Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du nirsévimab sont basées sur les données issues d'études individuelles et d'analyses pharmacocinétiques de population. La pharmacocinétique du nirsévimab était proportionnelle à la dose chez les nourrissons et les adultes après administration IM de doses cliniquement significatives sur un intervalle de doses de 25 mg à 300 mg.
Absorption
Après administration intramusculaire, la demi-vie d'absorption estimée était de 1,7 jour et la biodisponibilité absolue estimée était de 84 %, sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population. Le temps médian pour atteindre la concentration maximale était de 6 jours (plage: 1 à 28 jours).
Distribution
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, le volume central et périphérique estimé de distribution du nirsévimab était respectivement de 216 ml et de 261 ml pour un nourrisson pesant 5 kg. Le volume de distribution augmente avec le poids.
Métabolisme
Le nirsévimab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1κ qui est dégradé par des enzymes protéolytiques largement réparties dans le corps et non métabolisé par les enzymes hépatiques.
Élimination
En tant qu'anticorps monoclonal, le nirsévimab est éliminé par catabolisme intracellulaire et rien n'indique une clairance médiée par la cible aux doses testées cliniquement.
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, la clairance estimée du nirsévimab était de 3,42 ml/jour pour un nourrisson pesant 5 kg et la demi-vie terminale était d'environ 71 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Origine ethnique
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, l'origine ethnique n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du nirsévimab.
Insuffisance rénale
Anticorps monoclonal de type IgG caractéristique, le nirsévimab n'est pas éliminé par le rein en raison de sa masse moléculaire élevée et une modification de la fonction rénale ne devrait pas avoir d'impact sur la clairance du nirsévimab. Cependant, dans les études cliniques, une augmentation de la clairance du nirsévimab a été observée chez un sujet souffrant d'un syndrome néphrotique.
Insuffisance hépatique
Les anticorps monoclonaux de type IgG ne sont pas éliminés en premier lieu par voie hépatique. Cependant, dans les études cliniques, une augmentation de la clairance du nirsévimab a été observée chez certains sujets souffrant d'un trouble du foie, qui peut être associé à une perte de protéines.
Nourrissons à plus haut risque d'infection sévère par le VRS et enfants qui restent susceptibles de contracter une infection sévère par le VRS au cours de leur deuxième saison
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont révélé aucune influence significative de la maladie pulmonaire chronique liée à la prématurité ou de la cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative sur la pharmacocinétique du nirsévimab. Les concentrations sériques au jour 151 dans l'étude MEDLEY étaient comparables à celles observées dans l'étude MELODY.
Chez les enfants porteurs d'une maladie pulmonaire chronique liée à la prématurité ou de cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative (MEDLEY) et chez les enfants immunodéprimés (MUSIC) ayant reçu une dose de 200 mg de nirsévimab en intramusculaire au cours de leur deuxième saison de VRS, les expositions sériques au nirsévimab étaient légèrement supérieures à celles observées dans MELODY et présentaient un chevauchement important (voir tableau 3).
Tableau 3: Expositions au nirsévimab après administration intramusculaire, moyenne (écart-type) [intervalle], dérivées à partir des paramètres pharmacocinétiques de population individuels

      Étude/saison          N(ASC)                ASC0-365 mg*jour/ml   ASCBaseline CL        N(concentr. sérique   Concentr. sérique
                                                                  mg*jour/ml            jour 151)             jour 151 µg/ml
MELODY (cohorte       954                   12,2 (3,5) [3,3-24,9  21,3 (6,5) [5,2-48,7  636                   26,6 (11,1) [2,1-76,
primaire)                                   ]                     ]                                           6]
MEDLEY/saison 1       591                   12,3 (3,3) [4,1-23,4  22,6 (6,2) [7-43,8]   457                   27,8 (11,1) [2,1-66,
                                            ]                                                                 2]
MEDLEY/saison 2       189                   21,5 (5,5) [7,5-41,9  23,6 (7,8) [8,2-56,4  163                   55,6 (22,8) [11,2-18
                                            ]                     ]                                           9,3]
MUSIC/saison 1        46                    11,2 (4,3) [1,2-24,6  16,7 (7,3) [3,1-43,4  37                    25,6 (13,4) [5,1-67,
                                            ]                     ]                                           4]
MUSIC/saison 2        50                    16 (6,3) [2,2-25,5]   21 (8,4) [5,6-35,5]   42                    33,2 (19,3) [0,9-68,
                                                                                                              5]

ASC0-365 = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps de 0 à 365 jours après l'administration de la dose, ASCBaseline CL = aire sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps dérivée des valeurs de clairance post-hoc au moment de l'administration de la dose, concentr. sérique jour 151 = concentration au jour 151, visite au jour 151 ± 14 jours.