Pharmakokinetik

Die PK-Eigenschaften von Nirsevimab basieren auf Daten einzelner Studien und populationspharmakokinetischen Analysen. Die PK von Nirsevimab war bei Kindern und Erwachsenen nach Verabreichung von klinisch relevanten i. m. Dosen über einen Dosisbereich von 25 mg bis 300 mg dosisproportional.
Absorption
Die geschätzte Resorptionshalbwertszeit nach i. m. Verabreichung betrug 1,7 Tage, und die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit betrug 84 % basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Höchstkonzentration betrug 6 Tage (Bereich: 1 bis 28 Tage).
Distribution
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug das geschätzte zentrale und periphere Verteilungsvolumen von Nirsevimab für einen Säugling mit einem Körpergewicht von 5 kg 216 ml bzw. 261 ml. Das Verteilungsvolumen nimmt mit steigendem Körpergewicht zu.
Metabolismus
Nirsevimab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der durch proteolytische Enzyme, die im Körper weit verbreitet sind, abgebaut und nicht durch Leberenzyme metabolisiert wird.
Elimination
Als typischer monoklonaler Antikörper wird Nirsevimab durch intrazellulären Katabolismus eliminiert, und es gibt keine Hinweise auf eine zielmolekülvermittelte Clearance in den klinisch geprüften Dosen.
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die geschätzte Clearance von Nirsevimab 3,42 ml/Tag für einen 5 kg schweren Säugling, und die terminale Halbwertszeit lag bei ca. 71 Tagen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ethnie
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigte sich keine klinisch relevante Wirkung der ethnischen Zugehörigkeit auf die PK von Nirsevimab.
Nierenfunktionsstörung
Als typischer monoklonaler IgG-Antikörper wird Nirsevimab aufgrund seines grossen Molekulargewichts nicht renal ausgeschieden; deshalb ist kein Einfluss einer veränderten Nierenfunktion auf die Clearance von Nirsevimab zu erwarten. In klinischen Studien wurde jedoch bei einem Teilnehmer mit nephrotischem Syndrom eine erhöhte Clearance von Nirsevimab beobachtet.
Leberfunktionsstörung
Monoklonale IgG-Antikörper werden nicht primär über die Leber eliminiert. In klinischen Studien wurde jedoch bei einigen Teilnehmern mit chronischer Lebererkrankung, die mit einem Proteinverlust einhergehen kann, eine erhöhte Clearance von Nirsevimab beobachtet.
Säuglinge mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung und Kinder, die in ihrer zweiten Saison weiterhin anfällig für eine schwere RSV-Erkrankung sind
Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen zeigte sich kein wesentlicher Einfluss von einer Frühgeburt-bedingten CLD oder hämodynamisch signifikanten CHD auf die PK von Nirsevimab. Die Serumkonzentrationen am Tag 151 in der Studie MEDLEY waren vergleichbar mit jenen in MELODY.
Bei Kindern mit Frühgeburt-bedingter CLD oder hämodynamisch signifikanter CHD (MEDLEY) und bei immungeschwächten Kindern (MUSIC), die in ihrer zweiten Saison eine intramuskuläre Dosis von 200 mg Nirsevimab erhielten, waren die Serumexpositionen gegenüber Nirsevimab geringfügig höher als in MELODY und zeigten eine erhebliche Überlappung (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Nirsevimab-Expositionen nach intramuskulärer Dosisgabe, Mittelwert (Standardabweichung) [Bereich], abgeleitet auf Basis von individuellen populationspharmakokinetischen Parametern

      Studie/Saison         N(AUC)                AUC0-365 mg*Tag/ml    AUCBaseline CL        N(Serumkonz. Tag      Serumkonz. Tag 151
                                                                  mg*Tag/ml             151)                  µg/ml
MELODY (primäre       954                   12,2 (3,5) [3,3-24,9  21,3 (6,5) [5,2-48,7  636                   26,6 (11,1) [2,1-76,
Kohorte)                                    ]                     ]                                           6]
MEDLEY/Saison 1       591                   12,3 (3,3) [4,1-23,4  22,6 (6,2) [7-43,8]   457                   27,8 (11,1) [2,1-66,
                                            ]                                                                 2]
MEDLEY/Saison 2       189                   21,5 (5,5) [7,5-41,9  23,6 (7,8) [8,2-56,4  163                   55,6 (22,8) [11,2-18
                                            ]                     ]                                           9,3]
MUSIC/Saison 1        46                    11,2 (4,3) [1,2-24,6  16,7 (7,3) [3,1-43,4  37                    25,6 (13,4) [5,1-67,
                                            ]                     ]                                           4]
MUSIC/Saison 2        50                    16 (6,3) [2,2-25,5]   21 (8,4) [5,6-35,5]   42                    33,2 (19,3) [0,9-68,
                                                                                                              5]

AUC0-365= Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 0-365 Tage nach Dosisgabe, AUCBaseline CL = Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve, abgeleitet aus den Post-hoc-Clearance-Werten bei Dosisgabe, Serumkonz. Tag 151 = Konzentration an Tag 151, Visite an Tag 151 ± 14 Tage.