Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Das kanzerogene Potenzial von Sebetralstat wurde in einer 26-wöchigen Studie an transgenen rasH2 Mäusen sowie in einer 104-wöchigen Studie an Ratten untersucht. Es war kein vermehrtes Auftreten von malignen Tumoren zu verzeichnen und bei keiner Dosierung gab es Nachweise einer kanzerogenen Wirkung in einer der beiden Tierspezies. Die Expositionen bei den höchsten Dosen (auf die AUC von ungebundenem Sebetralstat im Plasma bezogen) betrugen bei den männlichen und weiblichen Mäusen das 0,2- bzw. 0,4fache der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis (MRHD; maximum recommended human dose) und das 5,7-fache bei den Ratten.
Eine Studie zur embryofetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten, denen täglich Sebetralstat in einer Exposition in 3-facher Höhe der MRHD (auf die AUC von ungebundenem Sebetralstat im Plasma bezogen) verabreicht wurde, ergab keine Anzeichen für eine Schädigung des sich entwickelnden Fetus. Bei einer höheren Exposition in 12-facher Höhe der MRHD (auf die AUC von ungebundenem Sebetralstat im Plasma bezogen) kam es zu embryofetalen Verlusten und einer geringen Inzidenz von Fehlbildungen (Gaumenspalten und Ventrikelseptumdefekte). In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten zeigten sich keine Effekte; die Exposition bei den trächtigen weiblichen Ratten betrug hier mindestens das 3fache der MRHD (auf die AUC von ungebundenem Sebetralstat im Plasma bezogen).
In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Kaninchen mit täglicher Dosisgabe ergaben sich Expositionen (auf die AUC von ungebundenem Sebetralstat im Plasma bezogen) vom bis zum 6,8-Fachen der MRHD. In allen mit Sebetralstat behandelten Dosisgruppen wurde eine geringe Inzidenz von schweren Fehlbildungen festgestellt. Es bestand jedoch keine Dosis-Wirkungsbeziehung und alle Fehlbildungen waren innerhalb der historischen Kontrolldaten. Der Zusammenhang mit Sebetralstat ist daher nicht eindeutig und die klinische Bedeutung unklar. Das Kaninchen ist keine pharmakologisch relevante Tierart.
Sebetralstat hatte bei männlichen und weiblichen Ratten bei einer Exposition in 7,7-facher Höhe der MRHD-Exposition (auf die AUC von ungebundenem Sebetralstat im Plasma bezogen) keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität.
Die Verabreichung einer einzelnen Dosis von radioaktiv markiertem Sebetralstat an säugende Ratten führte zu vergleichbaren Konzentrationen an Gesamt-Radioaktivität in Milch und Plasma, wobei die Höchstkonzentration 1 Stunde nach der Dosisgabe gemessen wurde. 24 Stunden nach der Dosisgabe war das Niveau der Radioaktivität sowohl in der Milch als auch im Plasma nah am Hintergrund.