Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01XK52
Wirkungsmechanismus
Akeega ist eine Kombination aus Niraparib, einem Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitor, und Abirateronacetat (ein Prodrug von Abirateron), einem CYP17-Inhibitor, die auf zwei onkogene Driver bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom und HRR-Genveränderungen abzielt.
In präklinischen Mausmodellen für Prostatakrebs bewies die Kombination von Niraparib und Abirateronacetat überlegene Wirksamkeit im Vergleich zur separaten Anwendung der beiden Einzelwirkstoffe. Dies wurde sowohl im BRCA2-Wildtyp-VCaP-Modell als auch im BRCA2-Mutanten-LuCaP-96-Modell gezeigt.
Niraparib
Niraparib ist ein Inhibitor der PARP-Enzyme 1 und 2, die bei der DNA-Reparatur eine Rolle spielen. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die durch Niraparib induzierte Zytotoxizität eine Hemmung der PARP-Enzymaktivität und eine verstärkte Bildung von PARP-DNA-Komplexen beinhalten kann, was zu DNA-Schäden, Apoptose und Zelltod führen kann.
Abirateronacetat
Abirateronacetat wird in vivo zu Abirateron, einem Inhibitor der Androgenbiosynthese, umgewandelt. Insbesondere hemmt Abirateron selektiv das Enzym 17α-Hydroxylase/C17,20-Lyase (CYP17). Dieses Enzym wird in Hoden-, Nebennieren- und Prostatatumorgewebe exprimiert und für die Androgenbiosynthese benötigt. CYP17 katalysiert die Umwandlung von Pregnenolon und Progesteron in die Testosteronvorstufen DHEA bzw. Androstendion durch 17α-Hydroxylierung und Spaltung der C17,20-Bindung. Die Hemmung von CYP17 führt auch zu einer erhöhten Mineralokortikoid-Produktion in den Nebennieren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Ein androgensensitives Prostatakarzinom spricht auf eine Behandlung an, die den Androgenspiegel senkt. Androgendeprivationstherapien, wie beispielsweise eine Behandlung mit luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analoga oder eine Orchiektomie, reduzieren die Androgenproduktion in den Hoden, beeinflussen aber nicht die Androgenproduktion in den Nebennieren oder im Tumor. Die Behandlung mit Abirateron senkt das Serumtestosteron bis unter die Nachweisgrenze (bei Verwendung kommerzieller Assays), wenn sie in Kombination mit LHRH-Analoga (oder einer Orchiektomie) angewendet wird.
Pharmakodynamik
Abirateronacetat
Abirateron senkt das Serumtestosteron und andere Androgene stärker als bei Anwendung von LHRH-Analoga allein oder nach Durchführung einer Orchiektomie. Dies ist auf die selektive Hemmung des für die Androgenbiosynthese erforderlichen Enzyms CYP17 zurückzuführen.
Auswirkungen auf das QT-Intervall
In einer Studie zur kardiovaskulären Sicherheit bei Patienten mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakrebs wurden keine signifikanten Auswirkungen von Abirateronacetat auf das kardiale QT/QTc-Intervall festgestellt.
Klinische Wirksamkeit
AMPLITUDE: metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC)
AMPLITUDE ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multinationale Phase-III-Studie, in der die Behandlung mit der Kombination aus Niraparib (200 mg) und Abirateronacetat (1000 mg) plus Prednison oder Prednisolon (5 mg) (AAP) täglich im Vergleich zur Standardbehandlung mit AAP bei 696 Patienten mit mHSPC und ausgewählten HRR-Genveränderungen untersucht wurde. Für die Teilnahme kamen Patienten mit mHSPC mit HRR-Genveränderungen infrage, die zuvor ≤6 Zyklen Docetaxel, ≤45 Tage AAP oder bis zu 6 Monate einer ADT erhalten hatten.
Der Biomarkerstatus wurde anhand eines der im Prüfplan vorgeschriebenen Assays (zentraler Test) oder anhand lokaler Testergebnisse eines CLIA-zertifizierten (Clinical Laboratory Improvement Amendment) (oder gleichwertigen) Labors bewertet. Zur Einstufung als positiv für eine HRR-Genveränderung musste bei den Teilnehmern mindestens einer der Assays eine Genveränderung aufweisen. Ein Überblick über die einzelnen Genveränderungen ist in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: Einzelne Genveränderungen aufgelistet nach Behandlung aus der HRR-Population der AMPLITUDE-Studie
Akeega+P N = 348 n (%) Placebo+AAP N = 348 n (%)
Einzelne Veränderung
BRCA1 25 (7,2) 25 (7,2)
BRCA2 148 (42,5) 144 (41,4)
BRIP1 9 (2,6) 4 (1,1)
CDK12 28 (8,0) 28 (8,0)
CHEK2 72 (20,7) 76 (21,8)
FANCA 15 (4,3) 15 (4,3)
PALB2 9 (2,6) 13 (3,7)
RAD51B 4 (1,1) 5 (1,4)
RAD54L 12 (3,4) 6 (1,7)
Gleichzeitig auftretende Veränderungen 26 (7,5) 32 (9,2)
Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Art der HRR-Genveränderung (BRCA2 versus CDK12 versus andere Veränderungen), Vorbehandlung mit Docetaxel und nach low- oder high-volume Erkrankung bei Screening (definiert durch viszerale Metastasen oder mind. 4 Knochenmetastasen mit mind. 1 Metastase ausserhalb der Wirbelsäule oder Becken).
Die Wirksamkeitsdaten stammten von 326 Patienten mit mHSPC und BRCA2-Genmutationen, die nach Randomisierung (1:1) entweder Akeega plus P (N = 163) oder Placebo plus AAP (N = 163) einmal täglich oral erhielten. Die Behandlung wurde bis zu Krankheitsprogression, dem Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität oder bis zum Tod fortgeführt.
Die demografischen Daten und Ausgangsmerkmale der Patienten waren zwischen den beiden Behandlungsarmen der AMPLITUDE-Studie vergleichbar. Insgesamt betrug das mediane Alter in der BRCA2 Population bei Studienbeginn 67 Jahre (Spanne: 41–88 Jahre), 23,2 % der Patienten waren ≥75 Jahre, 36,8 % waren ≥65<74 Jahre und 39,9 % waren < 65 Jahre. In der BRCA2 Studienpopulation waren 62,6 % der Patienten weisser Hautfarbe, 28,2 % asiatisch, 5,5 % schwarzer Hautfarbe oder afroamerikanisch; bei 0,6 % war die ethnische Zugehörigkeit unbekannt.
Der Performance-Status gemäss der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) betrug bei Studieneinschluss 0 bei 70,6 %, 1 bei 27,6 % und 2 bei 1,8 % der Patienten. Zum Zeitpunkt der Diagnose lag der mediane PSA-Wert bei 138,97 ng/l (Spanne: 1,3; 7206,0), und der überwiegende Teil der Patienten (82,2 %) wies einen Gleason-Score ≥8 auf. Bei Studieneinschluss hatten 98,8 % der Patienten Knochenmetastasen, 17,8 % viszerale Metastasen und 49,7 % Lymphknotenmetastasen. Die Mehrheit der Patienten hatte eine hochvolumige Erkrankung (81,6 %), während 18,4 % eine niedrigvolumige Erkrankung aufwiesen. Eine vorangegangene Docetaxel-Behandlung wurde bei 16,0 % der Patienten berichtet. Bei der Erstdiagnose lag in 86,5 % der Patienten bereits ein metastasiertes Stadium (M1) vor; die mediane Zeit von der Diagnose des metastasierten Stadiums bis zur Randomisierung betrug 3,09 Monate.
Der BPI-SF-Schmerzscore (letzter Wert vor der ersten Dosis) betrug 0 bei 46,6 %, 1–3 bei 33,7 % und > 3 bei 19,6 % der Patienten.
In der AMPLITUDE-Studie wurde der primäre Endpunkt, das rPFS, durch das erstmalige Auftreten einer Progression in der Knochenszintigraphie (gemäss den Kriterien der Prostate Cancer Working Group 3) oder von Weichteilläsionen mittels CT oder MRT (gemäss den RECIST-1.1-Kriterien) oder durch Tod, je nachdem, welches Ereignis zuerst eintrat, bestimmt. Die Zeit bis zur symptomatischen Progression (TSP) sowie das Gesamtüberleben (OS) wurden als wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte berücksichtigt.
Die primären und wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkte der BRCA2 Population der AMPLITUDE-Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5: Wirksamkeitsendpunkte der BRCA2-Population (AMPLITUDE-Studie)
Endpunkte Akeega+P1 (N = 163) Placebo+AAP1 (N =
163)
Radiographisches progressionsfreies Überleben (rPFS)2
Ereignisse 48 (29,4 %) 83 (50,9 %)
Mediane (95 %-KI) Zeit bis zum Ereignis (Monate) NE (41,2, NE) 25,6 (18,4, 27,7)
Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,456 (0,319, 0,652)
Zeit bis zu einer symptomatischen Progression3
Ereignisse 27 (16,6 %) 59 (36,2 %)
Mediane (95 %-KI) Zeit bis zum Ereignis (Monate) NE (NE, NE) NE (39,7, NE)
Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,417 (0,264, 0,658)
Gesamtüberleben4
Ereignisse 54 (33,1 %) 71 (43,6 %)
Mediane (95 %-KI) Zeit bis zum Ereignis (Monate) 52,0 (45,0, NE) 43,6 (36,0, NE)
Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,712 (0,500, 1,014)
1 P = Prednison oder Prednisolon 2 Primäre Analyse mit
einem klinischen Stichtag vom 07. Januar 2025 bei einer
medianen Nachbeobachtungszeit von 30,7 Monaten 3 Erste
Interimsanalyse mit einem klinischen Stichtag vom 07.
Januar 2025 bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von
30,7 Monaten 4 Zweite Interimsanalyse mit einem
klinischen Stichtag vom 03. Oktober 2025 bei einer
medianen Nachbeobachtungszeit von 40,4 Monaten NE =
nicht einschätzbar
In einer exploratorischen Subgruppenanalyse in mHSPC-Patienten mit BRCA1-Genveränderungen konnte ein Behandlungsnutzen nicht nachgewiesen werden; ein potenziell nachteiliger Effekt kann nicht ausgeschlossen werden. Die Interpretation der BRCA1-Ergebnisse ist limitiert, da BRCA1 (d.h. ohne die BRCA2-Subgruppe) bei der Randomisierung nicht stratifiziert wurde, diese Genveränderungen selten auftreten, nur wenige Ereignisse beobachtet wurden und Schätzungen in diesem Zusammenhang einer hohen Unsicherheit unterliegen.
MAGNITUDE: metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC)
Die Wirksamkeit von Akeega wurde in einer randomisierten placebokontrollierten multizentrischen klinischen Phase-III-Studie mit Patienten mit mCRPC (Studie MAGNITUDE, 64091742PCR3001) nachgewiesen, in der die Behandlung mit der Kombination aus Niraparib und AAP (200 mg Niraparib und 1000 mg Abirateronacetat plus 10 mg Prednison oder Prednisolon täglich) im Vergleich zur Standardbehandlung mit AAP untersucht wurde. Kohorte 1 bestand aus 423 Patienten mit mCRPC und bestimmten HRR (Homologous Recombination Repair)-Genveränderungen, die nach Randomisierung (1:1) entweder Niraparib plus AAP (N = 212) oder Placebo plus AAP (N = 211) täglich oral erhielten. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität oder Tod fortgesetzt.
Für die Teilnahme kamen Patienten mit mCRPC infrage, die keine vorherige systemische Therapie im mCRPC-Setting erhalten hatten, mit Ausnahme einer kurzzeitigen Vorbehandlung mit AAP (bis zu 4 Monate) und einer laufenden Androgendeprivationstherapie (ADT), und die bei der BPI-SF-(Brief Pain Inventory - Short Form) Frage Nr. 3 einen Wert von < 3 hatten. Patienten mit MDS/AML in der Vorgeschichte oder Patienten, die zum Zeitpunkt des Screenings Opioid-Analgetika erhielten, waren nicht teilnahmeberechtigt. Zur Bestimmung des HRR-Genveränderungsstatus wurden Plasma-, Blut-, und/oder Tumorgewebeproben aller Patienten anhand des validierten Next Generation Sequencing getestet.
Von den 423 aufgenommenen Patienten der Kohorte 1 hatten 225 BRCA1/2-Genveränderungen (davon erhielten 113 Niraparib plus AAP). Weitere 198 Patienten hatten andere Genveränderungen (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (davon erhielten 99 Niraparib plus AAP).
Von den 225 Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen, die in Kohorte 1 aufgenommen wurden, hatten 177 keine viszeralen Metastasen (87 erhielten Niraparib plus AAP). Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 46–100), und 23,7 % der Patienten waren mindestens 75 Jahre alt. Die Ethnien waren wie folgt verteilt: 75,7 % Weisse, 14,1 % Asiaten, 1,1 % Schwarze und 9,0 % andere oder keine Angabe. Die meisten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose einen Gleason-Score von 8 oder höher (68,4 %). Bei der Aufnahme in die Studie wiesen 85,9 % der Patienten einen Befall der Knochen auf. Die Patienten wurden stratifiziert nach Vorbehandlung mit einer Taxan-basierten Chemotherapie (22,0 %), nach Vorbehandlung mit einer auf den Androgenrezeptor (AR) abzielenden Therapie (6,2 %) und nach vorgängiger, bis zu 4-monatiger AAP-Anwendung (27,7 %).
Der mediane PSA-Wert zum Zeitpunkt der Erstdiagnose betrug 41,10 µg/l (Bereich: 0.1–3687) bei Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen. Alle Patienten hatten bei der Aufnahme in die Studie einen ECOG-PS-Wert (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) von 0 oder 1. Alle Patienten, bei denen vorgängig keine Orchiektomie durchgeführt worden war, setzten die ADT mit einem LHRH-Analogon fort.
Während die demografischen Daten und die grundlegenden Krankheitsmerkmale bei den Probanden mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen waren, waren in der Niraparib-plus-AAP-Gruppe mehr Probanden 75 Jahre oder älter (25,3 % im Vergleich zu 22,2 % in der Placebo- plus AAP-Gruppe) und wiesen höhere ECOG-PS-Werte auf (34,5 % hatten einen ECOG-PS-Wert von 1, verglichen mit 28,9 % in der Placebo- plus AAP-Gruppe).
Der primäre Endpunkt war das radiographische progressionsfreie Überleben (rPFS), definiert durch eine unabhängige verblindete zentrale Überprüfung der Bildgebung (sog. Blinded central imaging review, BICR) anhand Kriterien nach RECIST 1.1 (Weichteilläsionen) und nach Prostate Cancer Working Group-3 (PCWG-3) (Knochenläsionen). Zeit bis zu einer zytotoxischen Chemotherapie (TCC), Zeit bis zu einer symptomatischen Progression (TSP) und Gesamtüberleben (OS) waren als zusätzliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte eingeschlossen. Die primären und wichtigsten sekundären Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen der Studie MAGNITUDE sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Eine Verbesserung des BICR-bewerteten rPFS und des OS wurde bei Anwendung von Niraparib plus AAP im Vergleich zu Placebo plus AAP festgestellt (siehe Tabelle 6).
Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse der BRCA-Population ohne viszerale Metastasen aus der Studie MAGNITUDE
BRCA ohne viszerale
Metastasen
Endpunkte Niraparib plus AAP (N = Placebo plus AAP (N =
87) 90)
Radiographisches progressionsfreies Überleben
(rPFS)1
Krankheitsprogression oder Tod (%) 25 (28,7 %) 51 (56,7 %)
Median, Monate (95 %-KI) 22,0 (16,5; NE) 11,0 (8,4; 13,9)
Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,386 (0,238; 0,626)
Gesamtüberleben (OS)2
Ereignis (%) 39 (44,8 %) 57 (63,3 %)
Median, Monate (95 %-KI) 41,9 (29,7; NE) 28,6 (23,0; 33,0)
Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,576 (0,383; 0,867)
1 Primäranalyse
2 Finalanalyse
In einer explorativen Subgruppenanalyse von 48 Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen mit viszeralen Metastasen, die in Kohorte 1 aufgenommen wurden (26 erhielten Niraparib plus AAP und 22 erhielten Placebo plus AAP), betrug die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben 1,93 (95 %-KI: 0,96; 3,89). Dies bedeutet, dass in dieser kleinen Subgruppe ein Nachteil aufgrund der Behandlung mit Akeega nicht ausgeschlossen werden kann (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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