Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10BJ06
Wirkungsmechanismus
Semaglutide ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 94 % zum humanen GLP-1. Semaglutide wirkt als GLP-1-Rezeptoragonist, der selektiv an den GLP-1-Rezeptor, das Ziel für natives GLP-1, bindet und diesen aktiviert.
Verglichen mit nativem GLP-1 weist Semaglutide eine verlängerte Halbwertszeit von ungefähr 1 Woche auf, wodurch es sich für die einmal wöchentliche subkutane Anwendung eignet. Der Hauptmechanismus der Verzögerung ist die Albuminbindung, die eine verminderte renale Clearance und den Schutz vor metabolischem Abbau zur Folge hat. Darüber hinaus ist Semaglutide gegen den Abbau durch das Enzym DDP-4 stabilisiert.
GLP-1 ist ein physiologisches Hormon, das bei der Regulierung von Appetit und Kalorienaufnahme wirkt; der GLP-1-Rezeptor ist in verschiedenen Bereichen des Gehirns vorhanden, die an der Appetitregulierung beteiligt sind. Semaglutide hat direkte Wirkungen auf Gehirnregionen, die an der homöostatischen Regulierung der Nahrungsaufnahme im Hypothalamus und Hirnstamm beteiligt sind. Semaglutide beeinflusst das hedonische Belohnungssystem über direkte und indirekte Wirkungen auf Gehirnregionen wie Septum, Thalamus und Amygdala.
Klinische Studien zeigen, dass Semaglutide die Energieaufnahme verringert, die Wahrnehmung von Sättigung, Völlegefühl und Esskontrolle erhöht, das Hungergefühl dämpft und die Häufigkeit sowie Intensität von Heisshunger verringert.
Ausserdem wurde in klinischen Studien gezeigt, dass Semaglutide den Blutzuckerspiegel glucoseabhängig durch Stimulation der Insulinsekretion und Senkung der Glucagonsekretion senkt, wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist. Der Mechanismus der Blutzuckersenkung geht auch mit einer leicht verlangsamten Entleerung des Magens in der frühen postprandialen Phase einher. Während einer Hypoglykämie verringert Semaglutide die Sekretion von Insulin, vermindert aber nicht die Glucagonsekretion.
GLP-1-Rezeptoren sind auch im Herz, im Gefässsystem, Immunsystem und in den Nieren exprimiert.
Der Wirkmechanismus von Semaglutide zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos ist wahrscheinlich multifaktoriell und nicht vollständig geklärt, zum Teil vermittelt durch die Wirkungen auf bekannte kardiovaskuläre Risikofaktoren (einschliesslich Blutdrucksenkung, Verbesserung des Lipidprofils, und antiinflammatorischer Effekte).
Semaglutide senkt NT-proBNP, ein Biomarker für Herzinsuffizienz, bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF), was auf eine krankheitsmodifizierende Wirkung hindeutet.
Es wird angenommen, dass Semaglutide seine therapeutischen Effekte bei MASH überwiegend durch eine Verbesserung von Stoffwechselfaktoren (z.B. Gewichtsverlust, verbessertem Glukose- und Lipidstoffwechsel) sowie die Normalisierung von Signalwegen, welche hepatische Entzündung und Fibrose fördern, vermittelt.
Pharmakodynamik
Appetit, Energieaufnahme und Nahrungsmittelwahl
Wegovy senkt den Appetit durch Steigerung des Sättigungs- und Völlegefühls und vermindert Hunger sowie die prospektive Nahrungsaufnahme. Nach 20 Wochen Behandlung war die Energieaufnahme bei einer Ad-libitum-Mahlzeit unter Wegovy um 35 % niedriger als unter Placebo. Dies ging einher mit einer verbesserten Esskontrolle, weniger Heisshunger (auf Milchprodukte und herzhafte Nahrungsmittel), weniger Verlangen nach Süssem und einer relativ geringeren Präferenz für fettreiche Nahrungsmittel.
Kardiale Elektrophysiologie (QTc)
Die Wirkung von Semaglutide auf die kardiale Repolarisation wurde in einer ausführlichen QTc-Studie untersucht. Semaglutide verlängerte das QTc-Intervall bei Dosen bis zu 1.5 mg im Steady-State nicht.
Die Semaglutide-Exposition bei Probanden mit Übergewicht oder Adipositas, die mit 2.4 mg Wegovy behandelt werden, ist vergleichbar mit der Exposition, die in der Semaglutid-QTc-Studie an gesunden Probanden untersucht wurde.
Bei Patienten mit Adipositas, die mit Semaglutide 7.2 mg behandelt wurden, brachten 12-Kanal-EKGs für QTc-Analysen ähnliche Ergebnisse.
MASH-Krankheitsaktivität
Semaglutide verbessert histologische Surrogatparameter für Steatose, Entzündung und Ballonierung und ALT- und AST-Werte.
Leberfibrose
Semaglutide verringert die mittels TE bewertete Lebersteifigkeit und reduziert den Enhanced Liver Fibrosis (ELF) Score sowie die Werte des Biomarkers Prokollagenpeptid Typ III (Pro-C3).
Klinische Wirksamkeit
Klinisches Programm zur Gewichtsregulierung (STEP)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Wegovy für die Gewichtsregulierung in Kombination mit einer kalorienreduzierten Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität wurden in vier 68-wöchigen, doppelblinden, randomisierten, placebo-kontrollierten Phase-3a-Studien (STEP 1–4) untersucht. Insgesamt 4684 Patienten (2652 zur Behandlung mit Wegovy randomisiert) wurden in die Studien eingeschlossen. Darüber hinaus wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutide im Vergleich zu Placebo über zwei Jahre in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-3b-Studie (STEP 5) mit 304 Patienten (152 unter Behandlung mit Semaglutide) untersucht.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutide 7.2 mg wurde in zwei 72-wöchigen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten, dreiarmigen Phase-3b-Studien (STEP UP und STEP UP T2D) untersucht, die 1919 Patienten umfassten (1312 randomisiert zur Behandlung mit Semaglutide 7.2 mg).
Die Behandlung mit Wegovy ergab im Vergleich mit Placebo einen überlegenen, klinisch relevanten und anhaltenden Gewichtsverlust bei Patienten mit Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) oder mit Übergewicht (BMI ≥27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung.
Darüber hinaus erreichte in allen Studien ein höherer Anteil der Patienten mit Semaglutide einen Gewichtsverlust von ≥5 %, ≥10 %, ≥15 % und ≥20 % als mit Placebo.
Die Behandlung mit Wegovy zeigte auch statistisch signifikante Verbesserungen des Taillenumfangs und systolischen Blutdrucks gegenüber Placebo. Darüber hinaus wirkte sich Semaglutide 2.4 mg im Vergleich zu Placebo insgesamt günstig auf die Plasmalipide und CRP (Entzündungsmarker) aus (siehe Tabelle 4 und Tabelle 5).
Die Wirksamkeit in Bezug auf die Gewichtsabnahme erwies sich unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, den Ausgangswerten von Körpergewicht und BMI, Vorliegen eines Diabetes Typ 2 und dem Grad der Nierenfunktion.

Abbildung 1 Körpergewichtveränderung (%) zwischen Studienbeginn und Woche 68 und 104
Gewichtsmanagement
STEP 1: Gewichtsmanagement
In einer 68-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 1 961 Patienten mit Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) oder mit Übergewicht (BMI ≥27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung zur Behandlung mit Wegovy oder Placebo randomisiert. Alle Patienten hielten während der gesamten Studie eine kalorienreduzierte Diät und erhöhte körperliche Aktivität ein. Die Mehrzahl der Patienten hatte mindestens eine gewichtsbedingte Begleiterkrankung. Dazu gehörten unter anderem Prä-Diabetes (43.7 %), Dyslipidämie (37.0 %), Hypertonie (36.0 %), Osteoarthrose des Knie- oder Hüftgelenks (15.9 %), obstruktive Schlafapnoe (11.7 %), Asthma/chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) (11.6 %), Lebererkrankung (metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung [MASLD] oder MASH) (8.6 %) und polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS) (6.6 %).
Der Gewichtsverlust trat früh ein und setzte sich während der Studie fort. Am Behandlungsende (Woche 68) war der Gewichtsverlust verglichen mit Placebo überlegen und klinisch relevant (siehe Tabelle 4 und Abbildung 2).
Im Anschluss an die 68-wöchige Studie wurde eine 52-wöchige Verlängerung ohne Behandlung durchgeführt, welche 327 Patienten einschloss, die den Hauptstudienzeitraum mit der Erhaltungsdosis von Semaglutide oder Placebo abgeschlossen hatten. In der behandlungsfreien Zeit von Woche 68 bis Woche 120 nahm das durchschnittliche Körpergewicht in beiden Behandlungsgruppen zu. Bei den Patienten, die während des Hauptstudienzeitraums mit Semaglutide behandelt worden waren, blieb das Gewicht jedoch um 5.6 % unter dem Ausgangswert, verglichen mit 0.1 % in der Placebogruppe.
Tabelle 4: Ergebnisse einer 68-wöchigen Studie zum Vergleich von Wegovy mit Placebo bei Patienten mit Adipositas oder Übergewicht und mindestens einer gewichtsbezogenen Begleiterkrankung (STEP 1)

                                                                                                            Wegovy                Placebo
Full analysis set (N)                                     1'306                 655
Körpergewicht
Ausgangswert (kg)                                         105.4                 105.2
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1,2                    -14.9                 -2.4
Unterschied (%) gegenüber Placebo1 [95 %-KI]              -12.4 [-13.4;         -
                                                          -11.5]*               
Änderung (kg) gegenüber Ausgangswert                      -15.3                 -2.6
Unterschied (kg) gegenüber Placebo1 [95 %-KI]             -12.7 [-13.7; -11.7]  -
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥5 %3                   83.5*                 31.1
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥10 %3                  66.1*                 12.0
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥15 %3                  47.9*                 4.8
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥20 %3                  30.2                  1.7
Taillenumfang (cm)
Ausgangswert                                              114.6                 114.8
Änderung gegenüber Ausgangswert1                          -13.5                 -4.1
Unterschied gegenüber Placebo1 [95 %-KI]                  -9.4 [-10.3; -8.5]*   -
Kardiometabolische Faktoren
Systolischer Blutdruck (mmHg)
Ausgangswert                                              126                   127
Änderung gegenüber Ausgangswert1                          -6.2                  -1.1
Unterschied gegenüber Placebo1 [95 %-KI]                  -5.1 [-6.3; -3.9]*    -
Diastolischer Blutdruck (mmHg)
Ausgangswert                                              80                    80
Änderung gegenüber Ausgangswert                           -2.8                  -0.4
Unterschied gegenüber Placebo [95 % KI]                   -2.4 [-3.3; -1.6]     -
Lipide
Total Cholesterol
Ausgangswert (mmol/l)4                                    4.9                   5.0
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1                      -3.3                  0.1
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo [95 % KI]1    -3.3 [-4.8; -1.8]     -
LDL Cholesterol
Ausgangswert (mmol/l)                                     2.9                   2.9
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1                      -2.5                  1.3
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo1 [95 % KI]    -3.8 [-5.9; -1.5]     -
HDL Cholesterol
Ausgangswert (mmol/l)4                                    1.3                   1.3
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1                      5.2                   1.4
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo1 [95 % KI]    3.8 [2.2; 5.4]        -
Triglycerides
Ausgangswert (mmol/l)4                                    1.4                   1.4
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1                      -21.9                 -7.3
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo1 [95 % KI]    -15.8 [-18.8; -12.7]  -
CRP
Ausgangswert (mg/l)                                       3.9                   3.9
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1                      -52.6                 -15.0
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo1 [95 % KI]    -44.3 [-49.5; -38.5]  -
Glykämischer Status
Patienten (%) mit Prä-Diabetes bei Baseline               43.7
Patienten (%) mit normoglykämischem Status bei            84.1                  47.8
Behandlungsende                                                                 
*p < 0.0001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit.
1 Geschätzt mithilfe eines ANCOVA-Modells mit multipler
Imputation auf Basis aller Daten unabhängig vom Abbruch
der randomisierten Behandlung oder dem Beginn einer
anderen medikamentösen Behandlung gegen Adipositas oder
bariatrischer Chirurgie. 2 Während der Studie wurde die
randomisierte Behandlung von 17.1 % und 22.4 % der
Patienten abgebrochen, die zu Wegovy bzw. Placebo
randomisiert waren. Unter der Annahme, dass alle
randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten
und keine zusätzlichen Therapien gegen Adipositas
erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des
Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 68
-16.9 % für 2.4 mg Semaglutide und -2.4 % für Placebo,
basierend auf einem gemischten Modell für wiederholte
Messungen unter Einschluss aller Beobachtungen bis zum
ersten Absetzen. 3 Geschätzt mit einem binären
Regressionsmodell auf Basis desselben
Imputationsverfahrens wie bei der primären Analyse. 4
Geometrisches Mittel.

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden geplanten Besuch absolvierten, und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) für Abbrecher mit Abschlussuntersuchung ( "retrieved dropouts" ).
Abbildung 2 STEP 1 - Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) von Baseline bis Woche 68
STEP 2: Gewichtsmanagement bei Patienten mit Diabetes Typ 2
In einer 68-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 1 210 Patienten mit Übergewicht oder Adipositas (BMI ≥27 kg/m2) und Diabetes Typ 2 auf Wegovy, Semaglutide 1 mg einmal wöchentlich oder Placebo randomisiert. In die Studie wurden Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes (HbA1c 7–10 %) aufgenommen, die entweder mit Diät und körperlicher Bewegung alleine oder mit 1–3 oralen Antidiabetika behandelt wurden. Alle Patienten hielten während der gesamten Studie eine kalorienreduzierte Diät und erhöhte körperliche Aktivität ein. Die Mehrzahl der Patienten hatte mindestens zwei gewichtsbedingte Begleiterkrankungen. Neben dem Diabetes Typ 2 waren dies unter anderem Hypertonie (69.8 %), Dyslipidämie (68.0 %), Osteoarthrose des Knie- oder Hüftgelenks (19.6 %), Lebererkrankung (MASLD oder MASH) (22.6 %), obstruktive Schlafapnoe (15.1 %), Asthma/COPD (8.4 %) und PCOS (4.1 %).
Die Behandlung mit Wegovy über 68 Wochen führte zu einer überlegenen und klinisch relevanten Senkung des Körpergewichts und des HbA1c als unter Placebo (siehe Tabelle 5 und Abbildung 3).
Tabelle 5: Ergebnisse einer 68-wöchigen Studie zum Vergleich von Wegovy mit Placebo bei Patienten mit Fettleibigkeit oder Übergewicht und Diabetes Typ 2 (STEP 2)

                                                                                                                Wegovy                Placebo
Full analysis set (N)                                     404                   403
Körpergewicht
Ausgangswert (kg)                                         99.9                  100.5
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1,2                    -9.6                  -3.4
Unterschied (%) gegenüber Placebo1 [95 %-KI]              -6.2 [-7.3; -5.2]*    -
Änderung (kg) gegenüber Ausgangswert                      -9.7                  -3.5
Unterschied (kg) gegenüber Placebo1 [95 %-KI]             -6.1 [-7.2; -5.0]     -
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥5 %3                   67.4*                 30.2
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥10 %3                  44.5*                 10.2
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥15 %3                  25.0*                 4.3
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥20 %3                  12.8                  2.3
Taillenumfang (cm)
Ausgangswert                                              114.5                 115.5
Änderung gegenüber Ausgangswert1                          -9.4                  -4.5
Unterschied gegenüber Placebo1 [95 %-KI]                  -4.9 [-6.0; -3.8]*    -
Kardiometabolische Faktoren
Systolischer Blutdruck (mmHg)
Ausgangswert                                              130                   130
Änderung gegenüber Ausgangswert1                          -3.9                  -0.5
Unterschied gegenüber Placebo1 [95 %-KI]                  -3.4 [-5.6; -1.3]**   -
Diastolischer Blutdruck (mmHg)
Ausgangswert                                              80                    80
Änderung gegenüber Ausgangswert                           -1.6                  -0.9
Unterschied gegenüber Placebo [95 % KI]                   -0.7 [-2.0; 0.6]      -
Lipide                                                                          
Total Cholesterol
Ausgangswert (mmol/l)4                                    4.4                   4.4
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1                      -1.4                  -0.5
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo1 [95 % KI]    -0.9 [-3.6; 2.0]      -
LDL Cholesterol                                                                 
Ausgangswert (mmol/l)4                                    2.3                   2.3
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1                      0.5                   0.1
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo1 [95 % KI]    0.4 [-4.0; 4.9]       -
HDL Cholesterol
Ausgangswert (mmol/l)4                                    1.2                   1.1
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1                      6.9                   4.1
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo1 [95 % KI]    2.7 [0.3; 5.1]        -
Triglycerides
Ausgangswert (mmol/l)4                                    1.7                   1.8
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1                      -22.0                 -9.4
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo1 [95 % KI]    -13.9 [-19.0; -8.4]   -
CRP
Ausgangswert (mg/l)                                       3.5                   3.4
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1                      -48.9                 -16.7
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo1 [95 % KI]    -38.7 [-46.5; -29.8]  -
Glykämische Faktoren
HbA1c (mmol/mol (%)
Ausgangswert                                              65.3 (8.1)            65.3 (8.1)
Änderung gegenüber Ausgangswert1,2                        -17.5 (-1.6)          -4.1 (-0.4)
Unterschied gegenüber Placebo1 [95 %-KI]                  -13.5 [-15.5;         - -
                                                          -11.4] (-1.2 [-1.4;   
                                                          -1.1])*               
Patienten (%), die einen HbA1c-Wert < 7 % erreichten3     77.4                  26.0
Patienten (%), die einen HbA1c-Wert ≤6.5 % erreichten3    65.9                  15.1
* p < 0.001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit;
** p < 0.05 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit.1
Geschätzt mithilfe eines ANCOVA-Modells mit multipler
Imputation auf Basis aller Daten unabhängig vom Abbruch
der randomisierten Behandlung oder dem Beginn einer
anderen medikamentösen Behandlung gegen Adipositas oder
bariatrischer Chirurgie. 2 Während der Studie wurde die
randomisierte Behandlung von 11.6 % und 13.9 % der
Patienten abgebrochen, die zu Wegovy bzw. Placebo
randomisiert waren. Unter der Annahme, dass alle
randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten
und keine zusätzlichen Therapien gegen Adipositas
erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des
Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 68
-10.6 % für 2.4 mg Semaglutide und -3.1 % für Placebo,
basierend auf einem gemischten Modell für wiederholte
Messungen unter Einschluss aller Beobachtungen bis zum
ersten Absetzen. 3 Geschätzt mit einem binären
Regressionsmodell auf Basis desselben
Imputationsverfahrens wie bei der primären Analyse. 4
Geometrisches Mittel

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden geplanten Besuch absolvierten, und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) für Abbrecher mit Abschlussuntersuchung ( "retrieved dropouts" ).

HbA1c: Hämoglobin A1c
Beobachtete Werte für Patienten, die jeden geplanten Besuch absolvierten, und Schätzungen mit multiplen Imputationen für Abbrecher mit Abschlussuntersuchung ( "retrieved dropouts" ) (RD-MI).
Abbildung 3 STEP 2 - Mittlere Veränderung des Körpergewichts (kg) und des HbA1c-Wertes (%) zwischen Studienbeginn und Woche 68
STEP 3: Gewichtsmanagement mit intensiver Verhaltenstherapie
In einer 68-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 611 Patienten mit Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) oder mit Übergewicht (BMI ≥27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung zur Behandlung mit Wegovy oder Placebo randomisiert. Während der Studie erhielten alle Patienten eine intensive Verhaltenstherapie (IBT), bestehend aus einer sehr restriktiven Diät, vermehrter körperlicher Aktivität und einer Verhaltensberatung.
Die Mehrzahl der Patienten hatte mindestens eine gewichtsbedingte Begleiterkrankung. Dazu gehörten unter anderem Prä-Diabetes (49.8 %), Hypertonie (34.7 %), Dyslipidämie (34.7 %), Osteoarthrose des Knie- oder Hüftgelenks (18.7 %), Asthma/COPD (15.1 %), obstruktive Schlafapnoe (12.6 %), Lebererkrankung (MASLD oder MASH) (6.1 %) und PCOS (5.5 %).
Die Behandlung mit Wegovy und IBT über 68 Wochen führte zu einer überlegenen und klinisch relevanten Senkung des Körpergewichts als unter Placebo (siehe Tabelle 6).
Tabelle 6: Ergebnisse einer 68-wöchigen Studie zum Vergleich von Wegovy mit Placebo bei Patienten mit Adipositas oder Übergewicht und mindestens einer gewichtsbezogenen Begleiterkrankung unter Intensiver Verhaltenstherapie (STEP 3)

                                                                           Wegovy                Placebo
Full analysis set (N)                                     407                   204
Körpergewicht
Ausgangswert (kg)                                         106.9                 103.7
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1,2                    -16.0                 -5.7
Unterschied (%) gegenüber Placebo1 [95 %-KI]              -10.3 [-12.0; -8.6]   -
                                                          *                     
Änderung (kg) gegenüber Ausgangswert                      -16.8                 -6.2
Unterschied (kg) gegenüber Placebo1 [95 %-KI]             -10.6 [-12.5; -8.8]   -
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥5 %3                   84.8*                 47.8
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥10 %3                  73.0*                 27.1
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥15 %3                  53.5*                 13.2
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥20 %3                  33.9                  3.5
Taillenumfang (cm)
Ausgangswert                                              113.6                 111.8
Änderung gegenüber Ausgangswert1                          -14.6                 -6.3
Unterschied gegenüber Placebo1 [95 %-KI]                  -8.3 [-10.1; -6.6] *  -
* p < 0.0001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit.
1 Geschätzt mithilfe eines ANCOVA-Modells mit multipler
Imputation auf Basis aller Daten unabhängig vom Abbruch
der randomisierten Behandlung oder dem Beginn einer
anderen medikamentösen Behandlung gegen Adipositas oder
bariatrischer Chirurgie. 2 Während der Studie wurde die
randomisierte Behandlung von 16.7 % und 18.6 % der
Patienten abgebrochen, die zu Wegovy bzw. Placebo
randomisiert waren. Unter der Annahme, dass alle
randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten
und keine zusätzlichen Therapien gegen Adipositas
erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des
Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 68
-17.6 % für 2.4 mg Semaglutide und -5.0 % für Placebo,
basierend auf einem gemischten Modell für wiederholte
Messungen unter Einschluss aller Beobachtungen bis zum
ersten Absetzen. 3 Geschätzt mit einem binären
Regressionsmodell auf Basis desselben
Imputationsverfahrens wie bei der primären Analyse.

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden geplanten Besuch abschliessen, und Schätzungen mit Mehrfach-Anrechnungen (MI) der Dropouts
Abbildung 4 STEP 3 - Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) von Baseline bis Woche 68
STEP 4: Langfristiges Gewichtsmanagement
In einer 68-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 902 Patienten mit Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) oder mit Übergewicht (BMI ≥27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung aufgenommen. Alle Patienten hielten während der gesamten Studie eine kalorienreduzierte Diät und erhöhte körperliche Aktivität ein. Von Woche 0 bis Woche 20 (Run-in Phase) erhielten alle Patienten Wegovy. In Woche 20 (Baseline) wurden 803 Patienten, die die Erhaltungsdosis von 2.4 mg erreicht hatten, zu Weiterbehandlung oder Umstellung auf Placebo für die restlichen 48 Wochen randomisiert.
Die Mehrzahl der Patienten hatte mindestens eine gewichtsbedingte Begleiterkrankung. Dazu gehörten unter anderem Prä-Diabetes (46.8 %), Hypertonie (37.1 %), Dyslipidämie (35.9 %), Osteoarthrose des Knie- oder Hüftgelenks (13.3 %), obstruktive Schlafapnoe (11.7 %), Asthma/COPD (11.5 %), Lebererkrankung (MASLD oder MASH) (7.3 %) und PCOS (3.9 %).
Patienten, die in Woche 20 (Baseline) die Erhaltungsdosis von 2.4 mg erreicht hatten und 48 Wochen lang (Woche 20–68) mit Wegovy weiterbehandelt wurden, verloren weiter an Gewicht und erzielten eine überlegene und klinisch relevante Reduktion des Körpergewichts gegenüber denjenigen, die auf Placebo umgestellt worden waren (siehe Tabelle 7 und Abbildung 5). Bei den Patienten, die in Woche 20 (Baseline) auf Placebo umgestellt worden waren, nahm das Körpergewicht zwischen Woche 20 und Woche 68 dagegen wieder stetig zu. Dennoch blieb das beobachtete Körpergewicht in Woche 68 niedriger als zu Beginn der Run-in Phase (Woche 0) (siehe Abbildung 5). Patienten, die von Woche 0 (Einleitung) bis Woche 68 (Behandlungsende) mit Wegovy behandelt wurden, erreichten eine mittlere Veränderung des Körpergewichts von 17.4 %, wobei ein Gewichtsverlust von ≥5 %, ≥10 % ≥15 % oder ≥20 % von 87.8 %, 78.0 %, 62.2 % bzw. 38.6 % dieser Patienten erreicht wurde.
Tabelle 7: Ergebnisse des 48-wöchigen (Woche 20 bis Woche 68) randomisierten Zeitraum der Studie zum Vergleich von Wegovy mit Placebo bei Patienten mit Adipositas oder Übergewicht und mindestens einer gewichtsbezogenen Begleiterkrankung (STEP 4)

                                                                       Wegovy                Placebo
Full analysis set (N)                                     535                   268
Körpergewicht                                                                   
Ausgangswert1 (kg)                                        96.5                  95.4
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1,2,3                  -7.9                  6.9
Unterschied (%) gegenüber Placebo2 [95 %-KI]              -14.8 [-16.0;         -
                                                          -13.5] *              
Änderung (kg) gegenüber Ausgangswert1                     -7.1                  6.1
Unterschied (kg) gegenüber Placebo2 [95 %-KI]             -13.2 [-14.3; -12.0]  -
Taillenumfang (cm)                                                              
Ausgangswert1                                             105.5                 104.7
Änderung gegenüber Ausgangswert1,2                        -6.4                  3.3
Unterschied gegenüber Placebo2 [95 %-KI]                  -9.7 [-10.9; -8.5] *  -
* p < 0.0001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit.
1 Ausgangswert = Woche 20. 2 Geschätzt mithilfe eines
ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Basis aller
Daten unabhängig vom Abbruch der randomisierten
Behandlung oder dem Beginn einer anderen medikamentösen
Behandlung gegen Adipositas oder bariatrischer
Chirurgie. 3 Während der Studie wurde die randomisierte
Behandlung von 5.8 % und 11.6 % der Patienten
abgebrochen, die zu Wegovy bzw. Placebo randomisiert
waren. Unter der Annahme, dass alle randomisierten
Patienten die Behandlung beibehielten und keine
zusätzlichen Therapien gegen Adipositas erhielten,
betrugen die geschätzten Änderungen des Körpergewichts
von der Randomisierung bis Woche 68 -8.8 % für 2.4 mg
Semaglutide und 6.5 % für Placebo, basierend auf einem
gemischten Modell für wiederholte Messungen unter
Einschluss aller Beobachtungen bis zum ersten Absetzen.

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden geplanten Besuch absolvierten, und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) für Abbrecher mit Abschlussuntersuchung ( "retrieved dropouts" ).
Abbildung 5 STEP 4 - Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) zwischen Woche 0 und Woche 68
STEP 5: 2-Jahres-Daten
In einer 104-wöchigen doppelblinden Studie wurden 304 Patienten mit Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) oder mit Übergewicht (BMI ≥27 bis < 30 kg/m2) und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung auf Semaglutide oder Placebo randomisiert. Alle Patienten erhielten für die Dauer der Studie eine kalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität.
Bei Studienbeginn hatten die Patienten einen durchschnittlichen BMI von 38.5 kg/m2 und ein durchschnittliches Körpergewicht von 106.0 kg.
Die Behandlung mit Wegovy über 104 Wochen führte zu einer überlegenen und klinisch relevanten Reduktion des Körpergewichts im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 8 und Abbildung 6). Das durchschnittliche Körpergewicht nahm unter Wegovy ab Studienbeginn bis zur Woche 68 ab, danach wurde ein Plateau erreicht. Unter Placebo nahm das durchschnittliche Körpergewicht weniger stark ab, und nach etwa 20 Behandlungswochen wurde ein Plateau erreicht. Die mit Semaglutide behandelten Patienten erreichten eine mittlere Änderung des Körpergewichts von -15.2 %, wobei der Gewichtsverlust bei 74.7 % der Patienten ≥5 %, bei 59.2 % ≥10 % und bei 49.7 % ≥15 % betrug.
Tabelle 8: Ergebnisse einer 104-wöchigen Studie zum Vergleich von Wegovy mit Placebo bei Patienten mit Adipositas oder Übergewicht und mindestens einer gewichtsbezogenen Begleiterkrankung (STEP 5)

                                                                        Wegovy                Placebo
Full analysis set (N)                                     152                   152
Körpergewicht
Ausgangswert1 (kg)                                        105.6                 106.5
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1,2                    -15.2                 -2.6
Unterschied (%) gegenüber Placebo1 [95 %-KI]              -12.6 [-15.3; -9.8]*  -
Änderung (kg) gegenüber Ausgangswert                      -16.1                 -3.2
Unterschied (kg) gegenüber Placebo1 [95 %-KI]             -12.9 [-16.1;-9.8]    -
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥5 %3                   74.7*                 37.3
Taillenumfang (cm)
Ausgangswert                                              115.8                 115.7
Änderung gegenüber Ausgangswert1                          -14.4                 -5.2
Unterschied gegenüber Placebo1 [95 %-KI]                  -9.2 [-12.2; -6.2]*   -
* p < 0.0001 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit.
1 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler
Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom
Abbruch der randomisierten Behandlung, Einleitung einer
anderen medikamentösen Adipositastherapie oder
bariatrischer Chirurgie. 2 Während der Studie wurde die
randomisierte Behandlung von 13.2 % der Patienten, die
auf Semaglutide und 27.0 % der Patienten, die auf
Placebo randomisiert worden waren, dauerhaft
abgebrochen. Unter der Annahme, dass alle
randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten
und keine zusätzlichen Adipositastherapien erhielten,
betrugen die geschätzten Änderungen des Körpergewichts
von der Randomisierung bis Woche 68 -16.7 % für
Semaglutide und -0.6 % für Placebo, auf der Grundlage
eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das
alle Beobachtungen bis zum ersten Absetzen
einschliesst. 3 Geschätzt anhand eines binären
Regressionsmodells auf der Grundlage desselben
Imputationsverfahrens wie in der Primäranalyse.

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden geplanten Besuch absolvierten, und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) für Abbrecher mit Abschlussuntersuchung ( "retrieved dropouts" ).
Abbildung 6 STEP 5 - Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) zwischen Woche 0 und Woche 104
STEP 8: Semaglutide gegenüber Liraglutide
In einer 68-wöchigen, randomisierten, unverblindeten, paarweise placebokontrollierten Studie wurden 338 Patienten mit Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) oder mit Übergewicht (BMI ≥27 bis < 30 kg/m2) und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung auf Wegovy einmal wöchentlich, Liraglutide 3 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Wegovy einmal wöchentlich und Liraglutide 3 mg waren unverblindet, aber jede aktive Behandlungsgruppe war doppelt verblindet gegenüber Placebo, das mit der gleichen Dosierungsfrequenz verabreicht wurde. Alle Patienten erhielten für die Dauer der Studie eine kalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität.
Bei Studienbeginn hatten die Patienten einen durchschnittlichen BMI von 37.5 kg/m2 und ein durchschnittliches Körpergewicht von 104.5 kg.
Das durchschnittliche Körpergewicht nahm unter Wegovy ab Studienbeginn bis zur Woche 68 ab. Mit Liraglutide war die Reduktion des mittleren Körpergewichts geringer (siehe Tabelle 9). 37.4 % der mit Semaglutide behandelten Patienten verloren ≥20 %, verglichen mit 7.0 % unter Liraglutide.
Tabelle 9: STEP 8: Ergebnisse einer 68-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutide und Liraglutide

                                                                   Wegovy                Liraglutide 3 mg
Full analysis set (N)                                     126                   127
Körpergewicht
Ausgangswert (kg)                                         102.5                 103.7
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1,2,3                  -15.8                 -6.4
Unterschied (%) zu Liraglutide1 [95 %-KI]                 -9.4 [-12.0;-6.8]*    -
Änderung (kg) gegenüber Ausgangswert                      -15.3                 -6.8
Unterschied (kg) zu Liraglutide1 [95 %-KI]                -8.5 [-11.2;-5.7]     -
* p < 0.005 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit. 1
Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler
Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom
Abbruch der randomisierten Behandlung, Einleitung einer
anderen medikamentösen Adipositastherapie oder
bariatrischer Chirurgie. 2 Während der Studie wurde die
randomisierte Behandlung von 13.5 % der Patienten, die
auf Semaglutide und 27.6 % der Patienten, die auf
Liraglutide randomisiert worden waren, dauerhaft
abgebrochen. Unter der Annahme, dass alle
randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten
und keine zusätzlichen Adipositastherapien erhielten,
betrugen die geschätzten Änderungen des Körpergewichts
von der Randomisierung bis Woche 68 -16.7 % für
Semaglutide und -6.7 % für Liraglutide, auf der
Grundlage eines gemischten Modells für wiederholte
Messungen, das alle Beobachtungen bis zum ersten
Absetzen einschliesst. 3 Die Veränderung (%) gegenüber
dem Ausgangswert in den gepoolten Placebogruppen betrug
-1.9 %.

STEP 9: Gewichtsmanagement bei Patienten mit Knie-Osteoarthrose – Semaglutide
In einer 68-wöchigen doppelblinden Studie wurden 407 Patienten (Durchschnittsalter 56 Jahre) mit Adipositas und moderater Knie-Osteoarthrose (OA) in einem oder beiden Knien randomisiert mit Wegovy (n=271) oder Placebo (n=136) behandelt. Zu Studienbeginn betrug das durchschnittliche Körpergewicht 108.6 kg bei einem durchschnittlichen BMI von 40.3 kg/m2. Im Einklang mit den Ergebnissen früherer Studien zeigte sich ein klinisch bedeutsamer Unterschied in der Gewichtsabnahme zwischen der Behandlungsgruppen zugunsten von Wegovy (Unterschied gegenüber Placebo [95 % KI]: -10.5 % [-12.3, -8.6]). Gleichzeitig verbesserte sich der Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis 3.1 Index (WOMAC), ein Mass für Knie-OA-bedingten Schmerzen, signifikant stärker in der Wegovy Gruppe im Vergleich zur Placebo Gruppe (Unterschied [95 % KI]: -14.1 [-20.0, -8.3]), wobei 59 % der Patienten in der Wegovy Gruppe eine klinisch bedeutsame Verbesserung erreichten im Vergleich zu 35 % in der Placebo Gruppe.
STEP UP und STEP UP T2D: Gewichtsmanagement mit höherer Dosis von Semaglutide
In zwei 72-wöchigen, doppelblinden klinischen Studien wurden 1407 Patienten mit Adipositas (STEP UP) und 512 Patienten mit Adipositas und Diabetes Typ 2 (STEP UP T2D) im Verhältnis von 5:1:1 (STEP UP) bzw. 3:1:1 (STEP UP T2D) zu Semaglutide 7.2 mg, Semaglutide 2.4 mg oder Placebo einmal wöchentlich randomisiert. Alle Patienten befolgten während diesen Studien eine kalorienarme Diät und erhöhte körperliche Aktivität.
Bei Studienbeginn von STEP UP hatten die Patienten ein mittleres Alter von 47 Jahren, einen mittleren BMI von 39.9 kg/m2 und ein mittleres Körpergewicht von 113 kg. 26.3 % der Patienten waren Männer, 73.7 % Frauen, 85.5 % kaukasisch/weiss, 8.6 % schwarz/afroamerikanisch, 4.5 % asiatisch und 1.2 % sonstige. Insgesamt 4.5 % waren hispanisch oder lateinamerikanisch.
Bei Studienbeginn von STEP UP T2D hatten die Patienten ein mittleres Alter von 56 Jahren, einen mittleren BMI von 38.6 kg/m2 und ein mittleres Körpergewicht von 110.1 kg. 48.2 % der Patienten waren Männer, 51.8 % Frauen, 83.6 % kaukasisch/weiss, 8.6 % schwarz/afroamerikanisch, 6.3 % asiatisch und 1.6 % sonstige. Insgesamt 5.7 % waren hispanisch oder lateinamerikanisch.
In den zwei Studien STEP UP und STEP UP T2D war die Gewichtsabnahme mit Semaglutide 7.2 mg bei Behandlungsende (Woche 72) im Vergleich zu Placebo überlegen und klinisch bedeutsam (siehe Tabelle 10 und Abbildung 7 und 8). Zudem erreichte ein höherer Anteil eine Gewichtsabnahme von ≥5 %, ≥10 %, ≥15 % und ≥20 % mit Semaglutide 7.2 mg im Vergleich zu Placebo.
In STEP UP war die Gewichtsabnahme mit Semaglutide 7.2 mg im Vergleich zu Semaglutide 2.4 mg überlegen und ein höherer Anteil erreichte eine Gewichtsabnahme von ≥20 % bzw. ≥25 % im Vergleich zu Semaglutide 2.4 mg (siehe Tabelle 10). Ausserdem erreichten 83.4 % bzw. 36.6 % der Patienten mit Prä-Diabetes bei Baseline mit Semaglutide 7.2 mg bzw. Placebo einen normoglykämischen Status bei Behandlungsende.
Tabelle 10: Ergebnisse einer 72-wöchigen Studie zum Vergleich von Wegovy 7.2 mg mit Wegovy 2.4 mg oder Placebo bei Erwachsenen mit Adipositas (STEP UP) oder Adipositas und T2D (STEP UP T2D)

                                             STEP UP               STEP UP T2D
                      Wegovy7.2 mg          Wegovy2.4 mg          Placebo               Wegovy 7.2 mg         Placebo
Full analysis set     1005                  201                   201                   307                   102
(N)                                                                                                           
Körpergewicht/-zusam
mensetzung
Ausgangswert (kg)     112.4                 116.5                 112.4                 110.5                 112.1
Änderung (%) gegenüb  -18.7                 -15.6                 -3.9                  -13.2                 -3.9
er Ausgangswerta,b,c                                                                                          
Unterschied (%)       -14.8 [-16.2;         -                     -                     -9.3 [-11.0; -7.7]*   -
gegenüber Placeboa    -13.4]*                                                                                 
[95 %-KI]                                                                                                     
Unterschied (%)       -3.1 [-4.7; -1.6]*    -                     -                     -                     -
gegenüber 2.4 mga                                                                                             
[95 %-KI]                                                                                                     
Änderung (kg)         -20.9                 -17.3                 -4.6                  -14.5                 -4.3
gegenüber Ausgangswe                                                                                          
rt                                                                                                            
Unterschied (kg)      -16.3 [-17.9;         -                     -                     -10.2 [-12.1; -8.4]*  -
gegenüber Placeboa    -14.8]*                                                                                 
[95 %-KI]                                                                                                     
Patienten (%) mit     90.7                  89.9                  36.8                  86.3                  34.7
Gewichtsverlust ≥5                                                                                            
%d                                                                                                            
Patienten (%) mit     82.4                  75.1                  20.5                  62.9                  11.6
Gewichtsverlust ≥10                                                                                           
%d                                                                                                            
Patienten (%) mit     66.5                  54.5                  7.6                   41.2                  7.4
Gewichtsverlust ≥15                                                                                           
%d                                                                                                            
Patienten (%) mit     47.7                  33.3                  2.9                   21.3                  2.1
Gewichtsverlust ≥20                                                                                           
%d,e                                                                                                          
Patienten (%) mit     31.2                  15.3                  0                     -                     -
Gewichtsverlust ≥25                                                                                           
%d,f                                                                                                          
Glykämische Faktoren
HbA1c (%)
Ausgangswert          5.7                   5.6                   5.7                   8.0                   8.2
Änderung gegenüber    -0.3                  -0.3                  -0.02                 -1.7                  -0.2
Ausgangswerta                                                                                                 
Unterschied gegenübe  -0.3 [-0.4; -0.2]*    -                                           -1.5 [-1.8; -1.2]*    -
r Placeboa [95 %-KI]                                                                                          
Glykämischer Status
Patienten (%), die    -                     -                     -                     78.6                  29.7
einen HbA1c-Wert                                                                                              
von < 7 % erreichten                                                                                          
Patienten (%), die    -                     -                     -                     69.3                  16.8
einen HbA1c-Wert                                                                                              
von ≤ 6.5 % erreicht                                                                                          
en                                                                                                            

* p < 0.0001 (unkorrigiert zweiseitig) für Überlegenheit.
a Geschätzt mithilfe eines ANCOVA-Modells mit Mehrfach-Imputation auf Basis aller Daten unabhängig vom Abbruch der randomisierten Behandlung oder dem Beginn anderer Medikamente gegen Adipositas oder bariatrischer Chirurgie.
b Während der STEP UP-Studie wurde die randomisierte Behandlung von 11.6 %, 11.9 % bzw. 29.4 % der Patienten, die zu Wegovy 7.2 mg, 2.4 mg bzw. Placebo randomisiert waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine andere medikamentöse Behandlung gegen Adipositas oder bariatrische Chirurgie erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 72 -20.7 %, -17.5 % bzw. -2.4 % für Wegovy 7.2 mg, 2.4 mg bzw. Placebo, basierend auf einem gemischten Modell für wiederholte Messungen unter Einschluss aller Beobachtungen bis zum ersten Absetzen.
c Während der STEP UP T2D-Studie wurde die randomisierte Behandlung von 9.4 % bzw. 16.7 % der Patienten, die zu Wegovy 7.2 mg bzw. Placebo randomisiert waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine andere medikamentöse Behandlung gegen Adipositas oder bariatrische Chirurgie erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 72 -14.1 % bzw. -3.6 % für Wegovy 7.2 mg bzw. Placebo, basierend auf einem gemischten Modell für wiederholte Messungen unter Einschluss aller Beobachtungen bis zum ersten Absetzen.
d Beobachtete Anteile von Patienten basieren auf dem In-Studien-Zeitraum (ununterbrochener Zeitraum ab dem Datum der Randomisierung bis zum letzten Studientermin), unabhängig von Abbruch, Dosisreduktion oder Beginn einer anderen medikamentösen Behandlung gegen Adipositas oder bariatrischer Chirurgie.
e Beobachteter Anteil von Patienten basierend auf Behandlungsdaten (ausgenommen aller Daten ausserhalb der Behandlung, die durch mindestens zwei aufeinanderfolgende verpasste Dosen ausgelöst wurden), die eine Reduktion von grösser als oder gleich 20 % des Körpergewichts erreichten, betrug 50.9 %, 35.1 % bzw. 2.9 % der zu Wegovy 7.2 mg, Wegovy 2.4 mg bzw. Placebo randomisierten Patienten in der Studie STEP UP.
f Beobachteter Anteil von Patienten basierend auf Behandlungsdaten (ausgenommen aller Daten ausserhalb der Behandlung, die durch mindestens zwei aufeinanderfolgende verpasste Dosen ausgelöst wurden), die eine Reduktion von grösser als oder gleich 25 % des Körpergewichts erreichten, betrug 33.2 %, 16.7 % bzw. 0 % der zu Wegovy 7.2 mg, Wegovy 2.4 mg bzw. Placebo randomisierten Patienten in der Studie STEP UP.

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden geplanten Termin absolvierten, und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) für Abbrecher mit Abschlussuntersuchung ( "retrieved dropouts" )
Abbildung 7 STEP UP: Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) von Woche 0 bis Woche 72

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden geplanten Termin absolvierten, und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) für Abbrecher mit Abschlussuntersuchung ( "retrieved dropouts" )
Abbildung 8 STEP UP T2D: Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) von Woche 0 bis Woche 72
MASH
ESSENCE (NN9931-4553)
ESSENCE ist eine laufende, randomisierte, multizentrische, doppelblinde Parallelgruppenstudie. Insgesamt wurden 800 Patienten in die Zwischenanalyse in Woche 72 einbezogen, die im Verhältnis 2:1 zu Wegovy (534 Patienten) oder Placebo (266 Patienten) randomisiert worden waren. Von diesen hatten 31.3 % MASH und Fibrosestadium 2 (F2) und 68.8 % MASH und Fibrosestadium 3 (F3), wie zu Studienbeginn bestimmt. Das ging mit einer Lebersteifigkeit von 11.5 kPa (geometrisches Mittel) in der transienten Elastographie einher. Das Durchschnittsalter betrug 56.0 Jahre. Die Patienten waren zu 67.5 % kaukasisch/weiss, zu 0.6 % schwarz/afroamerikanisch und zu 27.0 % asiatisch. Insgesamt 18.3 % waren hispanisch oder lateinamerikanisch. Der mittlere BMI lag bei 34.6 kg/m2, 6.6 % hatten einen BMI von < 25, 72.8 % einen BMI von ≥30 und 55.9 % hatten Diabetes Typ 2.
In Woche 72 war Wegovy dem Placebo überlegen bezüglich der Auflösung der Steatohepatitis ohne Verschlechterung der Leberfibrose, der Verbesserung der Leberfibrose ohne Verschlechterung der Steatohepatitis sowie der Auflösung der Steatohepatitis mit Verbesserung der Leberfibrose. Diese Behandlungseffekte waren klinisch bedeutsam.
Die Behandlung mit Wegovy führte darüber hinaus im Vergleich zu Placebo in Woche 72 zu einer grösseren und anhaltenden Gewichtsabnahme, Verbesserungen bei ALT, AST, der mittels transienter Elastografie (TE) gemessenen Lebersteifigkeit, dem ELF-Score, Pro-C3 und dem FAST-Score. Diese Behandlungseffekte waren klinisch bedeutsam. Mit Wegovy stiegen die Werte des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (HDL) und sanken die Gesamtcholesterin- und Triglyceridwerte im Vergleich zu Placebo in Woche 72.
Tabelle 11: Ergebnisse einer Zwischenanalyse nach 72 Wochen zum Vergleich von Wegovy mit Placebo bei Patienten mit MASH und F2 oder F3 – ESSENCE

                                                                              Wegovy                Placebo
Full analysis set (N)                                     534                   266
Auflösung der Steatohepatitis und keine
Verschlechterung der Leberfibrose1
Anteil (%) der Responder2                                 62.9                  34.3
Unterschied (Prozentpunkte) zu Placebo3 [95 %-KI]         28.6 [21.1; 36.2]*    -
Verbesserung der Leberfibrose und keine
Verschlechterung der Steatohepatitis4
Anteil (%) der Responder2                                 36.8                  22.4
Unterschied (Prozentpunkte) zu Placebo3 [95 %-KI]         14.4 [7.5; 21.3]*     -
Auflösung der Steatohepatitis und Verbesserung der
Leberfibrose5
Anteil (%) der Responder2                                 32.7                  16.1
Unterschied (Prozentpunkte) zu Placebo3 [95 %-KI]         16.5 [10.2; 22.8]*    -
Körpergewicht
Ausgangswert (kg)                                         95.4                  97.6
Veränderung (%) gegenüber dem Ausgangswert6               -10.5                 -2.0
Unterschied (Prozentpunkte) zu Placebo6 [95 %-KI]         -8.5 [-9.5; -7.4]*    -
Lebersteifigkeit gemäss TE
Patientenanzahl zu Studienbeginn7                         417                   216
Ausgangswert (kPa)8                                       11.5                  11.6
Veränderung (%) gegenüber dem Ausgangswert6               -31.1                 -13.5
Relativer Unterschied (%) zu Placebo6 [95 %-KI]           -20.4 [-25.9; -14.4]  -

* p < 0.0001 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit.
1 Die Auflösung der Steatohepatitis ist definiert als ein NAFLD Activity Score (NAS) von 0 bis 1 für die Entzündung, 0 für die Ballonierung und ein beliebiger Wert für die Steatose (nach NASH CRN). Die Fibrose wird auf der NASH-CRN-Fibroseskala von 0 bis 4 eingestuft.
2 Fehlende Beobachtungen wurden mittels multipler Imputation (MI) auf der Grundlage einer unbedingten Referenz berechnet.
3 Geschätzt anhand eines Cochran-Mantel-Haenszel-Tests, stratifiziert nach Diabetes- und Fibrosestatus bei Studienbeginn.
4 Eine Verbesserung der Fibrose ist definiert als ≥1 Grad Verbesserung auf der NASH-CRN-Fibroseskala. Keine Verschlechterung der Steatohepatitis ist definiert als kein Anstieg des NAS-Scores für Ballonierung, Entzündung oder Steatose gegenüber dem Ausgangswert.
5 Die Auflösung der Steatohepatitis ist definiert als ein NAS von 0 bis 1 für die Entzündung, 0 für die Ballonierung und ein beliebiger Wert für die Steatose (nach NASH CRN). Eine Verbesserung der Fibrose ist definiert als ≥1 Grad Verbesserung auf der NASH-CRN-Fibroseskala.
6 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf der Grundlage einer unbedingten Referenz.
7 Patienten von Prüfzentren mit verfügbarer Ausrüstung.
8 Geometrisches Mittel.
Wirkung auf den Körperfettanteil
In einer Unterstudie von STEP 1 (N = 140) wurde mithilfe der Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA) gezeigt, dass unter der Behandlung mit Wegovy die Körperfettmasse stärker abgebaut wurde als die fettfreie Körpermasse, was einer Verbesserung des Körperfettanteils nach 68 Wochen im Vergleich mit Placebo entspricht. Ausserdem ging mit dieser Reduktion der gesamten Fettmasse auch eine Reduktion des viszeralen Fettes einher.
In einer Unterstudie in STEP UP (N = 55) wurde die Körperzusammensetzung mittels Magnetresonanztomographie (MRT) gemessen. Die Ergebnisse der MRT-Beurteilung zeigten, dass die Behandlung mit Wegovy in Dosen von 2.4 mg und 7.2 mg mit einer grösseren Verringerung der Fettmasse/des Fettvolumens als der fettfreien Körpermasse/des fettfreien Volumens einherging, was zu einer Verbesserung der Körperzusammensetzung im Vergleich zu Placebo nach 72 Wochen führte.
In der Studie NN9931-4381 bei Patienten mit MASLD und erhöhter Lebersteifigkeit (bewertet mittels Magnetresonanzelastografie [MRE] und TE) führte die Behandlung mit Semaglutide nach 24, 48 und 72 Wochen zu einer Verringerung des Volumens des viszeralen Fettgewebes gegenüber dem Ausgangswert (geschätztes Behandlungsverhältnis von 0.72 [95 %-KI: 0.66; 0.80], p < 0.0001 nach 72 Wochen) und des abdominalen subkutanen Fettgewebes (geschätztes Behandlungsverhältnis 0.86 [95 %-KI: 0.80; 0.92], p < 0.0001 nach 72 Wochen), beides beurteilt mittels MRT.
Kardiovaskuläre Ergebnisse
SELECT: Kardiovaskuläre Ergebnisstudie bei Patienten mit Übergewicht oder Adipositas
SELECT war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, ereignisgesteuerte Studie, an der 17'604 Patienten mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung (67.6 % mit früherem Myokardinfarkt, 17.8 % mit früherem Schlaganfall und 4.4 % mit peripherer arterieller Erkrankung (PAD); 8.2 % mit 2 oder mehr früheren kardiovaskulären Ereignissen) und einem BMI ≥27 kg/m2 teilnahmen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Typ-1- und Typ-2-Diabetes wurden ausgeschlossen. Die mittlere Verweildauer in der Studie betrug 41.8 Monate. Die Studienpopulation bestand aus 27.7 % Frauen und 72.3 % Männern mit einem Durchschnittsalter von 61.6 Jahren, darunter 38.2 % Patienten ≥65 Jahre (n = 6728) und 7.8 % Patienten ≥75 Jahre (n = 1366). Der durchschnittliche BMI betrug 33.3 kg/m2 und das durchschnittliche Körpergewicht betrug 96.7 kg.
Die Patienten wurden entweder auf Semaglutide mit einer anzustrebenden Maximaldosis von 2.4 mg pro Woche (n=8803) oder Placebo (n=8801) als Zusatz zu einer Standardtherapie für die kardiovaskuläre Vorerkrankung randomisiert. Zu Beginn der Studie erhielten 92.0 % der Patienten kardiovaskuläre Medikamente (70.2 % Betablocker, 45.0 % Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Inhibitoren, 29.5 % Angiotensin-Rezeptor-Blocker und 26.9 % Calciumkanalblocker), 90.1 % Lipidsenker (hauptsächlich Statine 87.6 %) und 86.2 % Antithrombozytenmittel.
Zu Beginn hatten die meisten Patienten kardiovaskuläre Begleiterkrankungen, darunter 66.4 % mit HbA1c ≥5.7 % und <6.5% als Hinweis auf Prädiabetes, 24.3 % mit chronischer Herzinsuffizienz, 81.8 % mit Hypertonie, 46.8 % mit Entzündungen (hsCRP ≥2 mg/l) sowie Patienten mit leichter (48.7 %), mittelschwerer (10.4 %) oder schwerer (0.4 %) Niereninsuffizienz.
Der primäre Endpunkt war die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (MACE), definiert als zusammengesetzter Endpunkt bestehend aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall. Die Überlegenheit von Semaglutide 2.4 mg gegenüber Placebo wurde mit einem Hazard Ratio von 0.80 [0.72; 0.90] [95 % KI] bestätigt, was einer relativen Risikoreduktion von 20 % entspricht (siehe Abbildung 9 & 10). Die drei Bestandteile trugen zur Reduktion von MACE bei (Tabelle 12). Die kardiovaskuläre Risikoreduktion erschien weitgehend unabhängig vom Gewichtsverlust.
Die Behandlungswirkung bezüglich MACE Risikoreduktion war in den wesentlichen Subgruppen, die durch Alter, Geschlecht, Rasse, Ethnizität, Typ früherer kardiovaskulärer Erkrankung, BMI, Normoglykämie/Prädiabetes und Nierenfunktion definiert wurden, vergleichbar.

Abbildung 9 Kumulative Inzidenzfunktionsdarstellung - Zeit von der Randomisierung bis zum ersten MACE

Abbildung 10 Forest Plot der Zeit von der Randomisierung bis zum ersten MACE, MACE Bestandteile und sekundäre Bestätigungsendpunkte
Tabelle 12: Zeit von der Randomisierung bis zum ersten MACE und deren Bestandteile, sekundäre Bestätigungsendpunkt KV Tod.

                                        HR [95 % KI]          p-Wert (zweiseitig)   Anzahl Ereignisse/    Anzahl Ereignisse/
                                                                  analysierte Patiente  analysierte Patiente
                                                                  n (Sema 2.4 mg)       n (Placebo)
Primärer zusammenges  0.80 [0.72; 0.90]     <0.0001               569/8803              701/8801
etzter Endpunkt                                                                         
(MACE)                                                                                  
KV Tod                0.85 [0.71; 1.01]     0.0653                223/8803              262/8801
Nicht-tödlicher MI    0.72 [0.61; 0.85]                           234/8803              322/8801
Nicht-tödlicher       0.93 [0.74; 1.15]                           154/8803              165/8801
Schlaganfall                                                                            
Sekundäre Bestätigun  
gsendpunkte           
KV Tod1               0.85 [0.71; 1.01]     0.0653                223/8803              262/8801
Herzinsuffizienz      0.82 [0.71; 0.96]                           300/8803              361/8801
(zusammengesetzter                                                                      
Endpunkt)1                                                                              
Tod durch alle        0.81 [0.71; 0.93]                           375/8803              458/8801
Ursachen1                                                                               
Subgruppen:           
KV-Erkrankung
KV-Erkrankung: Nur    0.78 [0.68; 0.90]     0.4803                362/5962              455/5944
Myokardinfarkt                                                                          
KV-Erkrankung: Nur    0.98 [0.75; 1.27]                           109/578               109/1556
Hirnschlag                                                                              
KV-Erkrankung: Nur    0.74 [0.36; 1.48]                           13/376                19/401
PAD                                                                                     
KV-Erkrankung: 2      0.75 [0.55; 1.00]                           76/718                100/719
oder mehr KV-Erkrank                                                                    
ungen                                                                                   
Geschlecht
Geschlecht: Weiblich  0.84 [0.66; 1.07]     0.6324                126/2448              147/2424
Geschlecht: Männlich  0.79 [0.70; 0.90]                           443/6355              554/6377

Hinweis: Die Zeit von der Randomisierung bis zu jedem Endpunkt wurde unter Verwendung eines Cox-Proportional-Hazards-Modells mit der Behandlung als festen kategorischen Faktor analysiert. Probanden ohne Ereignis von Interesse wurden am Ende ihres In-Studien-Zeitraums zensiert. Für den primären Endpunkt wurden das HR, das Konfidenzintervall und der p-Wert unter Verwendung der Likelihood-Ratio-Reihenfolge für die gruppensequenziellen Designs angepasst. Subgruppenanalysen für den primären Endpunkt wurden in einem Cox-Proportional-Hazards-Modell mit Interaktion zwischen Behandlungsgruppe und der relevanten Subgruppe als festen Faktor analysiert. Kardiovaskulärer Tod umfasst sowohl kardiovaskulären Tod als auch Todesursachen, die nicht bestimmt werden konnten.
1Sekundärer Bestätigungsendpunkt. Nicht statistisch signifikant gemäss der vorab festgelegten Testhierarchie.
HR: hazard ratio, KI: Konfidenzinterval, p-Wert: Zweiseitiger p-Wert für den Test auf keinen Unterschied. Für die Subgruppenanalysen bezieht sich der p-Wert auf den Test auf keinen Interaktionseffekt. KV: kardiovaskulär, MACE: schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, MI: Myokardinfarkt.
Tabelle 13: SELECT – Bewertung der kardiovaskulären Risikofaktoren in Woche 104

                                                                                             Semaglutide            Placebo
Full analysis set (N)                                   8803                   8801
Kardiometabolische Faktoren:
Systolischer Blutdruck (mmHg)
Ausgangswert Mittelwert (SD)                            131.0 (15.6)           130.9 (15.3)
Änderung gegenüber Ausgangswert1                        -3.82                  -0.51
Unterschied gegenüber Placebo [95 % KI]1                -3.1 [-3.75; -2.88]    -
Diastolischer Blutdruck (mmHg)
Ausgangswert Mittelwert (SD)                            79.4 (10.0)            79.2 (9.9)
Änderung gegenüber Ausgangswert1                        -1.02                  -0.47
Unterschied gegenüber Placebo [95 % KI]1                -0.55 [-0.83; -0.27]   -
Herzfrequenz
Ausgangswert Mittelwert (SD)                            68.9 (10.6)            68.6 (10.7)
Änderung gegenüber Ausgangswert1                        3.79                   0.69
Unterschied gegenüber Placebo [95 % KI]1                3.10 [2.80; 3.39]      -
Lipide:
Total Cholesterol
Ausgangswert (mmol/l) Geometrisches Mittel (CV)         4.03 (25.82)           4.04 (25.41)
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1                    -4.63                  -1.92
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo1            -2.77 [-3.37; -2.16]   -
LDL Cholesterol
Ausgangswert (mmol/l) Geometrisches Mittel (CV)         2.03 (43.70)           2.03 (43.56)
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1                    -5.25                  -3.14
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo [95 % KI]1  -2.18 [-3.22; -1.12]   -
HDL Cholesterol
Ausgangswert (mmol/l) Geometrisches Mittel (CV)         1.14 (25.52)           1.15 (25.02)
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1                    4.86                   0.59
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo [95 % KI]1  4.24 [3.70; 4.79]      -
Triglyzeride
Ausgangswert (mmol/l) Geometrisches Mittel (CV)         1.56 (51.75)           1.57 (50.84)
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1                    -18.34                 -3.20
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo [95 % KI]1  -15.64 [-16.7; -14.6]  -
Gewichtsabhängige KV-Risikofaktoren:
Körpergewicht (%)
Ausgangswert (kg) Mittelwert (SD)                       96.53 (17.52)          96.82 (17.80)
Änderung gegenüber Ausgangswert1                        -9.39                  -0.88
Unterschied gegenüber Placebo [95 % KI]1                -8.51 [-8.75; -8.27]   -

1Die Antworten wurden unter Verwendung einer ANCOVA analysiert, wobei die Behandlung als fester Faktor und der Ausgangswert als Kovariate betrachtet wurden. Vor der Analyse wurden fehlende Daten mehrfach imputiert. Das Imputationsmodell (lineare Regression) wurde für jeden Behandlungsarm separat durchgeführt und umfasste den Ausgangswert als Kovariate sowie alle Teilnehmer mit Messungen unabhängig von ihrem Behandlungsstatus in Woche 104. Das gefittete Modell wurde verwendet, um Werte für Teilnehmer ohne Messungen in Woche 104 zu imputieren. Die mittleren Schätzungen wurden entsprechend der beobachteten Ausgangsverteilung angepasst.
In der SELECT-Studie zu kardiovaskulären Ergebnissen wurden 3'664 Patienten mit einem Risiko für eine MASH-bedingte Fibrose auf der Grundlage eines FIB-4-Ausgangswerts von ≥1.3 und eines Alters von < 65 Jahren oder eines FIB-4-Ausgangswerts von ≥2.0 und eines Alters von ≥65 Jahren sowie unter Ausschluss anderer Krankheitsfaktoren ermittelt. Bei Studienbeginn lag bei dieser Subpopulation das Durchschnittsalter bei 63.4 [8.3] Jahren und der durchschnittliche BMI bei 32.95 [4.84] kg/m2.
Bei insgesamt 316 Patienten in der Subpopulation trat ein MACE-Ereignis auf, darunter bei 140 (7.6 %) der Patienten mit Semaglutide und 176 (9.6 %) der Patienten mit Placebo. Semaglutide verringerte das Risiko des erstmaligen Auftretens von MACE signifikant. Die geschätzte Hazard-Ratio (HR) betrug 0.79 [0.63, 0.98] [95 %-KI], was einer relativen Verringerung des MACE-Risikos um 21 % entspricht (siehe Abbildung 11). Dies war vor allem auf einen Rückgang der kardiovaskulären Todesfälle und der nicht-tödlichen Myokardinfarkte zurückzuführen.

Abbildung 11 Darstellung der kumulativen Inzidenzfunktion. Zeit von der Randomisierung bis zur ersten MACE bei Patienten mit einem Risiko für MASH-bedingte Fibrose (FIB-4-Ausgangswert ≥1.3 und Alter < 65 oder FIB-4-Ausgangswert ≥2.0 und Alter ≥65 und Ausschluss anderer Krankheitsfaktoren)
STEP-HFpEF und STEP-HFpEF-DM: Studien zu funktionellen Ergebnissen bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion, sowohl ohne als auch mit Typ-2-Diabetes
In zwei 52-wöchigen doppelblinden klinischen Studien wurden 529 Patienten mit Adipositas-assoziierter Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (STEP-HFpEF) und 616 Patienten mit Adipositas-assoziierter HFpEF und Typ-2-Diabetes (STEP-HFpEF-DM) einmal wöchentlich entweder mit Wegovy oder Placebo behandelt.
Zu Beginn der Semaglutide STEP-HFpEF und STEP-HFpEF-DM Studien wurden 66.2 % bzw. 70.6 % der Patienten in die New York Heart Association (NYHA) Klasse II eingestuft, 33.6 % bzw. 29.2 % in die NYHA Klasse III und 0.2 % bzw. 0.2 % als NYHA Klasse IV. Das durchschnittliche Alter betrug 68 Jahre in beiden Studien, die mediane linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) betrug 57.0 % bzw. 56.0 % und der durchschnittliche BMI betrug 38.5 kg/m2 bzw. 37.9 kg/m2. Die STEP-HFpEF-Studie umfasste 56.1 % Frauen, während in STEP-HFpEF-DM 44.3 % weiblich waren. Ein hoher Anteil der Patienten nahm kardiovaskuläre Medikamente ein, darunter etwa 80 % Diuretika, etwa 81 % Betablocker, etwa 34 % ACE-Hemmer (ACE = Angiotensin Converting Enzyme) und etwa 45 % Angiotensin-Rezeptorblocker (ARBs). In der STEP-HFpEF-DM-Studie erhielten die Patienten auch die übliche antidiabetische Behandlung, von der 32.8 % mit Natrium/Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT-2i) und 20.8 % mit Insulin behandelt wurden.
Der Behandlungseffekt von Wegovy auf die Symptome der Herzinsuffizienz wurde unter Verwendung des Clinical Summary Score des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS) bewertet, der die Bereiche Symptome (Häufigkeit und Belastung) und körperliche Einschränkung umfasst. Der Score reicht von 0 bis 100, wobei höhere Werte einen besseren Gesundheitszustand repräsentieren. Der Behandlungseffekt von Semaglutide s.c. 2.4 mg einmal wöchentlich auf die Gehstrecke wurde durch den 6-Minuten-Gehtest (6MWT) bewertet. Die Ausgangswerte von KCCQ-CSS und 6MWT spiegeln eine stark symptomatische Population wider.
In beiden Studien führte die Behandlung mit Wegovy zu einer überlegenen Wirkung sowohl auf den KCCQ-CSS als auch auf den 6MWT (Tabelle ‎14). Vorteile zeigten sich sowohl bei den Symptomen der Herzinsuffizienz als auch bei der körperlichen Funktion.
Tabelle 14: Ergebnisse des KCCQ-CSS und des 6MWT aus den beiden 52-wöchigen randomisierten Studien (STEP-HFpEF und STEP-HFpEF-DM)

                                   STEP-HFpEF            STEP-HFpEF-DM
                      Wegovy                Placebo               Wegovy                Placebo
Full analysis set     263                   266                   310                   306
(N)                                                                                     
KCCQ-CSS (score)
Ausgangswert (Mittel  57.9                  55.5                  58.8                  56.4
wert)                                                                                   
Veränderung gegenübe  16.6                  8.7                   13.7                  6.4
r dem Ausgangswert1                                                                     
Unterschied gegenübe  7.8 [4.8; 10.9]       7.3 [4.1; 10.4]
r Placebo1 [95 % KI]                        
Patienten (%), die    43.2                  32.5                  42.7                  30.5
eine bedeutsame                                                                         
Veränderung erlebten                                                                    
2                                                                                       
6MWT (Meter)
Ausgangswert (Mittel  319.6                 314.6                 279.7                 276.7
wert)                                                                                   
Veränderung gegenübe  21.5                  1.2                   12.7                  -1.6
r dem Ausgangswert1                                                                     
Unterschied gegenübe  20.3 [8.6; 32.1]      14.3 [3.7; 24.9]
r Placebo1 [95 % KI]                        
Patienten (%) mit     47.9                  34.7                  43.8                  30.6
bedeutsamer Veränder                                                                    
ung3                                                                                    

1 Geschätzt unter Verwendung eines ANCOVA-Modells mit multipler und kombinierter Imputation basierend auf allen Daten, unabhängig von der Beendigung der randomisierten Behandlung oder der Einleitung anderer Anti-Adipositas-Medikamente oder bariatrischer Chirurgie.
2 Bedeutsamer Patientenveränderungs-Schwellenwert von 17.2 Punkten für die STEP-HFpEF-Studie und 16.3 Punkten für die STEP-HFpEF-DM-Studie (ermittelt unter Verwendung einer ankerbasierten Methode basierend auf einer Verbesserung um 1 Kategorie im Patient Global Impression of Status (PGI-S)). Die Prozentsätze basieren auf den Probanden mit einer Beobachtung bei der Visite.
3 Bedeutsamer Patientenveränderungs-Schwellenwert von 22.1 Metern für die STEP-HFpEF-Studie und 25.6 Metern für die STEP-HFpEF-DM-Studie (ermittelt unter Verwendung einer ankerbasierten Methode unter Verwendung von "mässig besser" in der Patient Global Impression of Change (PGI-C)). Die Prozentsätze basieren auf den Probanden mit einer Beobachtung bei der Visite.
Die Behandlung mit Wegovy hatte vorteilhafte Auswirkungen auf das Körpergewicht und Entzündung, definiert durch hsCRP (siehe Tabelle ‎15).
Tabelle 15: Körpergewicht und hsCRP aus den beiden 52-wöchigen randomisierten Studien (STEP-HFpEF und STEP-HFpEF-DM)

                                                        STEP-HFpEF           STEP-HFpEF-DM
                                             Wegovy               Placebo            Wegovy  Placebo
Full analysis set (N)                        263                  266                310     306
Körpergewicht
Ausgangswert (kg)1                           108.3                108.4              106.4   105.2
Veränderung (%) gegenüber dem Ausgangswert2  -13.3                -2.6               -9.8    -3.4
Unterschied gegenüber Placebo2 [95 % KI]     -10.7 [-11.9; -9.4]  -6.4 [-7.6; -5.2]
hsCRP
Ausgangswert (mg/l)3                         3.6                  4.0                3.7     3.5
Verhältnis zum Ausgangswert2                 0.56                 0.93               0.58    0.87
Behandlungsverhältnis2 [95 % KI]             0.61 [0.56; 0.72]    0.67 [0.55; 0.80]

1 Beobachteter Mittelwert
2 Geschätzt unter Verwendung eines ANCOVA-Modells mit multipler und kombinierter Imputation basierend auf allen Daten, unabhängig von der Beendigung der randomisierten Behandlung oder der Einleitung anderer Anti-Adipositas-Medikamente oder bariatrischer Chirurgie.
3 Geometrischer Mittelwert
Der Behandlungsnutzen von Semaglutide s.c. 2.4 mg einmal wöchentlich im Vergleich zu Placebo war in allen Subpopulationen, definiert nach Alter, Geschlecht, BMI, Rasse, Ethnizität, Region, systolischem Blutdruck (SBP), linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) und begleitender Herzinsuffizienztherapie, konsistent.
Reduktion des kardiovaskulären Risikos in den Semaglutide-HFpEF-Studien und SELECT
Post-hoc-Analysen zur Zeit bis zum ersten zusammengesetzten HF-Ereignis (Herzinsuffizienz-Krankenhausaufenthalt, dringliche Herzinsuffizienz-Visite oder kardiovaskulärer Tod) wurden anhand von Daten aus den Semaglutide-HFpEF-Studien (STEP-HFpEF und STEP-HFpEF-DM) und einer HFpEF-Teilpopulation aus SELECT durchgeführt.
Die Analyse der Zeit bis zum ersten durch Adjudikation bestätigten zusammengesetzten HF-Ereignis zeigte eine geschätzte HR (Hazard Ratio) von unter 1 für Semaglutide s.c. 2.4 mg gegenüber Placebo über alle Studien hinweg (Abbildung 12), was auf eine Risikoreduktion von 25 % oder mehr mit Semaglutide s.c. 2.4 mg gegenüber Placebo hinweist.

Die Analyse basiert auf einem Cox-Proportional-Hazard-Modell mit der Behandlung (Semaglutide, Placebo) als festem Faktor. Die Analyse des kardiovaskulären Todes wurde mit der Firth-Methode für spärliche Ereignisse durchgeführt.
KI = Konfidenzintervall; EX9536-4388-HFpEF = SELECT-HFpEF-Teilpopulation; EX9536-4665 = STEP-HFpEF; EX9536-4773 = STEP-HFpEF-DM; FAS = Full analysis set; N = Anzahl der Probanden.
Abbildung 12 Zeit bis zum ersten zusammengesetzten Herzinsuffizienzereignis (Semaglutide-HFpEF-Studien und SELECT-HFpEF-Teilpopulation)
STEP TEENS: Gewichtsregulierung bei jugendlichen Patienten
In einer 68-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 201 Jugendliche während der Pubertät im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit Adipositas (n=200) oder Übergewicht und mit mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung (n=1) 2:1 auf Semaglutide oder Placebo randomisiert. Alle Patienten erhielten für die Dauer der Studie eine kalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität.
Am Ende der Behandlung (Woche 68) war die Verbesserung des BMI mit Semaglutide überlegen und klinisch bedeutsam im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 16 und Abbildung 13). Darüber hinaus erreichte ein grösserer Anteil von Patienten einen Gewichtsverlust von ≥5 %, 10 % und ≥15 % mit Semaglutide im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 16).
Tabelle 16: STEP TEENS: Ergebnisse in Woche 68

                                                                    Wegovy                 Placebo
Full analysis set (N)                        134                    67
BMI
Ausgangswert (BMI)                           37.7                   35.7
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert BMI1, 3  -16.1                  0.6
Unterschied (%) zu Placebo1 [95 % KI]        -16.7 [-20.3; -13.2]*  -
Ausgangswert (BMI SDS)                       3.4                    3.1
Änderung des Ausgangswerts in BMI SDS1       -1.1                   -0.1
Unterschied zu Placebo1 [95 % KI]            -1.0 [-1.3; -0.8]      -
Körpergewicht
Ausgangswert (kg)                            109.9                  102.6
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1         -14.7                  2.8
Unterschied (%) zu Placebo1 [95 % KI]        -17.4 [-21.1; -13.8]   -
Änderung (kg) gegenüber Ausgangswert1        -15.3                  2.4
Unterschied (kg) zu Placebo1 [95 % KI]       -17.7 [-21.8; -13.7]   -
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥5 %4      72.5*                  17.7
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥10 %4     61.8                   8.1
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥15 %4     53.4                   4.8
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥20 %4     37.4                   3.2
Taillenumfang (cm)
Ausgangswert                                 111.9                  107.3
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1         -12.7                  -0.6
Unterschied zu Placebo1 [95 % KI]            -12.1 [-15.6; -8.7]    -

* p < 0.0001 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit.1 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruch der randomisierten Behandlung, Einleitung einer anderen medikamentösen Adipositastherapie oder bariatrischer Chirurgie.
2 Die Zahlen beziehen sich auf Patienten ohne Diabetes Typ 2. 3 Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 10.4 % der Patienten, die auf 2.4 mg Semaglutide und 10.4 % der Patienten, die auf Placebo randomisiert worden waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Adipositastherapien erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des BMI von der Randomisierung bis Woche 68 -17.9 % für 2.4 mg Semaglutide und -0.6 % für Placebo, auf der Grundlage eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungen bis zum ersten Absetzen einschliesst.
4 Geschätzt anhand eines logistischen Regressionsmodells auf der Grundlage desselben Imputationsverfahrens wie in der Primäranalyse.

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden Kontrolltermin wahrgenommen haben und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) für erfasste Studienabbrecher
Abbildung 13 STEP TEENS - Mittlere Änderung des BMI (%) vom Ausgangswert bis Woche 68