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Fachinformation zu Sitagliptin Spirig HC®:Spirig HealthCare AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10BH01
Wirkungsmechanismus
Sitagliptin gehört zu einer Klasse oraler Antidiabetika, den Dipeptidylpeptidase-4- (DPP-4-) Inhibitoren, welche die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Diabetes Typ 2 verbessern, indem sie die Konzentrationen der aktiven Inkretine erhöhen. Inkretine, einschliesslich GLP-1 (Glucagon-like Polypeptide-1) und GIP (Glucose-dependent insulinotropic Peptide), werden während des ganzen Tages aus dem Darm freigesetzt und deren Konzentrationen werden durch die Einnahme von Nahrung erhöht. Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulierung der Glukosehomöostase beteiligt ist. Wenn der Blutzucker normal oder erhöht ist, fördern GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und die Insulinfreisetzung aus den Betazellen im Pankreas durch intrazelluläre Signale mit Hilfe von cyclischem AMP. Die Behandlung mit GLP-1 oder mit DPP-4-Inhibitoren in Tiermodellen des Diabetes Typ 2 hat gezeigt, dass die Empfindlichkeit der Betazellen auf Glukose verbessert und die Biosynthese und Freisetzung von Insulin stimuliert wird. Bei höheren Insulinkonzentrationen ist die Glukoseaufnahme des Gewebes erhöht. Zusätzlich erniedrigt GLP-1 die Glukagonsekretion aus den Alphazellen im Pankreas. Erniedrigte Glukagonkonzentrationen, zusammen mit höheren Insulinkonzentrationen, führen zu einer verminderten Glukoseproduktion in der Leber, was wiederum zu einer Erniedrigung des Blutzuckers führt. Die Wirkungen von GLP-1 und GIP sind glukoseabhängig: wenn der Blutzucker tief ist, stimuliert GLP-1 weder die Insulinfreisetzung noch die Suppression der Glukagonsekretion. Sowohl GLP-1 als auch GIP verstärken die Insulinsekretion, wenn der Blutzuckerspiegel über der Normalkonzentration liegt. GLP-1 beeinträchtigt die normale Glukagonreaktion bei einer Hypoglykämie nicht. Die Aktivität von GLP-1 und GIP wird durch das DPP-4-Enzym geregelt, das die Inkretine schnell hydrolysiert und in inaktive Substanzen umwandelt. Sitagliptin verhindert die Hydrolyse der Inkretine durch DPP-4, wobei die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP erhöht werden. Durch die Konzentrationserhöhung der aktiven Inkretine steigert Sitagliptin die Insulinfreisetzung und erniedrigt die Glukagonkonzentrationen in einer glukoseabhängigen Weise. Bei Diabetes Typ 2-Patienten mit Hyperglykämie führen diese Veränderungen der Insulin- und Glukagonkonzentrationen zu einer geringeren Konzentration des Hämoglobins A1c (HbA1c) sowie tieferen postprandialen und Nüchtern-Blutzuckerspiegeln. Dieser glukoseabhängige Mechanismus unterscheidet sich vom Wirkmechanismus der Sulfonylharnstoffe, welcher auch bei niedrigen Blutzuckerspiegeln eine Insulinfreisetzung bewirkt, was sowohl bei Diabetikern als auch bei Gesunden zu Hypoglykämie führen kann. Sitagliptin ist ein potenter und stark selektiver Inhibitor des Enzyms DPP-4 und hemmt in therapeutischen Konzentrationen die nah verwandten Enzyme DPP-8 und DPP-9 nicht.
Pharmakodynamik
Nicht zutreffend.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien
An den Studien nahmen rund 4700 erwachsene Patienten mit Diabetes Typ 2 teil, randomisiert in sieben doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase III-Studien, die durchgeführt wurden, um die Wirkung von Sitagliptin auf die Blutzuckerkontrolle zu beurteilen. Komorbiditäten wie Dyslipidämie und Hypertonie waren bei den untersuchten Patienten häufig und mehr als 50% waren übergewichtig (BMI ≥30 kg/m2). An diesen Studien nahmen Weisse, Lateinamerikaner, Schwarze, Asiaten und Angehörige anderer Rassen und ethnischer Gruppen teil. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei etwa 55 Jahren.
Bei erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2 bewirkte die Behandlung mit Sitagliptin eine gegenüber Placebo klinisch signifikante Verbesserung von Hämoglobin A1c (HbA1c), Nüchtern-Plasmaglukose (Fasting Plasma Glukose, FPG) und der Glukosekonzentration 2 Stunden postprandial (postprandiale Glukose, PPG). Sitagliptin verbesserte die glykämische Kontrolle als Monotherapie und in der Kombination in klinischen Studien bis zu 2 Jahren.
Klinische Monotherapiestudien
Insgesamt 1262 Patienten mit Diabetes Typ 2 und inadäquater Blutzuckereinstellung (HbA1c 7% bis 10%) mit Diät und Bewegung nahmen an zwei doppelblinden, placebokontrollierten Studien während 18 Wochen beziehungsweise 24 Wochen teil, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Monotherapie mit Sitagliptin zu beurteilen.
Die Behandlung mit täglich 100 mg Sitagliptin erzielte signifikante Verbesserungen bei HbA1c, FPG (Fasting Plasma Glucose) und 2-Stunden-Wert der PPG (Tabellen 1 und 2) im Vergleich zu Placebo. Die Verbesserung der HbA1c-Werte gegenüber Placebo wurde nicht beeinflusst durch Geschlecht, Alter, Rasse, vorangegangene blutzuckersenkende Therapie, BMI-Ausgangswert oder HOMA-IR (Standardindex der Insulinresistenz). Patienten, deren Diabetesdiagnose noch nicht so weit zurücklag (<3 Jahre) oder Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert, zeigten eine stärkere HbA1c-Reduktion. In beiden Studien bewirkte Sitagliptin im Vergleich zu Placebo eine signifikante FPG-Reduktion nach 3 Wochen, dem ersten Zeitpunkt, an dem die FPG gemessen wurde. Die Wirkung von Sitagliptin auf die Lipid-Endpunkte war ähnlich derjenigen von Placebo. Die beobachtete Häufigkeit von Hypoglykämien bei mit Sitagliptin behandelten Patienten war vergleichbar mit derjenigen bei Patienten unter Placebo.
Tabelle 1:
HbA1c-Werte aus 18- und 24-wöchigen placebokontrollierten Studien* mit Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2, einschliesslich Stratifikation aufgrund der HbA1c-Ausgangswerte

18-wöchige Studie

24-wöchige Studie

Sitagliptin 100 mg

Placebo

Sitagliptin 100 mg

Placebo

HbA1c (%)

N = 193

N = 103

N = 229

N = 244

Ausgangswert (Mittelwert)

8.04

8.05

8.01

8.03

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-0.48

0.12

-0.61

0.18

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡)

-0.60§

-0.79§

Patienten (%) mit HbA1c <7%

69 (35.8)

16 (15.5)

93 (40.6)

41 (16.8)

HbA1c-Ausgangswert

HbA1c-Ausgangswert (%) ≥9%

N = 27

N = 20

N = 37

N = 35

Ausgangswert (Mittel)

9.48

9.48

9.59

9.46

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-0.83

0.37

-1.27

0.25

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡)

-1.20

-1.52

HbA1c-Ausgangswert (%) ≥8% bis <9%

N = 70

N = 25

N = 62

N = 82

Ausgangswert (Mittel)

8.40

8.38

8.36

8.41

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-0.42

0.19

-0.64

0.16

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡)

-0.61

-0.80

HbA1c-Ausgangswert(%) <8%

N = 96

N = 58

N = 130

N = 127

Ausgangswert (Mittel)

7.37

7.41

7.39

7.39

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-0.42

0.02

-0.40

0.17

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡)

-0.44

-0.57

* von den 1262 randomisierten Patienten dieser Studien erhielten 456 200 mg Sitagliptin einmal täglich. Diese Dosierung zeigte im Vergleich zu 100 mg keine erhöhte Wirksamkeit.
† «All-Patients-treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo
Tabelle 2:
Weitere glykämische Parameter und Körpergewicht aus 18- und 24-wöchigen placebokontrollierten Studien* mit Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2

18-wöchige Studie

24-wöchige Studie

Sitagliptin 100 mg

Placebo

Sitagliptin 100 mg

Placebo

FPG (mmol/l)

N = 201

N = 107

N = 234

N = 247

Ausgangswert (Mittel)

9.99

10.20

9.46

9.78

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-0.71

0.39

-0.69

0.26

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel ‡)

-1.09§

-0.95§

2-Stunden-Wert der PPG (mmol/l)

**

**

N = 201

N = 204

Ausgangswert (Mittel)

14.29

15.04

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-2.72

-0.12

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel ‡)

-2.59§

Körpergewicht (kg)

N = 172

N = 77

N = 193

N = 174

Ausgangswert (Mittel)

89.5

91.3

83.9

83.3

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-0.6

-0.7

-0.2

-1.1

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel ‡)

0.1#

0.9††

* von den 1262 randomisierten Patienten dieser Studien erhielten 456 200 mg Sitagliptin einmal täglich. Diese Dosierung zeigte im Vergleich zu 100 mg keine erhöhte Wirksamkeit.
† «All-Patients-treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
** Keine Daten erhältlich.
¶ «All-Patients-as-Treated»- (APaT-)Population unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.
# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo.
†† p<0.01 im Vergleich zu Placebo.
Weitere Monotherapie-Studien
Eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde ebenfalls durchgeführt, um die Sicherheit und Verträglichkeit von Sitagliptin bei 91 Patienten mit Diabetes Typ 2 und chronischer Niereninsuffizienz zu bestimmen (Kreatinin-Clearance <50 ml/min). Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz erhielten täglich 50 mg Sitagliptin und Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit ESRD (terminales Nierenversagen) unter Hämo- oder Peritonealdialyse erhielten täglich 25 mg Sitagliptin. In dieser Studie erwiesen sich Sicherheit und Verträglichkeit von Sitagliptin als vergleichbar mit denjenigen von Placebo. Zudem waren die durch Sitagliptin erzielten HbA1C- und FPG-Reduktionen, im Vergleich zu Placebo, vergleichbar mit den Werten, die in anderen Monotherapie-Studien beobachtet wurden (siehe «Pharmakokinetik», Nierenfunktionsstörung).
Kombinationstherapie mit Metformin
Insgesamt nahmen 1091 Patienten mit Diabetes Typ 2 und unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Diät und Bewegung an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten faktoriellen Studie teil, in der die Sicherheit und Wirksamkeit einer initialen Behandlung mit einer Kombination von Sitagliptin und Metformin evaluiert werden sollten.
Sitagliptin in Kombination mit Metformin induzierte bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Diät und Bewegung signifikante Verbesserungen von HbA1C, FPG und dem 2-Stunden-Wert der PPG im Vergleich zu Placebo, Metformin allein und Sitagliptin allein (p<0.001; Tabelle 3). Nach drei Wochen (dem ersten Messzeitpunkt nach Einleiten der Therapie) zeigte sich eine Verbesserung von FPG bei nahezu maximaler FPG-Verminderung, die während des gesamten 24-wöchigen Studienzeitraums erhalten blieb. Die Bestimmungen von Betazellfunktion, HOMA-β und des Proinsulin/Insulin-Quotienten zeigten unter der Koapplikation von Sitagliptin und Metformin ebenfalls eine stärker ausgeprägte Verbesserung gegenüber den jeweiligen Monotherapien. Die Lipideffekte waren allgemein neutral. Die mittleren HbA1C-Reduktionen gegenüber den Ausgangswerten waren im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit höheren HbA1C-Ausgangswerten generell stärker ausgeprägt. Die Verbesserung des HbA1C erwies sich über alle durch Geschlecht, Alter, Rasse oder BMI-Ausgangswert definierten Subgruppen hinweg als konsistent. Die mittleren HbA1C-Reduktionen gegenüber Baseline beliefen sich für die Subgruppe von Patienten ohne vorangegangene blutzuckersenkende Therapie auf: Sitagliptin 100 mg einmal täglich (n=88), -1.06%; Metformin 500 mg bid (n=90), -1.09%; Metformin 1000 mg bid (n=87), -1.24%; Sitagliptin 50 mg bid mit Metformin 500 mg bid (n=100), -1.59%; Sitagliptin 50 mg bid mit Metformin 1000 mg bid (n=86), -1.94%; Placebo (n=83), -0.17%.
Tabelle 3:
Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der Schlussuntersuchung (24-wöchige Studie) unter Sitagliptin und Metformin allein oder in Kombination bei mit Diät und Bewegung ungenügend kontrollierten Patienten†

Placebo

Sitagliptin
100 mg
q.d.

Metformin
500 mg b.i.d.

Sitagliptin
50 mg b.i.d. +
Metformin
500 mg b.i.d.

Metformin
1000 mg b.i.d.

Sitagliptin
50 mg b.i.d +
Metformin
1000 mg b.i.d.

HbA1c (%)

N = 165

N = 175

N = 178

N = 183

N = 177

N = 178

Ausgangswert (Mittel)

8.68

8.87

8.90

8.79

8.68

8.76

Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

0.17

-0.66

-0.82

-1.40

-1.13

-1.90

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡)

-

-0.83§

-0.99§

-1.57§

-1.30§

-2.07§

Patienten (%) mit HbA1c <7%

15 (9.1)

35 (20.0)

41 (23.0)

79 (43.2)

68 (38.4)

118 (66.3)

FPG (mmol/l)

N = 169

N = 178

N = 179

N = 183

N = 179

N = 180

Ausgangswert (Mittel)

10.91

11.19

11.40

11.33

10.94

10.93

Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

0.32

-0.97

-1.52

-2.62

-1.63

-3.55

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡)

-

-1.29§

-1.84§

-2.94§

-1.95§

-3.87§

2-Stunden-PPG (mmol/l)

N = 129

N = 136

N = 141

N = 147

N = 138

N = 152

Ausgangswert (Mittel)

15.38

15.86

16.26

16.21

15.74

15.94

Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

0.02

-2.88

-2.97

-5.14

-4.33

-6.48

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡)

-2.90§

-2.98§

-5.16§

-4.35§

-6.49§

Körpergewicht (kg)**

N = 167

N = 175

N = 179

N = 184

N = 175

N = 178

Ausgangswert (Mittel)

90.1

85.9

88.1

90.0

89.4

88.2

Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-0.9

0.0

-0.9

-0.6

-1.1

-1.3

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡)

0.9¶

0.1#

0.4#

-0.1#

-0.3#

† «All-Patients-Treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
§ p<0.001 gegenüber Placebo.
** «All-Patients-as-Treated»- (APaT-)Population unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.
¶ p=0.005 gegenüber Placebo.
# Nicht statistisch signifikant (p≥0.05) gegenüber Placebo.
Zudem umfasste diese Studie 117 Patienten mit einer stärker ausgeprägten Hyperglykämie (HbA1c >11% oder Blutzuckerspiegel >15.56 mmol/l), welche eine offene Behandlung mit 50 mg Sitagliptin und 1000 mg Metformin zweimal täglich erhalten hatten. In dieser Patientengruppe lagen folgende Ausgangswerte vor: HbA1c von 11.15% im Mittel, FPG von 17.47 mmol/l und 2-Stunden-PPG von 24.50 mmol/l. Nach 24 Wochen wurden Verminderungen des HbA1c um -2.94%, des FPG-Werts um -7.04 mmol/l und des 2-Stunden-PPG-Werts um -11.55 mmol/l gegenüber den jeweiligen Ausgangswerten verzeichnet. In dieser offenen Kohorte war nach 24 Wochen eine leichte Zunahme des Körpergewichts um 1.3 kg zu beobachten.
Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin
Es wurde eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Sitagliptin zusätzlich zu Metformin an insgesamt 701 Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Alle Patienten begannen mit einer Metformin-Monotherapie, und es erfolgte eine Aufdosierung auf mindestens 1500 mg täglich.
Sitagliptin induzierte in Kombination mit Metformin eine signifikante Verbesserung von HbA1C, FPG und 2-Stunden-PPG gegenüber Placebo plus Metformin (Tabelle 4). Die Verbesserung des HbA1C gegenüber Placebo erwies sich als unabhängig von HbA1C-Ausgangswert, vorangegangener antidiabetischer Therapie, Geschlecht, Alter, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit Diabetesdiagnose und Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β). Im Vergleich zu den Patienten unter Placebo zeigte sich bei Patienten unter Sitagliptin eine leichte Verminderung von Gesamtcholesterin, Nicht-HDL-Cholesterin und Triglyceriden.
Tabelle 4:
Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der Schlussuntersuchung (24-wöchige Studie) unter Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin

Sitagliptin 100 mg +
Metformin

Placebo +
Metformin

HbA1c (%)

N = 453

N = 224

Ausgangswert (Mittel)

7.96

8.03

Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-0.67

-0.02

Unterschied gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡)

-0.65§

Patienten (%) mit HbA1c <7%

213 (47.0)

41 (18.3)

FPG (mmol/l)

N = 454

N = 226

Ausgangswert (Mittel)

9.44

9.64

Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-0.94

0.47

Unterschied gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡)

-1.41§

2-Stunden-PPG (mmol/l)

N = 387

N = 182

Ausgangswert (Mittel)

15.25

15.13

Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-3.44

-0.63

Unterschied gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡)

-2.81§

Körpergewicht (kg)**

N = 399

N = 169

Ausgangswert (Mittel)

86.9

87.6

Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-0.7

-0.6

Unterschied gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡)

-0.1¶

† «All-Patients-Treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
§ p<0.001 gegenüber Placebo + Metformin.
** «All-Patients-as-Treated»- (APaT-)Population unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.
¶ Nicht statistisch signifikant (p≥0.05) gegenüber Placebo + Metformin.
Glipizidkontrollierte Studie in Kombination mit Metformin
Der Langzeiteffekt wurde in einer 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Glipizidkontrollierten Studie in Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Patienten mit ungenügender Blutzuckersenkung unter Metformin (≥1500 mg/Tag) erhielten entweder 100 mg Sitagliptin täglich (N=588) oder Glipizid (N=584) über 52 Wochen. Patienten mit Glipizid erhielten als Initialdosis 5 mg/Tag und wurden dann innerhalb der folgenden 18 Wochen individuell zur optimalen Blutzuckerkontrolle bis zu einer Maximaldosis von 20 mg/Tag auftitriert. Danach wurde die Glipiziddosis konstant gehalten, die durchschnittliche Dosis von Glipizid war 10.3 mg.
Beide Behandlungen führten zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Blutzuckerkontrolle im Vergleich zum Ausgangswert. Nach 52 Wochen war die Reduktion vom HbA1c-Ausgangswert 0.67% für 100 mg Sitagliptin täglich und 0.67% für Glipizid, was die Noninferiorität von Sitagliptin zu Glipizid bestätigte. Die Reduktion der Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) war 0.56 mmol/l für Sitagliptin und 0.41 mmol/l für Glipizid. In einer post-hoc Analyse hatten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert (≥9%) in beiden Gruppen eine grössere Reduktion vom HbA1c-Ausgangswert (Sitagliptin -1.68%, Glipizid -1.76%). Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Sitagliptin Gruppe mit 4.9% signifikant niedriger als in der Glipizid Gruppe (32%). Bei Patienten unter Behandlung mit Sitagliptin nahm das Körpergewicht signifikant ab, wogegen Patienten unter Glipizid eine signifikante Erhöhung des Körpergewichtes aufwiesen (-1.5 kg vs. +1.1kg).
Add-on-Kombinationstherapie mit Pioglitazon
In Kombination mit Pioglitazon bewirkte Sitagliptin, im Vergleich zur Kombination von Placebo und Pioglitazon, signifikante Verbesserungen der HbA1c- und FPG-Werte (Tabelle 5). Die Verbesserung der HbA1c-Werte im Vergleich zu Placebo wurde durch den HbA1c-Ausgangswert, vorhergehende Antidiabetika-Therapien, Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitabstand seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms, Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) oder Insulinsekretion (HOMA-β) nicht beeinflusst. Im Vergleich zu Patienten unter Placebo zeigte sich bei Patienten unter Sitagliptin ein leichter Abfall der Triglyceride. Es gibt derzeit keine Daten zur Add-on-Kombinationstherapie mit Pioglitazon über 24 Wochen hinaus.
Tabelle 5:
Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24-wöchige Studie) nach Einnahme von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Pioglitazon

Sitagliptin 100 mg +
Pioglitazon

Placebo +
Pioglitazon

HbA1c (%)

N = 163

N = 174

Ausgangswert (Mittel)

8.05

8.00

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-0.85

-0.15

Unterschied gegenüber Placebo + Pioglitazon (adjustiertes Mittel‡)

-0.70§

Patienten (%) mit HbA1c <7%

74 (45.4)

40 (23.0)

FPG (mmol/l)

N = 163

N = 174

Ausgangswert (Mittel)

9.35

9.20

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-0.93

0.05

Unterschied gegenüber Placebo + Pioglitazon (adjustiertes Mittel‡)

-0.98§

Körpergewicht (kg)**

N = 133

N = 136

Ausgangswert (Mittel)

90.0

85.6

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

1.8

1.5

Unterschied gegenüber Placebo + Pioglitazon (adjustiertes Mittel‡)

0.2¶

† «All-Patients-Treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo + Pioglitazon.
** «All-Patients-as-Treated»- (APaT-)Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
¶ Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo + Pioglitazon.
Add-on-Kombinationstherapie mit Glimepirid oder Glimepirid plus Metformin
Insgesamt 441 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Sitagliptin in Kombination mit Glimepirid (≥4 mg täglich) oder Glimepirid mit Metformin (≥1500 mg täglich) beurteilt wurde. Die Patienten wurden einer zusätzlichen Gabe von 100 mg Sitagliptin oder Placebo einmal täglich zurandomisiert.
Mit Glimepirid oder Glimepirid plus Metformin induzierte Sitagliptin signifikante Verbesserungen von HbA1c und FPG gegenüber Placebo (Tabelle 6). In der gesamten Studienpopulation wurde im Verhältnis zu Placebo eine Verminderung des HbA1c von -0.74% und des FPG-Werts von -1.12 mmol/l gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Verbesserung der HbA1c-Werte im Vergleich zu Placebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppen nach Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β) definiert waren.
Patienten unter Sitagliptin wiesen im Vergleich zu Patienten unter Placebo eine leichte Gewichtszunahme auf.
Tabelle 6:
Glykämische Parameter* und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24-wöchige Studie) nach Einnahme von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Glimepirid oder Glimepirid plus Metformin

Sitagliptin 100 mg
+ Glimepirid

Placebo +
Glimepirid

Sitagliptin 100 mg
+ Glimepirid
+ Metformin

Placebo
+ Glimepirid
+ Metformin

HbA1c (%)

N = 102

N = 103

N = 115

N = 105

Ausgangswert (Mittel)

8.41

8.46

8.27

8.28

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-0.30

0.27

-0.59

0.30

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡)

-0.57§

-0.89§

Patienten (%) mit HbA1c <7%

11 (10.8)

9 (8.7)

26 (22.6)

1 (1.0)

FPG (mmol/l)

N = 104

N = 104

N = 115

N = 109

Ausgangswert (Mittel)

10.19

10.26

9.96

9.94

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-0.05

1.02

-0.43

0.72

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡)

-1.07¶

-1.15§

Körpergewicht (kg)**

N = 76

N = 73

N = 102

N = 74

Ausgangswert (Mittel)

85.7

81.5

86.5

84.6

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

1.1

0.0

0.4

-0.7

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡)

1.1#

1.1††

* Primäre und sekundäre glykämische Parameter waren HbA1c und Nüchternglucose
† «All-Patients-Treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
§ p<0.001 gegenüber Placebo.
** «All-Patients-as-Treated»- (APaT-)Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
¶ p=0.003 gegenüber Placebo.
# p=0.016 gegenüber Placebo.
†† p=0.007 gegenüber Placebo.
Add-on-Kombinationstherapie mit Insulin (mit oder ohne Metformin)
Insgesamt 641 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Sitagliptin als add-on Kombinationstherapie mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin) beurteilt wurde. Patienten mit fertig hergestelltem lang oder intermediär wirksamem Insulin mit oder ohne Metformin (≥1500 mg pro Tag) wurden zusätzlich entweder zu 100 mg Sitagliptin oder Placebo einmal täglich randomisiert. Gemessene glykämische Endpunkte schlossen HbA1c, Nüchtern-Glucose und 2-Stunden-postprandiale-Glucose (PPG) ein.
In Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin) zeigte sich unter Sitagliptin im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung des HbA1c, der Nüchtern-Glucose und der 2-Stunden-PPG (Tabelle 7). Die Verbesserung des HbA1c im Vergleich zu Placebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppen nach Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β) definiert waren. Patienten unter Sitagliptin wiesen im Vergleich zu Patienten unter Placebo keine signifikante Änderung des Körpergewichts auf.
Tabelle 7:
Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24-wöchige Studie) nach Einnahme von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin

Sitagliptin 100 mg
+ Insulin
(+/- Metformin)

Placebo +
Insulin
(+/- Metformin)

HbA1c (%)

N = 305

N = 312

Ausgangswert (Mittel)

8.72

8.64

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-0.59

-0.03

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡,§)

-0.56**

Patienten (%) mit HbA1c <7%

39 (12.8)

16 (5.1)

Nüchtern-Glucose (mmol/l)

N = 310

N = 313

Ausgangswert (Mittel)

9.7

9.8

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-1.0

-0.2

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡)

-0.8**

2-Stunden-PPG (mmol/l)

N = 240

N = 257

Ausgangswert (Mittel)

16.0

16.1

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-1.7

0.3

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡)

-2.0**

Körpergewicht (kg)

N = 266

N = 266

Ausgangswert (Mittel)

86.6

87.4

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

0.1

0.1

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡)

0.0#

† «All-Patients-Treated» Population (eine Intention-to-treat-Analyse).
‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Metformin Behandlung bei Visite 1 (ja/nein), Insulin Behandlung bei Visite 1 (fertig hergestellt vs. nicht fertig hergestellt [intermediär- oder lang-wirksam]) und Ausgangswert.
§ Behandlung nach Stratum Interaktion war nicht signifikant (p>0.10) für Metformin Stratum und Insulin Stratum.
** p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
¶ «All-Patients-as-Treated» (APaT) Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo.
In einer anderen 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Studie zur Erfassung der Insulin-sparenden Wirkung von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie wurden 660 Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter Insulin Glargin mit oder ohne Metformin (≥1500 mg pro Tag) zu entweder 100 mg Sitagliptin (N=330) oder Placebo (N=330) randomisiert. Die Verabreichung erfolgte einmal täglich während einer Intensivierung der Insulin-Therapie. Der HbA1c-Ausgangswert lag bei 8.74% und die Anfangsdosis von Insulin bei 37 IU/Tag. Patienten wurden instruiert ihre Insulin Glargin Dosis auf Grund der durch Fingerpunktion erhaltenen Nüchternblutzuckerwerte zu titrieren. Sekundäre Studien-Endpunkte beinhalteten HbA1c und FPG.
Zu Woche 24 war der Anstieg der täglichen Insulindosis bei mit Sitagliptin behandelten Patienten geringer (19 IU/Tag) als bei Patienten unter Placebo (24 IU/Tag). Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p=0.009).
Hinsichtlich sekundärer Studienendpunkte kam es zu einer HbA1c-Reduktion bei mit Sitagliptin und Insulin (mit oder ohne Metformin) behandelten Patienten von -1.31% verglichen mit -0.87% bei Patienten unter Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin), einer Differenz von -0.45% entsprechend [95% CI: -0.60, -0.29]. Die FPG-Reduktion bei mit Sitagliptin und Insulin (mit oder ohne Metformin) behandelten Patienten betrug -3.1 mmol/l verglichen mit -2.5 mmol/l bei Patienten unter Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin), einer Differenz von -0.6 mmol/l entsprechend [95% CI: -1.0, -0.2].
TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie
Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) war randomisiert und umfasste 14'671 Patienten in der Intention-to-treat Population mit HbA1c-Werten von ≥6.5 bis 8.0% und nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung. Die Patienten erhielten entweder Sitagliptin 100 mg täglich (7332) (oder 50 mg täglich, falls der eGFR-Ausgangswert ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2 war) oder Placebo (7339), zusätzlich zur üblichen Therapie mit Zielwerten gemäss regionalen Standards für HbA1c und kardiovaskulären Risikofaktoren. Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie umfasste 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren und 3324 Patienten, die Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1.73 m2) hatten.
Die Patienten in der Sitagliptin-Gruppe erhielten weniger antihyperglykämische Arzneimittel als jene in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0.72; 95% KI, 0.68-0.77; p≤0.001). Zudem war bei Patienten, die bei Studieneintritt nicht unter Insulin waren, das Starten einer chronischen Insulintherapie weniger wahrscheinlich (Hazard-Ratio 0.70; 95% KI, 0.63-0.79; p<0.001).
Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt war eine Zusammensetzung des ersten Auftretens von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre Endpunkte waren erstes Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall; erstes Auftreten der einzelnen Komponenten der primären Zusammensetzung; Gesamtmortalität; und Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz.
Nach einer medianen Beobachtungszeit von drei Jahren erhöhte sich das Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse oder einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz nicht, wenn Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2 zusätzlich zur üblichen Therapie verabreicht wurde (Tabelle 8).
Tabelle 8:
Ergebnisraten für kardiovaskuläre Ereignisse und wichtige sekundäre Ereignisse

Sitagliptin 100 mg

Placebo

Hazard Ratio
(95% KI)

p-Wert†

N (%)

Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre*

N (%)

Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre

Analyse der Intention-to-Treat Population

Anzahl Patienten

7332

7339

0.98 (0.89–1.08)

<0.001

Zusammengesetzter primärer Endpunkt
(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall, oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris)

839 (11.4)

4.1

851 (11.6)

4.2

Zusammengesetzter sekundärer Endpunkt
(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, oder nicht-tödlicher Schlaganfall)

745 (10.2)

3.6

746 (10.2)

3.6

0.99 (0.89–1.10)

<0.001

Sekundäre Ereignisse

Kardiovaskulärer Tod

380 (5.2)

1.7

366 (5.0)

1.7

1.03 (0.89-1.19)

0.711

Alle Myokardinfarkte (tödlich und nicht-tödlich)

300 (4.1)

1.4

316 (4.3)

1.5

0.95 (0.81–1.11)

0.487

Alle Schlaganfälle (tödlich und nicht-tödlich)

178 (2.4)

0.8

183 (2.5)

0.9

0.97 (0.79–1.19)

0.760

Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris

116 (1.6)

0.5

129 (1.8)

0.6

0.90 (0.70–1.16)

0.419

Tod jeglicher Ursache

547 (7.5)

2.5

537 (7.3)

2.5

1.01 (0.90–1.14)

0.875

Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz‡

228 (3.1)

1.1

229 (3.1)

1.1

1.00 (0.83–1.20)

0.983

* Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre wurde berechnet als 100 × (totale Anzahl Patienten mit ≥1 Ereignis während der entscheidenden Expositionsperiode pro Total der Patientenjahre der Beobachtung).† Basierend auf dem Cox-Modell stratifiziert nach Region. Für zusammengesetzte Endpunkte entsprechen die p-Werte einem Nicht-Unterlegenheits-Test, mit dem Ziel zu zeigen, dass die Hazard Ratio kleiner ist als 1.3. Für alle anderen Endpunkte entsprechen die p-Werte einem Test der Differenzen der Hazard Rates.‡ Die Analyse der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wurde angepasst für Vorgeschichte von Herzinsuffizienz bei Studieneintritt.
Pädiatrische Population
Eine 54-wöchige, doppelblinde Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin 100 mg einmal täglich wurde bei 190 pädiatrischen Patienten (im Alter von 10 bis 17 Jahren) mit Diabetes Typ 2 durchgeführt, die während mindestens 12 Wochen keine blutzuckersenkende Therapie hatten (mit HbA1c zwischen 6,5% bis 10%) oder während mindestens 12 Wochen mit einer stabilen Dosis Insulin (mit HbA1c zwischen 7% bis 10%) behandelt wurden. In der 20-wöchigen Phase A wurden die Patienten randomisiert mit Sitagliptin 100 mg (N=95) einmal täglich oder Placebo (N=95) behandelt. In der darauffolgenden 34-wöchigen Phase B, setzten die Patienten der Sitagliptin-Gruppe die Therapie von Phase A fort, während die Patienten der Placebo-Gruppe zu einer Metformin-Therapie wechselten.
Zu Studienbeginn war der mittlere HbA1c Wert 7,5%. Primärer Endpunkt war die Änderung des HbA1c bei Woche 20. Die antihyperglykämische Wirkung von Sitagliptin 100 mg war der von Placebo nicht überlegen (mittlere Differenz in der Änderung von HbA1c [95% KI]: -0,2% [-0,7; 0,3]).

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