'301 (83.3)

Schwarz oder Afro-Amerikanisch

1'617 (8.9)

1'617 (8.8)

Indigene Amerikaner oder Alaskaner

118 (0.6)

106 (0.6)

Asiatisch

815 (4.5)

810 (4.4)

Indigene Hawaiianer oder andere pazifische Inselbewohner

48 (0.3)

29 (0.2)

Sonstigeb

534 (2.9)

516 (2.8)

Ethnizität

Hispanisch oder Latino

4'886 (26.8)

4'857 (26.4)

Nicht hispanisch oder Latino

13'253 (72.7)

13'412 (73.0)

Keine Angabe

103 (0.6)

110 (0.6)

Komorbiditätenc

Ja

8'432 (46.2)

8'450 (46.0)

Nein

9'810 (53.8)

9'929 (54.0)

a. Alle geeigneten randomisierten Teilnehmenden, die alle Impfungen wie randomisiert innerhalb des vordefinierten Zeitfensters erhalten, nach Ermessen des Klinikers ansonsten keine wichtigen Protokollabweichungen aufweisen und bei denen bis Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 kein Nachweis einer SARS-CoV-2-Infektion vorliegt.
b. Einschliesslich gemischte Abstammung und keine Angabe.
c. Anzahl der Teilnehmenden mit 1 oder mehr der folgenden Komorbiditäten, die das Risiko eines schweren COVID-19-Verlaufs erhöhen
·Chronische Lungenerkrankung (z.B. Emphysem und chronische Bronchitis, idiopathische Lungenfibrose und zystische Fibrose) oder mittelschweres bis schweres Asthma
·Signifikante Herzerkrankung (z.B. Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, angeborener Herzfehler, Kardiomyopathien und pulmonale Hypertonie)
·Adipositas (Körpermasseindex [Body Mass Index] ≥30 kg/m2)
·Diabetes (Typ 1, Typ 2 oder Gestationsdiabetes)
·Lebererkrankung
·Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) (nicht in der Wirksamkeitsauswertung berücksichtigt)

Zum Zeitpunkt der primären Wirksamkeitsanalyse wurden die Teilnehmenden für insgesamt 2'214 Personenjahre in der COVID-19-mRNA-Impfstoffgruppe und für insgesamt 2'222 Personenjahre in der Placebogruppe auf symptomatisches COVID-19 untersucht.
Es wurden keine bedeutsamen klinischen Unterschiede in Bezug auf die Gesamtwirksamkeit des Impfstoffs bei Teilnehmenden mit Risiko eines schweren Verlaufs von COVID-19 festgestellt, einschliesslich Teilnehmenden mit mindestens 1 Begleiterkrankung, die das Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 erhöht (z.B. Asthma, Körpermasseindex [Body Mass Index, BMI] ≥30 kg/m2, chronische Lungenerkrankung, Diabetes mellitus, Hypertonie).
Die Informationen zur Wirksamkeit des Impfstoffs sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Wirksamkeit des Impfstoffs – Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2, nach Altersuntergruppen – Teilnehmende ohne Nachweis einer Infektion vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 – auswertbare Wirksamkeitspopulation (7 Tage)

Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2 bei Teilnehmenden ohne Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion*

Untergruppe

COVID-19-mRNA-Impfstoff
N
a = 18'198
Fälle

n1
b
Beobachtungszeit
c (n2d)

Placebo
N
a = 18'325
Fälle

n1
b
Beobachtungszeit
c (n2d)

Wirksamkeit des Impfstoffs
% (95%-KI)
e

Alle Teilnehmenden

8
2.214 (17'411)

162
2.222 (17'511)

95.0 (90.0; 97.9)

16 bis 64 Jahre

7
1.706 (13'549)

143
1.710 (13'618)

95.1 (89.6; 98.1)

65 Jahre und älter

1
0.508 (3'848)

19
0.511 (3'880)

94.7 (66.7; 99.9)

65 bis 74 Jahre

1
0.406 (3'074)

14
0.406 (3'095)

92.9 (53.1; 99.8)

75 Jahre und älter

0
0.102 (774)

5
0.106 (785)

100.0 (-13.1, 100.0)

Hinweis: Bestätigte Fälle wurden bestimmt durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und mindestens 1 auf COVID-19 hindeutendes Symptom (*Falldefinition: [mindestens 1 Symptom der Folgenden:] Fieber, neu aufgetretener oder verstärkter Husten, neu aufgetretene oder verstärkte Atemnot, Schüttelfrost, neu aufgetretene oder verstärkte Muskelschmerzen, neu aufgetretener Verlust des Geschmacks- oder Geruchssinns, Halsschmerzen, Durchfall oder Erbrechen.)
* In die Analyse gingen Teilnehmende ein, bei denen (vor Ablauf von 7 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis) kein serologischer oder virologischer Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-Infektion vorlag (d.h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ bei Termin 1 und SARS-CoV-2 nicht durch NAAT [Nucleic Acid Amplification Technology; Nasenabstrich] nachweisbar bei Termin 1 und 2), und bei denen im Rahmen eines allfälligen ausserplanmässigen Besuchs vor Ablauf von 7 Tagen nach Dosis 2 ein NAAT (Nasenabstrich) negativ ausfiel.
a. N = Anzahl der Teilnehmenden in der angegebenen Gruppe.
b. n1 = Anzahl der Teilnehmenden, welche die Endpunktdefinition erfüllen.
c. Gesamtbeobachtungszeit in 1'000 Personenjahren für den jeweiligen Endpunkt über alle Teilnehmenden innerhalb jeder Endpunkt-Risikogruppe. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen erstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
d. n2 = Anzahl der bezüglich des Endpunkts gefährdeten Teilnehmenden.
e. Das Konfidenzintervall (KI) für die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlage der beobachtungszeitadjustierten Clopper-Pearson-Methode abgeleitet. KI nicht für Multiplizität adjustiert.

Die Wirksamkeit des COVID-19-mRNA-Impfstoffs in der Verhinderung des ersten Auftretens von COVID-19 ab 7 Tagen nach der zweiten Dosis im Vergleich zu Placebo betrug 94.6% (95%-Konfidenzintervall von 89.6 % bis 97.6 %) bei Teilnehmenden ab 16 Jahren mit oder ohne Nachweis einer früheren Infektion mit SARS-CoV-2.
Darüber hinaus zeigten Untergruppenanalysen des primären Wirksamkeitsendpunkts ähnliche Wirksamkeitspunktschätzungen für alle Geschlechter, Hautfarben und ethnischen Gruppen sowie für Teilnehmende mit medizinischen Komorbiditäten, die mit einem hohen Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf assoziiert sind.
Wirksamkeit gegen COVID-19 mit schwerem Verlauf
Sekundäre Wirksamkeitsanalysen deuteten auf einen Nutzen des COVID-19-mRNA-Impfstoffs hinsichtlich der Prävention von COVID-19 mit schwerem Verlauf hin, jedoch war die Anzahl der Fälle sehr gering.
Die Wirksamkeit gegen COVID-19 mit schwerem Verlauf (wie im Studienprotokoll definiert), das frühestens 7 Tage nach Dosis 2 auftrat, betrug 66.4% (95%-Glaubwürdigkeitsintervall -124.8; 96.3) (1 Fall in der COVID-19-mRNA-Impfstoffgruppe und 3 Fälle in der Placebogruppe).
Wirksamkeit und Immunogenität bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren
In einer Analyse der Studie 2 bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren ohne Nachweis einer vorherigen Infektion traten bei 1'005 Teilnehmenden, die den Impfstoff erhielten, keine Fälle auf, und bei 978 Teilnehmenden, die Placebo erhielten, waren es 16 Fälle. Die Punktschätzung für die Wirksamkeit beträgt 100% (95% Konfidenzintervall 75.3 bis 100.0). Bei den Teilnehmenden mit oder ohne Nachweis einer vorherigen Infektion gab es 0 Fälle bei den 1'119 Teilnehmenden, die den Impfstoff erhielten, und 18 Fälle bei den 1'110 Teilnehmenden, die Placebo erhielten. Dies zeigt ebenfalls, dass die Punktschätzung für die Wirksamkeit 100% beträgt (95% Konfidenzintervall 78.1 bis 100.0).
In Studie 2 wurde eine Analyse der SARS-CoV-2-neutralisierenden Titer einen Monat nach der zweiten Dosis bei einer zufällig ausgewählten Untergruppe von Teilnehmenden durchgeführt, die bis zu einen Monat nach der zweiten Dosis keine serologischen oder virologischen Hinweise auf eine frühere SARS-CoV-2-Infektion hatten, wobei das Ansprechen bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren (n=190) mit Teilnehmenden im Alter von 16 bis 25 Jahren (n=170) verglichen wurde.
Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Titer (GMT) in der Altersgruppe der 12- bis 15-Jährigen zur Altersgruppe der 16- bis 25-Jährigen betrug 1.76 mit einem zweiseitigen 95%-Konfidenzintervall von 1.47 bis 2.10. Somit wurde das Kriterium der 1.5-fachen Nichtunterlegenheit erfüllt, da die untere Grenze des zweiseitigen 95%-Konfidenzintervalls für das geometrische Mittelwertverhältnis [GMR] >0.67 war.
Immunogenität bei Teilnehmenden im Alter von 18 bis 55 Jahren – nach Auffrischimpfung (Booster)
In Studie 2 zeigte sich in einer Analyse der SARS-CoV-2-NT50 eine Nichtunterlegenheit der Immunantworten einen Monat nach einer Auffrischimpfung im Vergleich zu einen Monat nach der 2. Dosis bei Teilnehmenden ab einem Alter von 18 bis 55 Jahren, die bis zu einen Monat nach der Auffrischimpfung keine serologischen oder virologischen Hinweise auf eine frühere SARS-CoV-2-Infektion hatten, basierend auf vordefinierten Nichtunterlegenheitskriterien sowohl für das geometrische Mittelwertverhältnis [GMR] als auch für die Differenz der Seroresponse-Raten. Die Seroresponse bei einem Teilnehmenden wurde als Erreichen eines ≥4-fachen Anstiegs gegenüber dem Ausgangswert (vor Dosis 1) des NT50 definiert.Das GMR des SARS-CoV-2 NT50 einen Monat nach der Auffrischimpfung verglichen mit einem Monat nach Dosis 2 betrug 3.29 (zweiseitiges 97.5%-Konfidenzintervall: 2.76 bis 3.91) und erfüllte somit das Nichtunterlegenheitskriterium für das GMR (untere Grenze des zweiseitigen 97.5%-Konfidenzintervalls >0.67 und Punktschätzung für das GMR ≥0.8).Ein hoher Anteil der Teilnehmenden (99.5%) zeigte einen Monat nach Dosis 3 eine Seroresponse, im Vergleich zu 98.0% einen Monat nach Dosis 2. Der Unterschied zwischen dem Anteil der Teilnehmenden mit einer Seroresponse einen Monat nach der Auffrischungsdosis (Dosis 3) und dem Anteil mit einer Seroresponse einen Monat nach Dosis 2 (Dosis 3 minus Dosis 2) lag bei 1.5% (zweiseitiges 97.5%-Konfidenzintervall: -0.7% bis 3.7%) und erfüllte somit das 10%-Nichtunterlegenheitskriterium (d.h. untere Grenze des zweiseitigen 97.5%-Konfidenzintervalls >-10%).
Dritte Dosis in Patienten mit geschwächtem Immunsystem
Literaturdaten zeigen, dass bei Patienten mit eingeschränkter Funktion des Immunsystems nach zwei Impfungen mit einer mRNA-Impfung gegen SARS-CoV-2 teilweise nur eine geringe oder gar keine Immunantwort gegen SARS-CoV-2, gemäss der Titer neutralisierender anti-RBD-Antikörper, ausgelöst wurde. In einer Publikation konnte gezeigt werden, dass in Patienten deren Immunsystem infolge einer Organtransplantation mutmasslich beeinträchtigt war, eine dritte Dosis mit einem mRNA-Impfstoff gegen SARS-CoV-2 (mRNA1273) etwa 28 Tage nach der zweiten Impfung verabreicht, einen signifikanten Anstieg neutralisierender anti-RBD-Antikörper auszulösen vermochte.
Befristete Zulassung
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel Comirnaty befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

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