Propriétés/Effets

Code ATC
L01XK52
Mécanisme d'action
Akeega est une association de niraparib, un inhibiteur de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), et d'acétate d'abiratérone (un promédicament de l'abiratérone), un inhibiteur du CYP17, qui cible deux drivers oncogènes chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique et de mutations des gènes HRR.
Dans des modèles précliniques de cancer de la prostate chez la souris, l'association de niraparib et d'acétate d'abiratérone a démontré une efficacité supérieure à l'utilisation séparée des deux principes actifs individuels. Cela a été démontré à la fois dans le modèle BRCA2-sauvage-VCaP et dans le modèle BRCA2-mutant-LuCaP-96.
Niraparib
Le niraparib est un inhibiteur des enzymes PARP 1 et 2 qui jouent un rôle dans la réparation de l'ADN. Des études in vitro ont montré que la cytotoxicité induite par le niraparib peut inclure une inhibition de l'activité enzymatique PARP et une formation accrue de complexes PARP-ADN, ce qui peut entraîner des lésions de l'ADN, l'apoptose et la mort cellulaire.
Acétate d'abiratérone
L'acétate d'abiratérone est transformé in vivo en abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. En particulier, l'abiratérone inhibe sélectivement l'enzyme 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17). Cette enzyme est exprimée dans les tissus tumoraux testiculaires, surrénaliens et prostatiques et est nécessaire à la biosynthèse des androgènes. La CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, respectivement la DHEA et l'androstènedione, par 17α-hydroxylation et clivage de la liaison C17,20. L'inhibition de la CYP17 entraîne également une augmentation de la production de minéralocorticoïdes dans les glandes surrénales (voir "Mises en garde et précautions" ).
Un cancer de la prostate sensible aux androgènes répond à un traitement qui diminue le taux d'androgènes. Les traitements par privation androgénique, tels qu'un traitement par analogues de l'hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (GnRH) ou une orchidectomie, réduisent la production d'androgènes dans les testicules, mais n'affectent pas la production d'androgènes dans les glandes surrénales ou dans la tumeur. Le traitement par abiratérone réduit la testostérone sérique jusqu'en dessous du seuil de détection (en utilisant des méthodes de dosage commerciales) lorsqu'il est utilisé en association avec des analogues de la GnRH (ou une orchidectomie).
Pharmacodynamique
Acétate d'abiratérone
La réduction de la testostérone sérique et des autres androgènes est plus importante avec l'abiratérone que lorsque des analogues de la GnRH sont utilisés seuls ou qu'après une orchidectomie. Cela est dû à l'inhibition sélective de l'enzyme CYP17 nécessaire à la biosynthèse des androgènes.
Effets sur l'intervalle QT
Dans une étude de sécurité cardiovasculaire menée chez des patients atteints d'un cancer de la prostate avancé et métastasé, aucun effet significatif de l'acétate d'abiratérone n'a été observé sur l'intervalle QT/QTc cardiaque.
Efficacité clinique
AMPLITUDE: cancer de la prostate hormonosensible métastatique (CPHSm)
AMPLITUDE est une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, multinationale, dans laquelle le traitement quotidien par l'association du niraparib (200 mg) et de l'acétate d'abiratérone (1000 mg) plus prednisone ou prednisolone (5 mg) (AAP) a été évalué par rapport au traitement standard par l'AAP chez 696 patients atteints de CPHSm et présentant certaines mutations des gènes HRR. Pour pouvoir participer, les patients atteints de CPHSm et présentant des mutations des gènes HRR devaient avoir préalablement reçu ≤6 cycles de docétaxel, ≤45 jours d'AAP ou jusqu'à 6 mois d'un TPA.
Le statut des biomarqueurs a été évalué au moyen d'un test prescrit dans le plan de l'étude (test central) ou au moyen des résultats d'un test effectué localement dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendment) (ou similaire). Pour être considérés comme porteurs d'une mutation des gènes HRR, les participants devaient disposer d'au moins un test révélant une mutation génique. Un aperçu des différentes mutations géniques est donné dans le tableau 4.
Tableau 4: Mutations géniques recensées après traitement parmi la population HRR de l'étude AMPLITUDE

                                               Akeega + P N = 348 n (%)  Placebo + AAP N = 348 n (%)
Mutation                                                     
BRCA1                              25 (7,2)                  25 (7,2)
BRCA2                              148 (42,5)                144 (41,4)
BRIP1                              9 (2,6)                   4 (1,1)
CDK12                              28 (8,0)                  28 (8,0)
CHEK2                              72 (20,7)                 76 (21,8)
FANCA                              15 (4,3)                  15 (4,3)
PALB2                              9 (2,6)                   13 (3,7)
RAD51B                             4 (1,1)                   5 (1,4)
RAD54L                             12 (3,4)                  6 (1,7)
Mutations présentes simultanément  26 (7,5)                  32 (9,2)

La randomisation a été stratifiée selon le type de mutation des gènes HRR (BRCA2 versus CDK12 versus autres mutations), le traitement préalable par le docétaxel et une maladie de bas ou haut volume à la sélection (définie par des métastases viscérales ou au moins 4 métastases osseuses avec au moins 1 métastase en dehors de la colonne vertébrale et du bassin).
Les données d'efficacité ont été obtenues à partir de 326 patients atteints d'un CPHSm et présentant des mutations du gène BRCA2 qui, après randomisation (1:1), ont reçu une fois par jour par voie orale soit Akeega plus P (N = 163), soit un placebo plus AAP (N = 163). Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'au décès.
Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients étaient comparables entre les deux bras de traitement de l'étude AMPLITUDE. Dans l'ensemble, l'âge médian était de 67 ans (tranche d'âge: 41 à 88 ans) dans la population BRCA2 au début de l'étude, 23,2% des patients étaient âgés de ≥75 ans, 36,8% avaient de ≥65 ans à < 74 ans et 39,9% avaient < 65 ans. Dans la population BRCA2 de l'étude, 62,6% des patients étaient de couleur de peau blanche, 28,2% étaient asiatiques et 5,5% étaient noirs ou afro-américains; l'origine ethnique était inconnue pour 0,6% d'entre eux.
L'indice de performance selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) était, à l'entrée dans l'étude, de 0 pour 70,6% des patients, de 1 pour 27,6% des patients et de 2 pour 1,8% des patients. Au moment du diagnostic, le taux médian de PSA était de 138,97 nm/l (plage: 1,3; 7206,0), et la plus grande partie des patients (82,2%) présentait un score de Gleason ≥8. À l'entrée dans l'étude, 98,8% des patients avaient des métastases osseuses, 17,8% des métastases viscérales et 49,7% des métastases des nœuds lymphatiques. La majorité des patients avaient une maladie de haut volume (81,6%), alors que 18,4% des patients présentaient une maladie de bas volume. Un traitement antérieur par le docétaxel a été signalé pour 16,0% des patients. Lors du premier diagnostic, un stade métastatique (M1) était déjà présent chez 86,5% des patients, le délai médian entre le diagnostic du stade métastatique et la randomisation était de 3,09 mois.
Le score de douleur BPI-SF (dernière valeur avant la première dose) s'élevait à 0 chez 46,6% des patients, à 1–3 chez 33,7% des patients et à > 3 chez 19,6% des patients.
Dans l'étude AMPLITUDE, le critère d'évaluation principal, la SSPr, a été déterminé par la première survenue d'une progression détectée par scintigraphie osseuse (selon les critères du Prostate Cancer Working Group 3) ou par des lésions des tissus mous par TDM ou IRM (selon les critères RECIST-1.1) ou par le décès, selon l'événement qui s'est produit en premier. Le délai jusqu'à la progression symptomatique (TSP), ainsi que la survie globale (SG) étaient les critères d'évaluation secondaires majeurs de l'efficacité.
Le critère d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaires majeurs de l'efficacité de la population BRCA2 de l'étude AMPLITUDE sont résumés dans le tableau 5.
Tabelle 5: Critères d'évaluation de l'efficacité de la population BRCA2 (étude AMPLITUDE)

              Critères d'évaluation                                     Akeega + P1 (N =      Placebo + AAP1 (N =
                                                          163)                  163)
Survie sans progression radiographique (SSPr)2
Événements                                                48 (29,4%)            83 (50,9%)
Délai médian (IC à 95%) jusqu'à l'événement (mois)        NE (41,2; NE)         25,6 (18,4; 27,7)
Hazard ratio (IC à 95%)                                   0,456 (0,319; 0,652)
Délai jusqu'à une progression symptomatique3
Événements                                                27 (16,6%)            59 (36,2%)
Délai médian (IC à 95%) jusqu'à l'événement (mois)        NE (NE; NE)           NE (39,7; NE)
Hazard ratio (IC à 95%)                                   0,417 (0,264; 0,658)
Survie globale4
Événements                                                54 (33,1%)            71 (43,6%)
Délai médian (IC à 95%) jusqu'à l'événement (mois)        52,0 (45,0; NE)       43,6 (36,0; NE)
Hazard ratio (IC à 95%)                                   0,712 (0,500; 1,014)
1 P = prednisone ou prednisolone 2 Analyse principale
avec une date de clôture des données clinique au 07
janvier 2025, avec un suivi médian de 30,7 mois 3
Première analyse intermédiaire avec une date de clôture
des données clinique au 07 janvier 2025, avec un suivi
médian de 30,7 mois 4 Deuxième analyse intermédiaire
avec une date de clôture des données clinique au 03
octobre 2025, avec un suivi médian de 40,4 mois NE =
non évaluable

Dans une analyse exploratoire de sous-groupe chez des patients atteints de CPHSm avec mutation du gène BRCA1, le bénéfice du traitement n'a pas pu être démontré; un effet potentiellement néfaste n'a pas pu être exclu. L'interprétation des résultats pour BRCA1 est limitée car BRCA1 (à savoir sans le sous-groupe BRCA2) n'a pas été stratifié lors de la randomisation, cette mutation génique est rare, seuls quelques événements ont été observés et, dans ce contexte, les estimations présentent une grande incertitude.
MAGNITUDE: cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CPRCm)
L'efficacité d'Akeega a été démontrée dans une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, contrôlée par placebo, réalisée chez des patients atteints de CPRCm (étude MAGNITUDE, 64091742PCR3001), dans laquelle le traitement associant le niraparib et l'AAP (200 mg de niraparib et 1000 mg d'acétate d'abiratérone plus 10 mg de prednisone ou de prednisolone par jour) a été évalué par rapport au traitement standard par AAP. La cohorte 1 était composée de 423 patients atteints de CPRCm et présentant des mutations des gènes HRR (Homologous Recombination Repair) qui, après randomisation (1:1), ont reçu quotidiennement par voie orale soit du niraparib plus AAP (N = 212), soit un placebo plus AAP (N = 211). Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, l'apparition d'une toxicité inacceptable ou le décès.
Les patients éligibles étaient ceux atteints de CPRCm qui n'avaient pas reçu de traitement systémique préalable dans le cadre du CPRCm, à l'exception d'un traitement préalable de courte durée par AAP (jusqu'à 4 mois) et d'un traitement par privation androgénique (TPA) en cours, et qui avaient un score < 3 à la question n° 3 du BPI-SF (Brief Pain Inventory – Short Form). Les patients ayant des antécédents de SMD/LAM ou ceux qui recevaient des analgésiques opioïdes au moment de la sélection n'étaient pas éligibles. Pour déterminer le statut mutationnel des gènes HRR, des échantillons de plasma, de sang et/ou de tissu tumoral de tous les patients ont été testés à l'aide du séquençage de nouvelle génération validé.
Sur les 423 patients inclus dans la cohorte 1, 225 présentaient des mutations des gènes BRCA1/2 (dont 113 ont reçu du niraparib plus AAP). 198 autres patients présentaient d'autres modifications géniques (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (dont 99 ont reçu du niraparib plus AAP).
Sur les 225 patients présentant des mutations des gènes BRCA1/2 inclus dans la cohorte 1, 177 n'avaient pas de métastases viscérales (87 ont reçu du niraparib plus AAP). L'âge médian était de 68 ans (tranche d'âge: 46–100) et 23,7% des patients étaient âgés d'au moins 75 ans. Les ethnies étaient réparties comme suit: 75,7% de Blancs, 14,1% d'Asiatiques, 1,1% de Noirs et 9,0% d'autres ethnies ou pas d'indication. La plupart des patients avaient un score de Gleason de 8 ou plus au moment du diagnostic (68,4%). Lors de leur inclusion dans l'étude, 85,9% des patients présentaient une atteinte osseuse. Les patients ont été stratifiés selon qu'ils avaient été préalablement traités par une chimiothérapie à base de taxane (22,0%), qu'ils avaient été préalablement traités par un traitement ciblant le récepteur des androgènes (AR) (6,2%) et qu'ils avaient été préalablement traités par AAP pendant une période allant jusqu'à 4 mois (27,7%). Le taux médian de PSA au moment du diagnostic initial était de 41,10 µg/l (intervalle: 0,1–3687) chez les patients présentant des mutations des gènes BRCA1/2 sans métastases viscérales. Tous les patients avaient un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 ou 1 à l'inclusion dans l'étude. Tous les patients qui n'avaient pas subi d'orchidectomie au préalable ont poursuivi le TPA avec un analogue de la GnRH.
Alors que les données démographiques et les caractéristiques de base de la maladie chez les sujets présentant des mutations des gènes BRCA1/2 sans métastases viscérales étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement, davantage de sujets dans le groupe niraparib plus AAP étaient âgés de 75 ans ou plus (25,3% contre 22,2% dans le groupe placebo plus AAP) et présentaient des scores de performance ECOG plus élevés (34,5% avaient un score de performance ECOG de 1, contre 28,9% dans le groupe placebo plus AAP).
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression radiographique (SSPr), définie par un examen central indépendant et en aveugle de l'imagerie (appelé Blinded central imaging review, BICR) sur la base de critères définis par RECIST 1.1 (lésions des tissus mous) et par le Prostate Cancer Working Group-3 (PCWG-3) (lésions osseuses). Le délai jusqu'à initiation d'une chimiothérapie cytotoxique (TCC), le délai jusqu'à la progression symptomatique (TSP) et la survie globale (SG) ont été inclus comme critères d'évaluation secondaires supplémentaires d'efficacité. Les résultats principaux et les résultats secondaires majeurs en termes d'efficacité chez les patients présentant des mutations des gènes BRCA1/2 sans métastases viscérales de l'étude MAGNITUDE sont résumés dans le tableau 6. Une amélioration de la SSPr évaluée par le BICR et de la SG a été constatée lors de l'utilisation de niraparib plus AAP par rapport au placebo plus AAP (voir tableau 6).
Tableau 6: Résultats d'efficacité de la population BRCA sans métastases viscérales de l'étude MAGNITUDE

                                                      BRCA sans métastases
                                            viscérales
Critères d'évaluation                       Niraparib plus AAP (N = 87)    Placebo plus AAP (N =
                                                                           90)
Survie sans progression radiologique
(SSPr)1
Progression de la maladie ou décès (%)      25 (28,7%)                     51 (56,7%)
Médiane, mois (IC à 95%)                    22,0 (16,5; NE)                11,0 (8,4; 13,9)
Hazard ratio (IC à 95%)                     0,386 (0,238; 0,626)
Survie globale (SG)2
Événement (%)                               39 (44,8%)                     57 (63,3%)
Médiane, mois (IC à 95%)                    41,9 (29,7; NE)                28,6 (23,0; 33,0)
Hazard ratio (IC à 95%)                     0,576 (0,383; 0,867)

1 Analyse primaire
2 Analyse finale
Dans une analyse exploratoire de sous-groupe portant sur 48 patients présentant des mutations des gènes BRCA1/2 avec des métastases viscérales et inclus dans la cohorte 1 (26 ont reçu du niraparib plus AAP et 22 ont reçu un placebo plus AAP), le hazard ratio pour la survie globale était de 1,93 (IC à 95%: 0,96; 3,89). Cela signifie que dans ce petit sous-groupe, un inconvénient dû au traitement par Akeega ne peut pas être exclu (voir "Mises en garde et précautions" ).