Zusammensetzung

Wirkstoffe
Cabazitaxel (als Cabazitaxel-2-Propanol-Solvat).
Hilfsstoffe
Zitronensäure, wasserfreies Ethanol (1092 mg / 6 ml) Polysorbat 80, Macrogol 400.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cabazitaxel-Teva in Kombination mit Prednison bzw. Prednisolon ist indiziert zur Behandlung des metastasierten kastrationsrefraktären Prostatakarzinoms (mCRPC) bei Patienten, die zuvor mit Docetaxel chemotherapeutisch behandelt wurden.

Dosierung/Anwendung

Cabazitaxel-Teva darf nur von in der Anwendung von zytotoxischer Chemotherapie erfahrenen Ärzten angewandt werden.
Prämedikation
Aufgrund der Gefahr von Hypersensitivitätsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») müssen Patienten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Cabazitaxel-Teva besonders aufmerksam überwacht werden.
Zur Verminderung des Hypersensitivitätsrisikos und der Schwere von Hypersensitivitätsreaktionen ist spätestens 30 Minuten vor jeder Infusion mit Cabazitaxel-Teva folgende kombinierte Prämedikation i.v. zu verabreichen:
·Antihistaminikum (5 mg Dexchlorpheniramin oder 25 mg Diphenhydramin oder äquivalenter Wirkstoff),
·Corticosteroid (8 mg Dexamethason oder äquivalenter Wirkstoff) sowie
·H2-Rezeptor-Antagonist (Ranitidin oder äquivalenter Wirkstoff) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Des Weiteren empfiehlt sich prophylaktisch ein Antiemetikum, das je nach Bedarf oral oder i.v. verabreicht werden kann.
Primärprophylaxe mit G-CSF:
Bei Patienten mit erhöhtem klinischem Neutropenierisiko ist eine Primärprophylaxe mit G-CSF in Erwägung zu ziehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Übliche Dosierung
Die für Cabazitaxel-Teva empfohlene Dosis beträgt 25 mg/m2 in Form einer 1-stündigen i.v. Infusion alle 3 Wochen, wobei während der gesamten Behandlung mit Cabazitaxel-Teva täglich 10 mg oder zweimal täglich 5 mg Prednison bzw. Prednisolon oral verabreicht werden.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Im Falle folgender unerwünschter Wirkungen muss die Dosis von Cabazitaxel-Teva auf 20 mg/m2 reduziert werden:
Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen

Treten diese unerwünschten Wirkungen bei einer Cabazitaxel-Teva-Dosis von 20 mg/m2 weiterhin auf, kann eine Dosisreduktion auf 15 mg/m2 oder ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Zu Dosen unter 20 mg/m2 liegen nur beschränkte Daten vor.
Kombinationstherapie
Die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die CYP3A induzieren oder hemmen, sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Cabazitaxel wird weitgehend in der Leber verstoffwechselt, weshalb im Falle einer Leberinsuffizienz eine erhöhte Plasmakonzentration von Cabazitaxel zu erwarten ist.
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >1- bis ≤1,5-Faches des oberen Normalwertes [Upper Limit of Normal, ULN] oder AST >1,5-facher ULN) ist die Cabazitaxel-Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren. Die Behandlung von Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit Cabazitaxel hat mit Vorsicht zu erfolgen und die Patienten sind dabei aufmerksam zu überwachen.
Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >1,5 bis ≤3,0-facher ULN) sind begrenzte Daten zur Wirksamkeit einer Cabazitaxel-Dosis von 15 mg/m2 verfügbar, der maximal verträglichen Dosis für diese Population, so dass diese Dosis für diese Patientengruppe empfohlen werden kann.
Cabazitaxel darf nicht an Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Cabazitaxel wird nur minimal über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten, die keine Hämodialyse benötigen, ist keine Anpassung der Dosis erforderlich.
Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (Kreatinin-Clearance [CLKR < 15 ml/min/1,73m2] sind aufgrund ihres Zustands und der begrenzten verfügbaren Daten mit Vorsicht zu behandeln und während der Behandlung aufmerksam zu überwachen.
Ältere Patienten
Bei älteren Menschen werden für Cabazitaxel zwar keine besonderen Dosisanpassungen empfohlen, aber bei Personen mit erhöhtem klinischen Risiko, darunter über 65-Jährigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ist eine Primärprophylaxe mit G-CSF in Erwägung zu ziehen. Zusätzlich zu Neutropenie und Infektionen gilt es der Gefahr der Dehydratation besondere Beachtung zu schenken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit von Cabazitaxel-Teva bei Kindern sind nicht geprüft worden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Kontraindikationen

·Bekannte schwere Hypersensitivität gegenüber dem Wirkstoff, einem der Hilfsstoffe oder einem anderen mit Polysorbat 80 formulierten Arzneimittel wie z.B. Docetaxel.
·Neutrophilenzahl unter 1'500 Zellen/mm3.
·Schwere Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >3-facher oberer Normwert [ULN]).
·Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Knochenmarksuppression
Es kann eine Suppression des Knochenmarks auftreten, die sich in Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie äussert (siehe ergänzende Angaben weiter unten zu Neutropenie und Anämie).
Neutropenie
Es wurde über neutropenische Komplikationen mit Todesfolge berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten unter Cabazitaxel-Behandlung kann zur Verminderung des Neutropenierisikos bzw. zur Behandlung neutropenischer Komplikationen (febrile Neutropenie, anhaltende Neutropenie oder neutropenische Infektion) prophylaktisch G-CSF verabreicht werden.
Neutropenie ist die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung. Die wöchentliche Kontrolle des Blutbildes ist im ersten Zyklus unabdinglich. Später ist es wichtig, vor dem Beginn eines jeden Zyklus ein Blutbild zu erstellen, um die Dosis bei Bedarf anzupassen.
Bei Patienten mit erhöhtem klinischen Risiko (über 65-jährig, schlechter Allgemeinzustand, frühere Episoden febriler Neutropenie, unzureichender Ernährungszustand, kurz zuvor vorgenommene umfassende Strahlenbehandlungen oder andere schwere Begleiterkrankungen), das sie für eine Verstärkung der mit anhaltender Neutropenie verbundenen Komplikationen prädisponiert, sollte eine Prophylaxe mit G-CSF in Erwägung gezogen werden.
Bei febriler Neutropenie oder trotz angemessener Behandlung länger als eine Woche anhaltender Neutropenie ist die Dosis zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Behandlung darf erst fortgesetzt werden, wenn die Zahl der Neutrophilen auf einen Wert von ≥1'500 Zellen/mm3 angestiegen ist (siehe «Kontraindikationen»).
Anämie
Anämie wurde bei Patienten, die Cabazitaxel erhalten, beobachtet. Der Hämoglobinwert und der Hämatokrit sind vor der Behandlung mit Cabazitaxel sowie wenn Patienten Anzeichen oder Symptome von Anämie oder Blutverlust zeigen zu überprüfen. Bei Patienten mit einem Hämoglobinwert <10 g/dl ist besondere Vorsicht geboten, und es sind je nach klinischen Symptomen geeignete Massnahmen zu ergreifen.
Hypersensitivitätsreaktionen
Vor Einleitung einer Infusion mit Cabazitaxel muss jeder Patient prämediziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Vor allem während des ersten und zweiten Infusionszyklus müssen Patienten engmaschig auf Hypersensitivitätsreaktionen hin überwacht werden. Diese können innerhalb von wenigen Minuten nach Einleitung der Cabazitaxel-Infusion eintreten, weshalb alles zur Behandlung von Hypotonie und Bronchospasmus bereitstehen muss. Es können schwere Hypersensitivitätsreaktionen vorkommen, darunter ein generalisiertes Exanthem bzw. Erythem, Hypotonie und Bronchospasmus. Beim Eintreten schwerer Hypersensitivitätsreaktionen muss die Gabe von Cabazitaxel sofort abgebrochen sowie angemessene therapeutische Gegenmassnahmen eingeleitet werden. Patienten mit schweren Hypersensitivitätsreaktionen in der Anamnese dürfen nicht erneut einer Behandlung mit Cabazitaxel unterzogen werden (siehe «Kontraindikationen»).
Gastrointestinale Symptome
Es können Übelkeit, Erbrechen und schwere Diarrhoe auftreten. In der TROPIC-Studie kam es im Zusammenhang mit Diarrhoe und Elektrolyt-Ungleichgewicht zu Todesfällen. Im Falle von schwerer Diarrhoe und Elektrolyt-Ungleichgewicht können intensivmedizinische Massnahmen erforderlich sein. Patienten sollten bei Bedarf rehydriert und mit Antidiarrhoika und Antiemetika behandelt werden. Diarrhoe ≥3. Grades kann einen Therapieunterbruch oder eine Dosisreduktion bedingen.
Bei Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt wurden, wurden gastrointestinale Blutungen und Perforationen, Ileus, Colitis, auch tödlich verlaufend, berichtet. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten angezeigt, die ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Komplikationen aufweisen: Patienten mit Neutropenie, ältere Patienten, Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit NSAIDs, Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien sowie Patienten mit einer Radiotherapie im Beckenbereich, einer gastrointestinalen Erkrankung wie Ulcera oder einer gastrointestinalen Blutung in der Vorgeschichte.
Symptome wie abdominale Schmerzen und Empfindlichkeit, Fieber, anhaltende Verstopfung, Diarrhoe, mit oder ohne Neutropenie, können erste Anzeichen einer schwerwiegenden abdominalen Toxizität sein und müssen schnell beurteilt und behandelt werden. Es kann notwendig sein, die Behandlung mit Cabazitaxel zu verschieben oder abzubrechen.
Erkrankungen der Harnwege
Fälle von strahleninduzierter Zystitis wurden unter Behandlung mit Cabazitaxel bei Patienten berichtet, die zuvor eine Beckenbestrahlung und eine docetaxelhaltige Therapie erhalten hatten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Geeignete Massnahmen sollten ergriffen werden. Ein Unterbruch oder die Beendigung der Behandlung mit Cabazitaxel kann notwendig sein.
Erkrankungen der Nieren
Es sind Fälle von Nierenfunktionsstörungen in Assoziation mit Sepsis, schwerer Dehydratation infolge von Diarrhoe oder Erbrechen sowie obstruktiver Uropathie gemeldet worden. Es sind Fälle von Niereninsuffizienz beobachtet worden, die bei einigen Patienten zum Tod führten. Bei Störungen der Nierenfunktion müssen Massnahmen zur Ermittlung der Ursache ergriffen und eine intensivmedizinische Behandlung des Patienten eingeleitet werden.
Während der Behandlung mit Cabazitaxel ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten, insbesondere bei Bildgebung mit Kontrastmittel. Nephrotoxische Arzneimittel sind nach Möglichkeit zu vermeiden. Der Patient ist anzuweisen, jegliche Veränderung seines täglichen Urinvolumens unverzüglich zu melden. Der Serumkreatininspiegel ist vor Behandlungsbeginn und bei jeder Blutuntersuchung zu messen, ebenso jedes Mal, wenn der Patient von einer Veränderung seines Urinvolumens berichtet. Bei Auftreten einer Niereninsuffizienz vom Schweregrad 3 oder höher laut CTCAE 4.0 ist die Behandlung mit Cabazitaxel abzusetzen.
Risiko für Herzrhythmusstörungen
Es sind Fälle von Herzrhythmusstörungen beobachtet worden, meist in Form von Tachykardie und Vorhofflimmern.
Die Häufigkeit von Herzinsuffizienz mit Herzversagen war unter Cabazitaxel erhöht (2 Patienten). Es wurden ein Fall von Kammerflimmern mit tödlichem Ausgang und zwei Fälle von Herzstillstand gemeldet. In keinem der Fälle sahen die Prüfärzte einen Zusammenhang mit der Behandlung mit Cabazitaxel (siehe «Pharmakokinetik»).
Erkrankungen der Atemwege
Es wurden Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akuter Atemnotsyndrome gemeldet, die tödlich verlaufen können (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Wenn Lungensymptome neu auftreten oder sich verschlechtern, müssen die Patienten engmaschig überwacht, unverzüglich untersucht und in geeigneter Weise behandelt werden. Es wird empfohlen, die Therapie mit Cabazitaxel zu unterbrechen, bis die Diagnose gestellt ist.
Eine frühzeitige Behandlung kann den Zustand des Patienten verbessern.
Der Nutzen der Wiederaufnahme der Behandlung mit Cabazitaxel muss sorgfältig abgeschätzt werden.
Periphere Neuropathie
Bei mit Cabazitaxel behandelten Patienten wurden Fälle von peripherer Neuropathie, peripherer sensorischer Neuropathie (z.B. Parästhesien, Dysästhesien) und peripherer motorischer Neuropathie beobachtet. Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, sind anzuweisen, vor der Fortsetzung der Behandlung ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie Symptome einer Neuropathie bemerken, z.B. Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Schwäche. Vor jeder Behandlung müssen die Ärzte feststellen, ob bei dem Patienten eine Neuropathie vorliegt bzw. sich verschlechtert hat. Die Behandlung ist auszusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind. Bei anhaltender peripherer Neuropathie ≥2. Grades ist die Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 herabzusetzen.
Ältere Patienten
Bei ≥65-jährigen Patienten besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten bestimmter unerwünschter Wirkungen wie Neutropenie und febriler Neutropenie (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) ist die Behandlung mit Cabazitaxel kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >1 bis ≤1,5-facher ULN oder AST >1,5-facher ULN) ist die Dosis zu reduzieren, ebenso bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält 1092 mg Alkohol (Ethanol) pro Durchstechflasche. Die Menge pro Durchstechflasche entspricht weniger als 28 ml Bier oder 12 ml Wein.
Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen. Besondere Vorsicht ist jedoch bei Hochrisikogruppen, wie Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie, geboten.

Interaktionen

Besondere Vorsichtsmassnahmen empfehlen sich bei gleichzeitiger Verabreichung mit potenziellen CYP3A-Hemmern bzw. CYP3A-Induktoren, da diese den Plasmaspiegel von Cabazitaxel erhöhen bzw. vermindern könnten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
In Betracht zu ziehen wäre die Wahl einer alternativen Komedikation, die sich nicht oder kaum hemmend bzw. induzierend auf CYP3A auswirkt.
Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit demselben Wirkstoff umgestellt wird. Der Patient muss dann entsprechend überwacht werden.
Interaktionen
Pharmakokinetische Interaktionen
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Cabazitaxel hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt wird (zu 80-90 %) und die CYP3A-Aktivität hemmt.
Prednison bzw. Prednisolon in einer Dosis von 5 mg p.o. zweimal täglich wirkte sich nicht auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel aus.
In vitro hemmt Cabazitaxel die Transportaktivität des P-Glykoproteins (P-gp) (Digoxin, Vinblastin), des BCRP (Methotrexat) sowie der organische Anionen transportierenden Polypeptide (OATP1B3) (CCK8) in einer um das 15-fache höheren Konzentration als unter klinischen Bedingungen, während Cabazitaxel die Transportaktivität von OATP1B1 (Estradiol-17β-Glukuronid) bei einer lediglich um das 5-fache höheren Konzentration als unter klinischen Bedingungen hemmt. Daher ist bei 25 mg/m2 das Interaktionsrisiko in vivo mit Substraten von MRP, OCT1, P-gp und OATPB3 unwahrscheinlich.
Das Risiko einer Interaktion mit Substraten von OATP1B1 (zum Beispiel Statine, Valsartan, Repaglinid) ist auf die Dauer der Infusion (eine Stunde) und 20 Minuten danach beschränkt und kann zu einem Anstieg der Exposition gegenüber OATP1B1-Substraten führen. Es wird empfohlen, vor der Gabe von OATP1B1-Substraten ein Zeitintervall von 12 Stunden vor der Infusion sowie 3 Stunden nach dem Ende der Infusion einzuhalten.
In vitro hemmt Cabazitaxel MRP1 und MRP2 (Multidrug Resistant Proteins), BCRP (Breast Cancer Resistant Proteins) und OCT1 (Organic Cation Transporter) nicht.
In humanen Interaktionsstudien hat Cabazitaxel (25 mg/m2, verabreicht als Einzeldosis per 1-stündige Infusion) die Plasmaspiegel von Midazolam, einem Marker-Substrat für CYP3A, nicht verändert.
Enzyminduktoren
CYP3A-Induktoren:
Obwohl keine Interaktionsstudien mit Cabazitaxel durchgeführt wurden, wird davon ausgegangen, dass es bei einer begleitenden Verabreichung starker CYP3A-Induktoren (wie Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital) zu einer Verringerung der Cabazitaxel-Plasmakonzentration kommt. Daher muss die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Induktoren vermieden werden (siehe «Pharmakokinetik»). Darüber hinaus müssen Patienten auf Johanniskraut-Präparate verzichten.
Enzyminhibitoren
CYP3A-Inhibitoren:
Obwohl keine Interaktionsstudien mit Cabazitaxel durchgeführt wurden, wird davon ausgegangen, dass es bei einer begleitenden Verabreichung starker CYP3A-Inhibitoren (wie Ketokonazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) zu einer Erhöhung der Cabazitaxel-Plasmakonzentration kommt. Daher muss die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Hemmern vermieden werden.
Wenn allerdings die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Hemmern angezeigt ist, sollte eine Reduktion der Dosis von Cabazitaxel um 25 % erwogen werden.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Cabazitaxel-Teva
Die Verabreichung eines lebenden oder abgeschwächten Impfstoffs bei Patienten, deren Immunsystem durch eine Chemotherapie geschwächt ist, kann zu Infektionen mit tödlichem Ausgang führen. Eine Impfung mit einem abgeschwächten Impfstoff sollte bei Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, vermieden werden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe dürfen verabreicht werden, wobei jedoch die Immunantwort auf eine solche Impfung reduziert ausfallen kann.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Daten über die Anwendung von Cabazitaxel bei Schwangeren liegen nicht vor. Wie im Tierversuch nachgewiesen wurde, wirkt Cabazitaxel reproduktionstoxisch und passiert die Plazentaschranke (siehe «Präklinische Daten»). Im Rahmen nichtklinischer Studien an Ratten und Kaninchen erwies sich Cabazitaxel bei signifikant geringerer Exposition, als sie im Falle der beim Menschen eingesetzten Dosierung zu erwarten wäre, als embryotoxisch, fetotoxisch und abortauslösend.
Cabazitaxel ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Kommt das Medikament während einer Schwangerschaft zur Anwendung oder wird eine Patientin während der Therapie schwanger, muss sie über die für den Fetus bestehenden Risiken aufgeklärt und engmaschig überwacht werden.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Cabazitaxel durch die Anwendung von Verhütungsmitteln vermeiden.
Stillzeit
Anhand der vorliegenden pharmakokinetischen Daten aus Tierversuchen ist ersichtlich, dass Cabazitaxel und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Da sich ein Risiko für den gestillten Säugling nicht ausschliessen lässt, ist Cabazitaxel während der Stillzeit kontraindiziert.
Fertilität
Aufgrund der potenziellen Exposition über die Samenflüssigkeit müssen mit Cabazitaxel behandelte Männer während der gesamten Therapiedauer eine wirksame Verhütungsmethode anwenden, deren Fortsetzung bis zu 6 Monate nach der letzten Cabazitaxel-Dosis empfohlen wird. Die Wirkung von Cabazitaxel auf die Fertilität beim Menschen ist unbekannt. Im Tierversuch zeigte sich, dass Cabazitaxel das Fortpflanzungssystem männlicher Ratten beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Angesichts seiner unerwünschten Wirkungen kann Cabazitaxel die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.
Es wurden jedoch keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Cabazitaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon wurde in 3 randomisierten, offenen, kontrollierten Studien (TROPIC, PROSELICA und CARD) bei insgesamt 1'092 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom beurteilt, die mit 25 mg/m2 Cabazitaxel einmal alle 3 Wochen behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Median 6 bis 7 Zyklen Cabazitaxel.
Nachfolgend werden die Häufigkeiten aus der gepoolten Analyse dieser drei Studien dargestellt:
Bei den häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Grade handelte es sich um Anämie (99 %), Leukopenie (93 %), Neutropenie (87,9 %), Thrombozytopenie (41,1 %), Diarrhoe (42,1 %), Müdigkeit (25 %) und Asthenie (15,4 %). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse des Grades ≥3, die bei mindestens 5 % der Patienten auftraten, waren Neutropenie (73,1 %), Leukopenie (59,5 %), Anämie (12 %), febrile Neutropenie (8 %) und Diarrhoe (4,7 %).
Bei 19 % der Patienten musste die Behandlung mit Cabazitaxel aufgrund unerwünschter Ereignisse abgebrochen werden, wobei dieser Anteil in allen Studien gleich war. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>1 %), die zum Abbruch der Behandlung mit Cabazitaxel führten, waren Hämaturie (1,3 %), Müdigkeit (1,2 %) und Neutropenie (1,1 %).
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die Intensität unerwünschter Wirkungen ist gemäss den allgemeinen NCI-Toxizitätskriterien angegeben (≥3. Grades = G≥3). (a basierend auf Laborwerten).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Häufig: Harnwegsinfektionen (9,4 %, G≥3: 1,7 %), neutropenische Infektion/Sepsis (4,4 %; G≥3: 3,8 %), Sepsis (1,2 %; G≥3: 1,2 %), grippeähnliche Erkrankung (2 %;), Infektionen der oberen Atemwege (2,1 %), Herpes Zoster (1,3 %), Candidose (1 %; G≥3: <0,1 %), Zystitis (2 %; G≥3: 0,2 %).
Gelegentlich: septischer Schock (0,9 %; G≥3: 0,9 %), Zellulitis (0,7 %; G≥3: 0,3 %).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Sehr häufig: Neutropenie (87,9 %; G≥3: 73,1 %), Anämie (99 %; G≥3: 12 %), Leukopenie (93 %; G≥3: 59,5 %), Thrombozytopenie (44,1 %; G≥3: 4,1 %), Lymphopenie (80,5 %; G≥3: 32,1 %).
Häufig: febrile Neutropenie (8 %; G≥3: 8 %,).
Sehr selten: Panzytopenie (G≥3: <0,1 %).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Sehr häufig: Appetitminderung (17,6 %; G≥3: 1 %).
Häufig: Dehydratation (2,5 %; G≥3: 1 %), Hyperglykämie (1 %; G≥3: 0,6 %).
Gelegentlich: Hypokaliämie (0,7 %; G≥3: 0,2 %).
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Dysgeusie (5,9 %), Geschmackstörungen (5,1 %), periphere Neuropathie (3,7 %; G≥3: 0,2 %), periphere sensorische Neuropathie (8,2 %; G≥3: <0,5 %), Schwindel (5,8 %), Kopfschmerzen (5.1 %; G≥3: <0,1 %), Parästhesie (4,2 %) Lethargie (1,4 %; G≥3: <0,1 %), Hypoästhesie (1,6 %; G≥3: <0,1 %)
Gelegentlich: Polyneuropathie (0,8 %; G≥3: 0,2 %), Ischialgie (0,8 %; G≥3: <0,1 %).
Herzerkrankungen:
Häufig: Vorhofflimmern (1,3 %; G≥3: 0,5 %), Tachykardie (1 %; G≥3: <0,1 %).
Gefässerkrankungen:
Häufig: Hypotonie (3,5 %; G≥3: 0,5 %), tiefe Venenthrombose (1,1 %; G≥3: 0,8 %), Hypertonie (2,7 %; G≥3: 1,1 %), Hitzewallungen (2,1 %; G≥3: <0,1 %).
Gelegentlich: orthostatische Hypotonie (0,5 %; G≥3: <0,1 %), Hautrötung (0,8 %).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:
Häufig: Atemnot (8,9 %; G≥3: 0,8 %), Husten (7,2 %), Schmerzen im Mund- und Rachenbereich (2,4 %; G≥3: <0,1 %), Pneumonie (2,4 %; G≥3: 1,5 %), Lungenembolie (2,7 %; G≥3: 2,1 %).
Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, interstitielle Pneumonie/Pneumopathie, akutes Atemnotsyndrom.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig: Diarrhoe (42,1 %; G≥3: 4,7 %), Übelkeit (31,8 %; G≥3: 1,3 %), Erbrechen (19 %; G≥3: 1,3 %), Verstopfung (18,5 %; G≥3: 0,7 %).
Häufig: Bauchschmerzen (9,6 %; G≥3: 1,4 %), Oberbauchschmerzen (4,2 %; G≥3: <0,1 %), Dyspepsie (4,9 %), Hämorrhoiden (2 %), gastroösophagealer Reflux (2,4 %; G≥3: <0,1 %), rektale Hämorrhagie (1,3 %; G≥3: 0,4 %), Mundtrockenheit (1,7 %; G≥3: 0,2 %), Bauchblähung (1,3 %; G≥3: <0,1 %), Stomatitis (4,2 %; G≥3: 0,2 %).
Gelegentlich: Kolitis, einschliesslich Enterokolitis und neutropenische Enterokolitis (0,9 %; G≥3: 0,5 %), Gastritis (0,9 %), gastrointestinale Blutungen (0,2 %; G≥3: <0,1 %), gastrointestinale Perforationen (0,3 %; G≥3: <0,1 %), Ileus/Darmobstruktion (0,6 %; G≥3: 0,5 %).
Leber- und Gallenerkrankungen:
Basierend auf Laborwerten:
Häufig: Erhöhte ASAT-Werte (G≥3: 1,3 %), erhöhte ALAT-Werte (G≥3: 1,0 %) und erhöhte alkalische Phosphatase (G≥3: 9,6 %).
Gelegentlich: Erhöhter Bilirubinwert (G≥3: 0,5 %).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig: Haarausfall (7,3 %), Hauttrockenheit (2,1 %), Nagelerkrankungen (1,6 %), insbesondere Verfärbung und Ablösung der Nägel.
Gelegentlich: Erythem (0,7 %).
Erkrankungen des Immunsystems:
Gelegentlich: Hypersensibilität (0,6 %).
Psychiatrische Erkrankungen:
Häufig: Angstgefühl (1,2 %), Verwirrtheit (1,1 %; G≥3: 0,2 %), Schlaflosigkeit (4,1 %).
Augenerkrankungen:
Häufig: Konjunktivitis (1 %), erhöhte Lakrimation (2 %).
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Häufig: Schwindel (1,4 %; G≥3: <0,1 %).
Gelegentlich: Tinnitus (0,6 %).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Sehr häufig: Rückenschmerzen (15,2 %; G≥3: 2,2 %).
Häufig: Gelenkschmerzen (8,1 %; G≥3: 0,8 %), Schmerzen der Extremitäten (7 % G≥3: 0,8 %), Muskelkrämpfe (4,7 %), Myalgie (3,7 % G≥3: 0,2 %), muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorbbereich (3,1 % G≥3: 0,3 %), muskuloskelettale Schmerzen (4,8 %; G≥3: 0,4 %), Flankenschmerzen (1,6 %; G≥3: 0,5 %).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Hämaturie (18,8 %; G≥3: 3 %).
Häufig: Dysurie (4,8 %;), Harninkontinenz (2 %), akute Niereninsuffizienz (1,9 %; G≥3: 1,3 %, einschliesslich Todesfälle), Nierenkolik (1,3 %; G≥3: 0,2 %); Pollakisurie (2,4 %; G≥3: 0,2 %), Hydronephrose (2,3 %; G≥3: 1,2 %), Harnretention (3,3 %; G≥3: 0,4 %).
Gelegentlich: Niereninsuffizienz (0,7 %; G≥3: 0,5 %), Harnleiterobstruktion (0,7 %; G≥3: 0,5 %), Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
Häufig: Beckenschmerz (1,8 %; G≥3: 0,5 %).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig: Müdigkeit (30,5 %; G≥3: 3,8 %), Asthenie (20,8 %; G≥3: 2,9 %).
Häufig: Fieber (8,2 %; G≥3: 0,5 %), peripheres Ödem (8,8 %; G≥3: 0,2 %), Tumorschmerzen (1,6 %; G≥3: <0,6 %), Entzündung der Schleimhäute (2,1 %; G≥3: <0,1 %), Schmerzen (3,3 %; G≥3: 0,6 %), Gewichtsabnahme (7,4 %), Sturz (2,1 %), Thoraxschmerz (1 %; G≥3: 0,2 %), Schüttelfrost (1,1 %), Unwohlsein (1,9 %;).
Gelegentlich: Ödem (0,7 %; G≥3: <0,1 %).
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Neutropenie und assoziierte klinische Reaktionen:
Die Häufigkeit des Auftretens von Neutropenien ≥3.Grades, basierend auf Laborwerten, variierte je nach Einsatz von G-CSF zwischen 44,7 % und 76,7 %, wobei die niedrigste Häufigkeit bei prophylaktischer Anwendung von G-CSF berichtet wurde. In ähnlicher Weise lag die Häufigkeit des Auftretens von febriler Neutropenie ≥3.Grades zwischen 3,2 % und 8,6 %.
Neutropenische Komplikationen (einschliesslich febriler Neutropenie, neutropenischer Infektion/Sepsis und neutropenischer Kolitis), die in manchen Fällen einen tödlichen Verlauf nahmen, wurden bei Einsatz einer primären Prophylaxe mit G-CSF bei 4,0 % der Patienten berichtet und ansonsten bei 12,8 % der Patienten.
Basierend auf Laborwerten wurden bei Patienten, die 20 mg/m2 erhielten, weniger hämatologische Auffälligkeiten beobachtet als bei Patienten mit 25 mg/m2 (PROSELICA-Studie): Neutropenie ≥3. Grades bei 73,3 % unter 25 mg/m2 gegenüber 41,8 % unter 20 mg/m2.
Herzerkrankungen und Herzrhythmusstörungen
In der gepoolten Analyse traten kardiale Ereignisse bei 5,5 % der Patienten auf, von denen 1,1 % Herzrhythmusstörungen ≥3. Grades aufwiesen. Die Inzidenz von Tachykardien betrug unter Cabazitaxel 1,0 %, davon erreichten weniger als 0,1 % ≥3. Grades. Die Inzidenz von Vorhofflimmern betrug 1,3 %. Fälle von Herzinsuffizienz wurden für 2 Patienten berichtet (0,2 %), davon einer mit tödlichem Verlauf. Vorhofflimmern mit Todesfolge wurde bei einem Patienten (0,3 %) und Herzstillstand bei 3 Patienten (0,5 %) berichtet. Keiner der Fälle wurde durch die Prüfärzte auf die Cabazitaxel-Gabe zurückgeführt.
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Kolitis, Enterokolitis, Gastritis sowie neutropenische Enterokolitis wurden beobachtet. Ebenfalls wurden gastrointestinale Blutungen und Perforationen, Ileus sowie Darmobstruktionen berichtet.
Erkrankungen der Atemwege:
Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akutem Atemnotsyndrom, manchmal tödlich verlaufend, wurden beobachtet.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen), einschliesslich hämorrhagischer Zystitis, wurde selten beobachtet.
Spezialpopulationen
Ältere Patienten:
Von den 1'092 Patienten, die in den Prostatakarzinom-Studien mit 25 mg/m2 Cabazitaxel behandelt wurden, waren 755 Patienten 65 Jahre alt oder älter, 238 Patienten davon waren älter als 75 Jahre. Die folgenden nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen wurden mit einer um ≥5 % höheren Häufigkeit bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet: Müdigkeit (33,5 % gegenüber 23,7 %), Asthenie (23,7 gegenüber 14,2 %), Verstopfung (20,4 % gegenüber 14,2 %) und Atemnot (10,3 % gegenüber 5,6 %). Neutropenie (90,9 % gegenüber 81,2 %) und Thrombozytopenie (48,8 % gegenüber 36,1 %) waren bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ebenfalls 5 % häufiger als bei jüngeren Patienten. Für Neutropenie ≥3. Grades sowie febrile Neutropenie wurde der grösste Unterschied in der Häufigkeit zwischen beiden Altersgruppen berichtet (14 % bzw. 4 % mehr bei Patienten ≥65 Jahren im Vergleich zu Patienten < 65 Jahren) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es ist kein Antidot gegen Cabazitaxel-Teva bekannt.
Anzeichen und Symptome
Die zu erwartenden Komplikationen einer Überdosis bestehen in der Verschlimmerung von unerwünschten Wirkungen wie Myelosuppression und gastrointestinalen Störungen.
Behandlung
Im Falle einer Überdosis muss der Patient in einer spezialisierten Abteilung verbleiben und engmaschig überwacht werden. Betroffene müssen so bald wie möglich nach Feststellung der Überdosierung G-CSF in therapeutischer Dosis erhalten. Ausserdem sind weitere angemessene symptomatische Gegenmassnahmen zu ergreifen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01CD04
Wirkungsmechanismus
Cabazitaxel ist ein antineoplastischer Wirkstoff, der in das mikrotubuläre System der Zelle eingreift.
Cabazitaxel bindet sich an Tubulin und fördert das Aneinanderlagern von Tubulinmolekülen zu Mikrotubuli, während es gleichzeitig deren Abbau blockiert. Auf diese Weise stabilisiert Cabazitaxel die Mikrotubuli, wodurch die Zellfunktionen der Mitose und der Interphase gehemmt werden.
Pharmakodynamik
Cabazitaxel zeigt eine tumorhemmende Wirkung gegen fortgeschrittene, in Mäuse xenotransplantierte menschliche Tumoren. Cabazitaxel wirkt nicht nur gegen Docetaxel-empfindliche Tumoren, sondern darüber hinaus auch bei Tumormodellen, die nicht auf eine Chemotherapie (einschliesslich Docetaxel) ansprechen. Daten betreffend Docetaxel-resistentes Prostatakrebsgewebe stehen nicht zur Verfügung.
Klinische Wirksamkeit
TROPIC-Studie (Cabazitaxel 25 mg/m2 + Prednison im Vergleich zu Mitoxantron)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cabazitaxel in Kombination mit Prednison bzw. Prednisolon wurden im Rahmen einer randomisierten, unverblindeten und kontrollierten internationalen Phase-III-Multicenter-Studie an zuvor mit Docetaxel behandelten Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom untersucht (TROPIC-Studie).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS).
Insgesamt 755 Patienten wurden randomisiert und erhielten während jeweils maximal 10 Zyklen in Kombination mit täglich 10 mg oralem Prednison bzw. Prednisolon alle 3 Wochen entweder 25 mg/m2 Cabazitaxel i.v. (n=378) oder 12 mg/m2 Mitoxantron i.v. (n=377).
In diese Studie aufgenommen wurden über 18-jährige Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom, deren Tumorerkrankung nach RECIST-Kriterien messbar war oder die, bei Nichtmessbarkeit, steigende PSA-Spiegel oder neue Läsionen aufwiesen. Zudem mussten die Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0-2 zeigen. Einschlusskriterien waren folgende Blutwerte: Neutrophile >1'500 Zellen/mm3, Thrombozyten >100'000 Zellen/mm3, Hämoglobin >10 g/dl, Kreatinin <1,5-facher ULN, Gesamtbilirubin <1-facher ULN, ASAT und ALAT <1,5-facher ULN. Nicht in die Studie aufgenommen wurden Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate an Stauungsinsuffizienz gelitten bzw. einen Myokardinfarkt erlitten hatten oder unter unkontrollierten Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris und/oder Hypertonie litten.
Demographische Merkmale einschliesslich Alter, Rasse und ECOG-Leistungsstatus (0-2) waren gleichmässig auf die beiden Studienarme verteilt. In der Cabazitaxel-Gruppe betrug das Durchschnittsalter 68 Jahre, das Altersspektrum 46–92 Jahre und die Rassenaufteilung 83,9 % Weisse, 6,9 % Asiaten/Orientale, 5,3 % Schwarze und 4 % Übrige.
Mit 15,1 gegenüber 12,7 Monaten war das Gesamtüberleben bei Cabazitaxel-behandelten Patienten signifikant länger als bei Mitoxantron-behandelten Patienten. Ausserdem reduzierte sich das Sterberisiko unter Cabazitaxel im Vergleich zu Mitoxantron um 30 %.
Tabelle 2: Wirksamkeit von Cabazitaxel bei der Behandlung von metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom (TROPIC)

1 HR geschätzt mittels Cox-Modell; ein Risikoverhältnis von weniger als 1 spricht für Cabazitaxel.
Mit 2,8 (2,4–3,0) gegenüber 1,4 (1,4–1,7) Monaten verbesserte sich das progressionsfreie Überleben (PFS, definiert als Zeitraum ab Randomisierung bis zum Eintritt eines der folgenden Ereignisse: Tumorprogression, Progression des prostataspezifischen Antigenwerts (PSA), Schmerzprogression oder Tod jeglicher Ursache) im Cabazitaxel-Arm gegenüber dem Mitoxantron-Arm bei einen HR (95 % KI) von 0,74 (0,64–0,86), p<0,0001.
Die Tumoransprechrate ohne vollständige Remission lag mit 14,4 % (95 % KI: 9,6–19,3) bei den Patienten im Cabazitaxel-Arm signifikant höher als bei den Patienten im Mitoxantron-Arm mit 4,4 % (95 % KI: 1,6–7,2), p=0,0005.
Die anderen sekundären PSA-Endpunkte fielen wie folgt aus: Die mediane PSA-Progression (definiert als ≥25 %iger bzw. >50 %iger Anstieg bei PSA-Nonrespondern bzw. -Respondern) betrug bei den Patienten im Cabazitaxel-Arm 6,4 Monate (95 % KI: 5,1–7,3) im Vergleich zu 3,1 Monaten (95 % KI: 2,2–4,4) bei den Patienten im Mitoxantron-Arm, HR 0,75 (95 % KI: 0,63–0,90), p=0,0010. Die PSA-Ansprechrate belief sich auf 39,2 % bei Patienten unter Cabazitaxel (95 % KI: 33,9–44,5) verglichen mit 17,8 % bei Patienten unter Mitoxantron (95 % KI: 13,7–22,0), p=0,0002.
PROSELICA-Studie (Cabazitaxel 25 mg/m2 im Vergleich zu Cabazitaxel 20 mg/m2)
In einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit (PROSELICA-Studie) erhielten 1'200 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt worden waren, randomisiert Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 (n=602) oder 20 mg/m2 (n=598). Das Gesamtüberleben (OS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, den Nachweis der Nichtunterlegenheit von Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu 25 mg/m2 (siehe Tabelle unten). Ein statistisch signifikant höherer Anteil (p <0,001) der Patienten in der Gruppe mit 25 mg/m2 (42,9 %) als in der Gruppe mit 20 mg/m2 (29,5 %) zeigte ein Ansprechen des PSA. Bei Patienten mit 20 mg/m2 wurde im Vergleich zu Patienten mit 25 mg/m2 ein statistisch signifikant höheres Risiko für eine PSA-Progression beobachtet (HR 1,195; 95 % KI: 1,025–1,393). Obwohl die Ergebnisse zahlenmässig für die Dosis von 25 mg/m2 gegenüber 20 mg/m2 sprachen, zeigte sich im Hinblick auf die anderen sekundären Endpunkte (PFS, Tumor- und Schmerzansprechen, Tumor- und Schmerzprogression sowie vier Subkategorien von FACT-P) kein statistisch signifikanter Unterschied.
Tabelle 3: Gesamtüberleben in der PROSELICA-Studie im Behandlungsarm Cabazitaxel 25 mg/m2 im Vergleich zum Behandlungsarm Cabazitaxel 20 mg/m2 (Intent-to-treat-Analyse) – Primärer Wirksamkeitsendpunkt

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2 CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2 PRED = Prednison/Prednisolon
KI: Konfidenzintervall. LCI = Untere Grenze des Konfidenzintervalls. UCI = obere Grenze des Konfidenzintervalls.
a. Verweis auf Kaplan-Meier-Kurve.
b. Hazard Ratio, geschätzt nach einem Cox-Regressionsmodell mit proportionalen Hazards. Eine Hazard Ratio <1 gibt ein niedrigeres Risiko für Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu Cabazitaxel 25 mg/m2 an.
CARD-Studie (Cabazitaxel 25 mg/m2 + Prednison + G-CSF im Vergleich zu Abirateron + Prednison oder Enzalutamid)
In einer prospektiven, multinationalen, randomisierten, kontrollierten und offenen Phase-IV-Studie (CARD) wurden 255 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor ein Docetaxel-basiertes Therapieschema und einen Androgenrezeptor-(AR)-gerichteten Wirkstoff (Abirateron oder Enzalutamid) erhielten, zu einer Behandlung mit 25 mg/m2 Cabazitaxel alle 3 Wochen in Kombination mit täglich 10 mg Prednison/Prednisolon (n=129) oder einer Behandlung mit einem AR-gerichteten Wirkstoff (1000 mg Abirateron einmal täglich in Kombination mit zweimal täglich 5 mg Prednison/Prednisolon oder einmal täglich 160 mg Enzalutamid) (n=126) randomisiert.
Das von der Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) definierte, radiographisch ermittelte progressionsfreie Überleben (rPFS) war der primäre Endpunkt. Zu den sekundären Endpunkten gehörte das Gesamtüberleben.
Demographie und Krankheitsmerkmale waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Vor Behandlungsbeginn betrug das Alter im Median 70 Jahre, 95 % der Patienten hatten einen ECOG-PS von 0–1 und der mediane Gleason-Score betrug 8. Bei 61 % der Patienten handelte es sich bei der Vorbehandlung um einen AR-gerichteten Wirkstoff nach einer Docetaxel-basierten Behandlung.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: siehe Tabelle 4.
Tabelle 4: Wirksamkeit von Cabazitaxel in der CARD-Studie bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (Intent-to–treat-Analyse) – radiographisch progressionsfreies Überleben (rPFS)

1 Stratifizierter Log-Rank-Test, Signifikanzniveau = 0,05
Geplante Subgruppenanalysen für rPFS, basierend auf Stratifizierungsfaktoren bei der Randomisierung, ergaben eine Hazard Ratio von 0,61 (95 % KI: 0,39–0,96) bei Patienten, die zuvor einen AR-gerichteten Wirkstoff gefolgt von Docetaxel erhalten hatten, und eine Hazard Ratio von 0,48 (95 % KI: 0,32–0,70) bei Patienten, die zuvor Docetaxel gefolgt von einem AR-gerichteten Wirkstoff erhalten hatten.
Cabazitaxel zeigte statistische Überlegenheit gegenüber den AR-gerichteten Wirkstoffen hinsichtlich des Gesamtüberlebens (13,6 Monate im Cabazitaxel Arm vs. 11,0 Monate im AR-gerichteten Wirkstoffarm; Hazard Ratio 0,64; 95 % KI: 0,46–0,89; p = 0,008).
Sicherheit und Wirksamkeit in der Pädiatrie
Cabazitaxel wurde in einer offenen, multizentrischen Phase-I/II-Studie mit insgesamt 39 Kindern und Jugendlichen (im Alter zwischen 4 und 18 Jahren im Phase-I-Teil der Studie und zwischen 3 und 16 Jahren im Phase-II-Teil der Studie) untersucht.
Im Phase-II-Teil konnte bei Kindern und Jugendlichen mit rezidivierendem oder refraktärem hochgradigen Gliom (HGG) oder diffusem intrinsischen Ponsgliom (DIPG), die mit 30 mg/m2 Cabazitaxel als Monotherapie behandelt wurden, keine Wirksamkeit nachgewiesen werden.

Pharmakokinetik

Absorption
Basierend auf der Pharmakokinetik der Population betrug die Maximalkonzentration (Cmax) nach einer 1-stündigen i.v. Infusion bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom 226 ng/ml (Variationskoeffizient CV: 107 %) und wurde am Ende der 1-stündigen Infusion (Tmax) erreicht. Die mittlere AUC belief sich auf 991 ng.h/ml (CV: 34 %).
Bei Patienten mit einem fortgeschrittenen soliden Tumor wurde von 10 bis 30 mg/m2 keine grössere Abweichung von der Dosisproportionalität beobachtet.
Distribution
Das Steady-state-Verteilungsvolumen (Vss) betrug 4'870 l (2'640 l/m² bei Patienten mit einer medianen Körperoberfläche von 1,84 m²).
In vitro band sich Cabazitaxel zu 89–92 % an menschliche Serumproteine und war bis zu 50'000 ng/ml nicht sättigbar, was die bei klinischen Studien beobachtete Höchstkonzentration abdeckt. Cabazitaxel bindet sich hauptsächlich an menschliches Serumalbumin (82 %) und Lipoproteine (88 % HDL, 70 % LDL und 56 % VLDL). Das Konzentrationsverhältnis zwischen Blut und Plasma schwankte in vitro beim Menschen zwischen 0,90 und 0,99, so dass davon auszugehen ist, dass sich Cabazitaxel gleichmässig in Blut und Plasma verteilt.
Metabolismus
Cabazitaxel wird weitgehend in der Leber verstoffwechselt (>95 %), und zwar hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4 (80–90 %), in geringerem Umfang jedoch auch durch das Isoenzym CYP2C8. Cabazitaxel stellt die zirkulierende Hauptsubstanz im menschlichen Plasma dar.
Im Plasma wurden sieben Metaboliten nachgewiesen (darunter 3 aktive, aus O-Demethylierung hervorgegangene Metaboliten), wovon der wichtigste 5 % der Muttersubstanz-Exposition ausmacht. Beim Menschen werden rund 20 Cabazitaxel-Metaboliten in Urin und Fäzes ausgeschieden.
Elimination
Nach einer 1-stündigen i.v. Infusion mit [14C]-Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 wurden ca. 80 % der verabreichten Menge innerhalb von 2 Wochen eliminiert. Cabazitaxel wird in Form zahlreicher Metaboliten (76 % der Dosis) hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden, während die Ausscheidung von Cabazitaxel und seinen Metaboliten über die Nieren weniger als 3,7 % der Dosis ausmacht (2,3 % als unveränderte Substanz im Urin).
Basierend auf der Pharmakokinetik der Population verfügt Cabazitaxel bei Patienten mit einem Prostatakarzinom über eine Plasma-Clearance von 48,5 l/h (26,4 l/h/m² bei Patienten mit einer mittleren Körperoberfläche von 1,84 m²). Die Halbwertszeiten belaufen sich auf t½ α = 4 Min., t½ β = 2 Stunden und t½ γ = 95 Stunden.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
In einer unverblindeten, einarmigen multizentrischen Studie (TES10884) erhielten 94 Patienten mit soliden Tumoren alle drei Wochen 25 mg/m2 Cabazitaxel. Die 24-Stunden-Auswertung von Tag 1 des ersten Zyklus zeigte keine Änderung > 10 ms des mittleren basalen QTc-Intervalls. Minimale Verlängerungen des QTc-Intervalls (< 10 ms) durch Cabazitaxel lassen sich jedoch aufgrund der Beschränkungen durch das Studiendesign nicht ausschliessen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Eine mit 43 Krebspatienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführte Studie zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine leicht (Gesamt-Bilirubin >1- bis ≤1,5- facher ULN) oder mässig (Gesamt-Bilirubin >1,5- bis ≤3-facher ULN) eingeschränkte Leberfunktion. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis betrug jeweils 20 beziehungsweise 15 mg/m2.
Bei 3 Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) wurde eine Abnahme der Clearance um 39 % im Vergleich zu Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion beobachtet, was auf eine gewisse Beeinflussung der Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine schwer eingeschränkte Leberfunktion hindeutet. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht nachgewiesen.
Auf der Grundlage von Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten ist die Dosis von Cabazitaxel bei Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Leberfunktion zu reduzieren. Cabazitaxel ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Dosierung/Art und Dauer der Anwendung» und «Kontraindikationen»).
Nierenfunktionsstörungen
Cabazitaxel wird nur in ganz geringem Mass über die Nieren ausgeschieden. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse an 170 Patienten, die 14 Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) und 59 Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml/min) einschloss, zeigte jedoch, dass eine leichte bis mässig eingeschränkte Nierenfunktion keine bedeutende Wirkung auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel hatte. Dies wurde durch eine vergleichende pharmakokinetische Studie bei Patienten mit soliden Tumoren mit normaler Nierenfunktion (8 Patienten), mässiger (8 Patienten) und schwerer (9 Patienten) Nierenfunktionsstörung, die mehrere Zyklen bis zu 25 mg/m2 Cabazitaxel als einzelne intravenöse Infusion erhielten, bestätigt.
Ältere Patienten
Bei einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an 70 über 65-jährigen Patienten (57 davon 65- bis 75-jährig, 13 davon über 75-jährig) wurde kein Alterseffekt auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel beobachtet.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Gabe)
Im Tierversuch an Hunden traten nach Verabreichung einer Einzeldosis, nach 5-tägiger und wöchentlicher Verabreichung bei niedrigeren als den klinischen Expositionsspiegeln eine arterioläre bzw. periarterioläre Nekrose in der Leber, Hyperplasie der Gallenkanälchen und/oder hepatozelluläre Nekrose auf (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Toxizitätsstudien an Ratten wurden im Laufe mehrerer Verabreichungszyklen bei höheren als den klinischen Expositionsspiegeln Augenerkrankungen beobachtet, die sich durch eine subkapsuläre Linsenfaserschwellung bzw. -degeneration auszeichneten. Diese Störungen waren nach 8 Wochen nicht reversibel.
In nicht-klinischen Studien, insbesondere an Mäusen, wurde eine zentrale Neurotoxizität beobachtet, die histopathologisch durch Neuronennekrose und/oder Vakuolenbildung im Gehirn, Axonschwellung und Degenerationserscheinungen im zervikalen Rückenmark gekennzeichnet war, und zwar bei Expositionswerten, die als Maximalexposition beim Menschen gelten, was auf geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist.
Es wurden keine Toxizitätsstudien mit gleichzeitiger Verabreichung von Cabazitaxel und anderen Wirkstoffen durchgeführt.
Mutagenität/Genotoxizität
Beim Test nach Ames induzierte Cabazitaxel keine Mutationen. Beim Mikrokerntest erwies sich Cabazitaxel in vivo bei der Ratte als klastogen, wobei es in Dosen von ≥0,5 mg/kg eine Vermehrung der Mikrokerne induzierte. Cabazitaxel zeigte in vitro an menschlichen Lymphozyten keine klastogene Wirkung, erhöhte aber die Anzahl der polyploiden Zellen. Diese Befunde zur Genotoxizität decken sich mit der pharmakologischen Wirkung der Substanz (Hemmung der Tubulindepolymerisierung).
Karzinogenenität
Es wurden keine Langzeitstudien zur Beurteilung der potenziellen Karzinogenität von Cabazitaxel durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Teratogenität
Cabazitaxel induzierte bei weiblichen Ratten, die ab dem 6. bis zum 17. Trächtigkeitstag einmal täglich i.v. behandelt wurden, embryofetale Toxizität. Diese Toxizität trat in Verbindung mit mütterlicher Toxizität auf und äusserte sich im Tod von Feten und, bedingt durch verzögerte Skelettverknöcherung, verringertem mittleren Fetusgewicht. Die Expositionsspiegel im Tierversuch waren niedriger als bei menschlichen Patienten, die klinisch relevante Cabazitaxel-Dosen erhielten. Bei der Ratte passiert Cabazitaxel die Plazentaschranke.
Bei der Ratte werden Cabazitaxel und seine Metaboliten in einer Menge von maximal 1,5 % der innerhalb von 24 Stunden verabreichten Dosis in die Muttermilch ausgeschieden.
Auswirkung auf die Fertilität
In einer Fruchtbarkeitsstudie an weiblichen Ratten zeigte Cabazitaxel in Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich keine Wirkung auf Paarung oder Fruchtbarkeit. Bei einer Dosis von 0,2 mg/kg täglich erhöhte sich die Fetalsterblichkeit in der Präimplantationsphase und bei einer Dosis von ≥0,1 mg/kg täglich die frühzeitige Resorption (ungefähr das 0,02–0,06-Fache der klinischen Exposition beim Menschen basierend auf Cmax).
In multizyklischen, gemäss dem empfohlenen klinischen Dosierschema an der Ratte durchgeführten Studien wurde bei einer Dosis von 5 mg/kg (ca. einmal die AUC von Patienten bei der für Menschen klinisch empfohlenen Dosierung) eine glanduläre Uterusatrophie beobachtet, ebenso wie bei einer Dosis von ≥1 mg/kg täglich (ca. die 0,2-fache AUC von in der klinischen Praxis üblichen Cabazitaxel-Dosen) eine Gelbkörpernekrose.
In Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich hat Cabazitaxel Paarung oder Fruchtbarkeit bei der männlichen Ratte nicht beeinträchtigt. Indessen wurde in multizyklischen Studien gemäss dem empfohlenen klinischen Dosierschema bei Ratten, die i.v. eine Dosis von 1 mg/kg täglich (ungefähr die 0,2–0,35-fache AUC von Patienten bei der für den Menschen klinisch empfohlenen Dosierung) erhielten, eine Degeneration der Samenbläschen und eine Atrophie der Samenkanälchen in den Hoden beobachtet, ebenso wie es bei Hunden, die mit einer Dosis von 0,5 mg/kg (ca. ein Zehntel der AUC von Patienten bei einer in der klinischen Praxis üblichen Cabazitaxel-Dosis) behandelt wurden, zu einer minimalen Hodendegeneration (minimale epitheliale Einzelzellnekrose in den Nebenhoden) kam.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Substanzen gemischt werden.
Zur Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung keine PVC-Infusionsbehälter und Polyurethan-Infusionssets verwenden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern, nicht einfrieren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach dem Öffnen
Das Fläschchen mit Infusionskonzentrat ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt und muss sofort nach dem Öffnen verwendet werden.
Nach endgültiger Verdünnung im Infusionsbeutel / in der Infusionsflasche
Nach der Verdünnung im Infusionsbeutel bzw. in der Infusionsflasche ist die so zubereitete Infusionslösung bei Raumtemperatur (20-25°C) bis zu 48 Stunden und bei Lagerung im Kühlschrank (2-8°C) bis zu 72 Stunden (einschliesslich der 1-stündigen Infusion) lang chemisch und physikalisch stabil.
Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung / Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung/Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
Da die Infusionslösung übersättigt ist, kann sie mit der Zeit auskristallisieren. In diesem Fall darf die Infusionslösung nicht verwendet, sondern muss verworfen werden.
Hinweise für die Handhabung
Wie jeder andere antineoplastische Wirkstoff ist auch Cabazitaxel-Teva mit Vorsicht zu handhaben und zuzubereiten, wobei Sicherheitsbehälter und eine persönliche Schutzausrüstung (Handschuhe usw.) verwendet und die Zubereitungsanleitung beachtet werden müssen. Sollte Cabazitaxel-Teva bei der Handhabung zu irgendeinem Zeitpunkt mit der Haut in Kontakt geraten, die betroffene Stelle sofort gründlich mit Wasser und Seife abwaschen. Bei Schleimhautkontakt sofort gründlich mit Wasser spülen. Es gelten die Empfehlungen für den Umgang mit Zytostatika.
Die Handhabung des Wirkstoffs darf nicht durch Schwangere erfolgen.
Produktreste bzw. -abfälle sind gemäss den geltenden örtlichen Vorschriften zu entsorgen.
Zur Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung keine Infusionsbehälter aus PVC und Infusionssets aus Polyurethan verwenden.
Der Verdünnungsprozess zur Zubereitung der Infusionslösung muss aseptisch ablaufen.
Zubereitung der Infusionslösung
·Basierend auf der für den Patienten benötigten Dosis mit einer graduierten Spritze das entsprechende Volumen an Konzentrat mit 10 mg/ml Cabazitaxel-Teva entnehmen. Eine Dosis von 45 mg Cabazitaxel-Teva würde zum Beispiel 4,5 ml Konzentrat erfordern. Es kann mehr als ein Fläschchen Konzentrat erforderlich sein, um die benötigte Dosis zuzubereiten.
·Einen PVC-freien Infusionsbehälter verwenden und das entnommene Volumen zur Infusion entweder in 5 %ige Glukoselösung oder 0,9 %ige Kochsalzlösung injizieren. Die Konzentration der Infusionslösung sollte zwischen 0,10 mg/ml und 0,26 mg/ml liegen.
·Die Spritze entfernen und den Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche mit einer wiegenden Bewegung von Hand mischen.
Die Cabazitaxel-Teva-Infusionslösung sollte sofort verwendet werden.
Allerdings kann sie unter ganz spezifischen Bedingungen (siehe «Besondere Lagerungshinweise») auch vorübergehend aufbewahrt werden.
Wie alle parenteralen Präparate muss die Infusionslösung vor Verabreichung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Da die Infusionslösung übersättigt ist, kann eine Kristallisierung eintreten. Enthält sie Kristalle oder Schwebeteilchen, ist die Lösung zu verwerfen. Für die Infusion empfiehlt sich ein In-line-Filter mit einer nominellen Porengrösse von 0,2 µm.
Cabazitaxel-Teva Infusionslösung kann bei Raumtemperatur und normaler Beleuchtung während einer Stunde infundiert werden.

Zulassungsnummer

68597 (Swissmedic).

Packungen

Cabazitaxel-Teva: Durchstechflasche zu 60mg/6ml: OP 1 (A)

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

August 2022.
Interne Versionsnummer: 1.5