Propriétés/Effets

Code ATC
L01XK52
Mécanisme d'action
Akeega est une association de niraparib, un inhibiteur de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), et d'acétate d'abiratérone (un promédicament de l'abiratérone), un inhibiteur du CYP17, qui cible deux drivers oncogènes chez les patients atteints de CPRCm et de modifications du gène HRR.
Dans des modèles précliniques de cancer de la prostate chez la souris, l'association de niraparib et d'acétate d'abiratérone a démontré une efficacité supérieure à l'utilisation séparée des deux principes actifs individuels. Cela a été démontré à la fois dans le modèle BRCA2-sauvage-VCaP et dans le modèle BRCA2-mutant-LuCaP-96.
Niraparib
Le niraparib est un inhibiteur des enzymes PARP 1 et 2, qui jouent un rôle dans la réparation de l'ADN. Des études in vitro ont montré que la cytotoxicité induite par le niraparib peut inclure une inhibition de l'activité enzymatique PARP et une formation accrue de complexes PARP-ADN, ce qui peut entraîner des dommages à l'ADN, l'apoptose et la mort cellulaire.
Acétate d'abiratérone
L'acétate d'abiratérone est transformé in vivo en abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. En particulier, l'abiratérone inhibe sélectivement l'enzyme 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17). Cette enzyme est exprimée dans les tissus tumoraux testiculaires, surrénaliens et prostatiques et est nécessaire à la biosynthèse des androgènes. La CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, respectivement la DHEA et l'androstènedione, par 17α-hydroxylation et clivage de la liaison C17,20. L'inhibition de la CYP17 entraîne également une augmentation de la production de minéralocorticoïdes dans les glandes surrénales (voir «Mises en garde et précautions»).
Un cancer de la prostate sensible aux androgènes répond à un traitement qui diminue le taux d'androgènes. Les traitements par privation androgénique, tels qu'un traitement par analogues de l'hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (GnRH) ou une orchidectomie, réduisent la production d'androgènes dans les testicules, mais n'affectent pas la production d'androgènes dans les glandes surrénales ou dans la tumeur. Le traitement par abiratérone réduit la testostérone sérique jusqu'en dessous du seuil de détection (en utilisant des méthodes de dosage commerciales) lorsqu'il est utilisé en association avec des analogues de la GnRH (ou une orchidectomie).
Pharmacodynamique
Acétate d'abiratérone
L'abiratérone réduit davantage la testostérone sérique et les autres androgènes que lorsque les analogues de la GnRH sont utilisés seuls ou après une orchidectomie. Cela est dû à l'inhibition sélective de l'enzyme CYP17 nécessaire à la biosynthèse des androgènes.
Effets sur l'intervalle QT
Dans une étude de sécurité cardiovasculaire menée chez des patients atteints d'un cancer de la prostate avancé et métastasé, aucun effet significatif de l'acétate d'abiratérone n'a été observé sur l'intervalle QT/QTc cardiaque.
Efficacité clinique
Traitement de première ligne des patients atteints de CPRCm présentant des mutations des gènes BRCA1/2 sans métastases viscérales
L'efficacité d'Akeega a été démontrée dans une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, contrôlée contre placebo, réalisée chez des patients atteints de CPRCm (étude MAGNITUDE, 64091742PCR3001), dans laquelle le traitement associant le niraparib et l'AAP (200 mg de niraparib et 1000 mg d'acétate d'abiratérone plus 10 mg de prednisone par jour) a été évalué par rapport au traitement standard par AAP. La cohorte 1 était composée de 423 patients atteints de CPRCm et de certaines mutations des gènes HRR (Homologous Recombination Repair) qui, après randomisation (1:1), ont reçu quotidiennement par voie orale soit du niraparib plus AAP (N = 212), soit un placebo plus AAP (n = 211). Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, l'apparition d'une toxicité inacceptable ou le décès.
Les patients éligibles étaient ceux atteints de CPRCm, qui n'avaient pas reçu de traitement systémique préalable dans le cadre du CPRCm, à l'exception d'un traitement préalable de courte durée par AAP (jusqu'à 4 mois) et d'un traitement par privation androgénique (TPA) en cours, et qui avaient un score < 3 à la question n° 3 du BPI-SF (Brief Pain Inventory – Short Form). Les patients ayant des antécédents de SMD/LAM ou ceux qui recevaient des analgésiques opioïdes au moment de la sélection, n'étaient pas éligibles. Pour déterminer le statut mutationnel des gènes HRR, des échantillons de plasma, de sang et/ou de tissu tumoral de tous les patients ont été testés à l'aide du séquençage de nouvelle génération validé.
Sur les 423 sujets inclus dans la cohorte 1, 225 présentaient des mutations des gènes BRCA1/2 (dont 113 ont reçu du niraparib plus AAP). 198 autres patients présentaient d'autres modifications géniques (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (dont 99 ont reçu du niraparib plus AAP).
Sur les 225 patients présentant des mutations des gènes BRCA inclus dans la cohorte 1, 177 n'avaient pas de métastases viscérales (87 ont reçu du niraparib plus AAP). L'âge médian était de 68 ans (tranche d'âge: 46–100) et 23,7% des patients étaient âgés d'au moins 75 ans. Les ethnies étaient réparties comme suit: 75,7% de Caucasiens, 14,1% d'Asiatiques, 1,1% de Noirs et 9,0% d'autres ethnies ou pas d'indication. La plupart des patients avaient un score de Gleason de 8 ou plus au moment du diagnostic (68,4%). Lors de leur inclusion dans l'étude, 85,9% des patients présentaient une atteinte osseuse. Les patients ont été stratifiés selon qu'ils avaient été préalablement traités par une chimiothérapie à base de taxane (22,0%), qu'ils avaient été préalablement traités par un traitement ciblant le récepteur des androgènes (AR) (6,2%) et qu'ils avaient été préalablement traités par AAP pendant une période allant jusqu'à 4 mois (27,7%). Le taux médian de PSA au moment du diagnostic initial était de 41,10 µg/l (intervalle: 0.1–3687) chez les patients présentant des mutations géniques BRCA1/2 sans métastases viscérales. Tous les patients avaient un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 ou 1 à l'inclusion dans l'étude. Tous les patients qui n'avaient pas subi d'orchidectomie au préalable ont poursuivi le TPA avec un analogue de la GnRH.
Alors que les données démographiques et les caractéristiques de base de la maladie chez les sujets présentant des mutations des gènes BRCA1/2 sans métastases viscérales étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement, davantage de sujets dans le groupe niraparib plus AAP étaient âgés de 75 ans ou plus (25,3% contre 22,2% dans le groupe placebo plus AAP) et présentaient des scores de performance ECOG plus élevés (34,5% avaient un score de performance ECOG de 1, contre 28,9% dans le groupe placebo plus AAP).
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression radiologique (SSPr), définie par un examen central indépendant et en aveugle de l'imagerie (appelé Blinded central imaging review, BICR) sur la base de critères définis par RECIST 1.1 (lésions des tissus mous) et par le Prostate Cancer Working Group-3 (PCWG-3) (lésions osseuses). Le délai jusqu'à initiation d'une chimiothérapie cytotoxique (TCC), le délai jusqu'à la progression symptomatique (TSP) et la survie globale (SG) ont été inclus comme critères d'efficacité secondaires supplémentaires. Les résultats principaux et les résultats secondaires majeurs en termes d'efficacité chez les patients présentant des mutations des gènes BRCA1/2 sans métastases viscérales de l'étude MAGNITUDE sont résumés dans le tableau 4. Une amélioration de la SSPr évaluée par le BICR et de la SG a été constatée lors de l'utilisation de niraparib plus AAP par rapport au placebo plus AAP (voir tableau 4).
Tableau 4: Résultats d'efficacité de la population BRCA sans métastases viscérales de l'étude MAGNITUDE

1 Analyse primaire
2 Analyse finale
Dans une analyse exploratoire de sous-groupe portant sur 48 patients présentant des mutations des gènes BRCA1/2 avec des métastases viscérales et inclus dans la cohorte 1 (26 ont reçu du niraparib plus AAP et 22 ont reçu un placebo plus AAP), le hazard ratio pour la survie globale était de 1,93 (IC à 95%: 0,96; 3,89). Cela signifie que dans ce petit sous-groupe, un inconvénient dû au traitement par Akeega ne peut pas être exclu (voir «Mises en garde et précautions»).