• -Vectibix ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit EGFR-exprimierendem metastasierendem kolorektalen Karzinom (mCRC) mit RAS-Wildtyp in der First-Line Therapie in Kombination mit FOLFOX, in der Second-Line Therapie in Kombination mit einer Irinotecanhaltigen Chemotherapie oder als Monotherapie nach Versagen der Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen Chemotherapie.
• +Vectibix ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC, metastatic colorectal cancer) mit RAS-Wildtyp
• +·in der Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFOX oder FOLFIRI.
• +·in der Zweitlinientherapie in Kombination mit FOLFIRI bei Patienten, die in der Erstlinientherapie eine Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie erhalten haben (ausgenommen Irinotecan).
• +·als Monotherapie nach Versagen von Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen Chemotherapieregimen.
• -Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD Interstitial Lung Disease) mit teilweise tödlichem Ausgang sind mit EGFR-Inhibitoren einschliesslich Vectibix beobachtet worden. Im Fall von akut einsetzenden oder sich verschlechternden Lungensymptomen ist die Behandlung mit Vectibix zu unterbrechen und die Symptome sind unverzüglich abzuklären. Falls eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird, ist Vectibix dauerhaft abzusetzen und der Patient adäquat zu behandeln. Bei Patienten mit einer interstitiellen Pneumonitis oder einer pulmonalen Fibrose in der Vorgeschichte oder mit Anzeichen einer interstitiellen Pneumonitis oder einer pulmonalen Fibrose muss der Nutzen einer Behandlung mit Panitumumab gegen das Risiko von pulmonalen Komplikationen sorgfältig abgewogen werden.
• +Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD, Interstitial Lung Disease) mit teilweise tödlichem Ausgang sind mit EGFR-Inhibitoren einschliesslich Vectibix beobachtet worden. Im Fall von akut einsetzenden oder sich verschlechternden Lungensymptomen ist die Behandlung mit Vectibix zu unterbrechen und die Symptome sind unverzüglich abzuklären. Falls eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird, ist Vectibix dauerhaft abzusetzen und der Patient adäquat zu behandeln. Bei Patienten mit einer interstitiellen Pneumonitis oder einer pulmonalen Fibrose in der Vorgeschichte oder mit Anzeichen einer interstitiellen Pneumonitis oder einer pulmonalen Fibrose muss der Nutzen einer Behandlung mit Panitumumab gegen das Risiko von pulmonalen Komplikationen sorgfältig abgewogen werden.
• -Bei Patienten mit ECOG Performance Status 2 wird vor Einleitung einer Behandlung mit Vectibix in Kombination mit einer Chemotherapie zur Behandlung von mCRC eine Nutzen-Risiko-Analyse empfohlen. Ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis konnte für Patienten mit ECOG Performance Status 2 nicht belegt werden. In einer Phase-III-Studie (n = 1’183; 656 Patienten mit KRAS (Exon 2)-Wildtyp und 440 Patienten mit KRAS-mutiertem mCRC) zur Untersuchung von Vectibix als First-Line Therapie in Kombination mit FOLFOX im Vergleich zu FOLFOX allein wurde bei Patienten mit ECOG Performance Status 2 (n = 40) eine erhöhte Toxizität und ein signifikant kürzeres PFS beobachtet als mit ECOG Performance Status 0 oder 1 (n = 616). Bei Patienten mit ECOG Performance Status 2 betrug das mediane PFS 4,8 Monate für Vectibix plus FOLFOX (n = 20) und 7,5 Monate für FOLFOX allein (n = 305), verglichen mit 10,8 Monaten für Vectibix plus FOLFOX (n = 305) und 8,7 Monaten für FOLFOX allein (n = 311) bei Patienten mit ECOG Performance Status 0 oder 1.
• +Bei Patienten mit ECOG Performance Status 2 wird vor Einleitung einer Behandlung mit Vectibix in Kombination mit einer Chemotherapie zur Behandlung von mCRC eine Nutzen-Risiko-Analyse empfohlen. Ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis konnte für Patienten mit ECOG Performance Status 2 nicht belegt werden. In einer Phase-III-Studie (n = 1’183; 656 Patienten mit KRAS (Exon 2)-Wildtyp und 440 Patienten mit KRAS-mutiertem mCRC) zur Untersuchung von Vectibix als First-Line Therapie in Kombination mit FOLFOX im Vergleich zu FOLFOX allein wurde bei Patienten mit ECOG Performance Status 2 (n = 40) eine erhöhte Toxizität und ein signifikant kürzeres PFS beobachtet als mit ECOG Performance Status 0 oder 1 (n = 616). Bei Patienten mit ECOG Performance Status 2 betrug das mediane PFS 4,8 Monate für Vectibix plus FOLFOX (n = 20) und 7,5 Monate für FOLFOX allein (n = 20), verglichen mit 10,8 Monaten für Vectibix plus FOLFOX (n = 305) und 8,7 Monaten für FOLFOX allein (n = 311) bei Patienten mit ECOG Performance Status 0 oder 1.
• -Häufig: Infektionen der Haut und des Unterhautgewebes, Follikulitis, lokale Infektionen, pustulöser Hautausschlag.
• +Häufig: Infektionen der Haut und des Unterhautgewebes, Follikulitis, lokale Infektionen, pustulöser Hautausschlag, Harnwegsinfektion.
• -Gelegentlich: Spröde Lippen.
• +Gelegentlich: Spröde Lippen, trockene Lippen.
• -Häufig: Hauttoxizität, Hautexfoliation, pruriginöse Hautausschläge, exfoliative Dermatitis, Hypertrichosis, Nagelerkrankungen, brüchige Nägel, palmar-plantare Erythrodysästhesie, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Ausschlag, makulopapulärer Ausschlag, papulärer Ausschlag, Wundschorf, Hautläsionen, Hautgeschwüre.
• +Häufig: Hauttoxizität, Hautexfoliation, pruriginöse Hautausschläge, exfoliative Dermatitis, Hypertrichosis, Nagelerkrankungen, brüchige Nägel, palmar-plantare Erythrodysästhesie, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Ausschlag, makulopapulärer Ausschlag, papulärer Ausschlag, Wundschorf, Hautläsionen, Hautgeschwüre, Hyperhidrose, Dermatitis.
• -Panitumumab bindet sich an die Liganden-bindende Domäne des EGFR und hemmt kompetitiv die von allen bekannten EGFR-Liganden induzierte Rezeptor-Autophosphorylierung. Die Bindung von Panitumumab an den EGFR führt zur Verlagerung des Rezeptors ins Innere der Zelle, Hemmung des Zellwachstums, Induktion der Apoptose und verminderten Produktion von Interleukin ​8 und vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor.
• +Panitumumab bindet sich an die Liganden-bindende Domäne des EGFR und hemmt kompetitiv die von allen bekannten EGFR-Liganden induzierte Rezeptor-Autophosphorylierung. Die Bindung von Panitumumab an den EGFR führt zur Verlagerung des Rezeptors ins Innere der Zelle, Hemmung des Zellwachstums, Induktion der Apoptose und verminderten Produktion von Interleukin 8 und vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor.
• -Die Wirksamkeit von Vectibix als Monotherapie bei Patienten mit metastasierendem kolorektalem Karzinom (mCRC) und Tumorprogression während oder nach der Chemotherapie wurde in einer randomisierten kontrollierten Studie mit 463 ​Patienten und in offenen Studien mit einem Studienarm an 384 ​Patienten untersucht. Patienten mit einer bekannten interstitiellen Lungenerkrankung oder Lungenfibrose bzw. Patienten, bei denen Evidenzen für diese Erkrankungen vorlagen, wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen.
• -463 ​Patienten mit EGFR-exprimierendem metastasierendem Karzinom des Kolons oder Rektums wurden nach bestätigtem Versagen Oxaliplatin- und Irinotecan-haltiger Behandlungsschemata in eine multinationale randomisierte kontrollierte Studie aufgenommen. Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 1:1 einer von zwei Behandlungen zugeteilt: Vectibix 6 ​mg/kg alle zwei Wochen plus beste supportive Behandlung (ohne Chemotherapie) (n ​= ​231) oder beste supportive Behandlung allein (n ​= ​232). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler toxischer Wirkungen behandelt. Nach Progression des Tumorleidens konnten Patienten mit alleiniger bester supportiver Behandlung in eine Begleitstudie wechseln und erhielten Vectibix 6 ​mg/kg alle zwei Wochen.
• -Von den 463 randomisierten Patienten waren 63% männlich. Das mediane Alter betrug 62 ​Jahre (Bereich 27–83 ​Jahre) und 99% waren kaukasischer Herkunft. Bei 396 (86%) der Patienten betrug der ECOG-Performance-Status am Basislinien-Termin 0 oder 1. 67% der Patienten hatten ein Kolon- und 33% ein Rektumkarzinom.
• -Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Bei einer Analyse, die gegenüber einer möglichen Beeinflussung durch ausserplanmässige Untersuchungen angepasst war, waren Progression oder Tod bei Patienten unter Vectibix gegenüber Patienten unter bester supportiver Behandlung allein um 40% reduziert (Hazard Ratio ​= 0,60, [95% ​KI: 0,49; 0,74], stratifizierter Log-Rank, p ​<0,0001). Es wurde kein Unterschied der medianen PFS-Zeit beobachtet, da sich bei mehr als 50% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen vor dem ersten planmässigen Besuch eine Progression der Krankheit einstellte.
• -Post-hoc wurden KRAS-Wildtyp versus KRAS-Mutationen anhand von archiviertem, in Paraffin eingebettetem Tumorgewebe untersucht. 427 (92%) Patienten konnten bezüglich des KRAS-Status ausgewertet werden; 184 davon wiesen Mutationen auf. In einer Analyse, bei der der potentielle systematische Fehler durch unplanmässige Auswertungen bereinigt wurde, war die Hazard Ratio für PFS 0,49 (95% ​KI: 0,37; 0,65) zugunsten von Vectibix in der KRAS-Wildtyp Gruppe und 1,07 (95% ​KI: 0,77; 1,48) in der Gruppe mit KRAS-Mutationen. Der Unterschied im medianen PFS der KRAS-Wildtyp Gruppe war 8 Wochen. Der Unterschied in der Gruppe mit KRAS-Mutationen betrug 0 ​Wochen. In keiner der beiden Gruppen wurde ein Unterschied im Gesamtüberleben gesehen. In der KRAS-Wildtyp Gruppe war die Ansprechrate 17% für Vectibix und 0% für die beste supportive Behandlung. In der Gruppe mit KRAS-Mutationen war in keinem der beiden Behandlungsarme ein Ansprechen zu verzeichnen.
• -In einer explorativen Analyse an aufbewahrten Tumorproben aus der Phase-III-Monotherapie-Studie konnte bei 11 von 72 ​Patienten (15%) mit RAS-Wildtyp Tumoren, welche Panitumumab erhielten, ein objektives Ansprechen festgestellt werden. Im Vergleich dazu zeigte nur 1 von 95 ​Patienten (1%) mit RAS-mutierten Tumoren ein objektives Ansprechen. Im Vergleich zur besten supportiven Behandlung war die Panitumumab-Therapie zudem verbunden mit einem verlängerten progressionsfreien Überleben bei Patienten mit RAS-Wildtyp Tumoren (HR (95% ​KI): 0,38 (0,27; 0,56)), jedoch nicht bei Patienten mit RAS-mutierten Tumoren (HR (95% ​KI): 0,98 (0,73; 1,31)).
• -Klinische Wirksamkeit in der Erst-Linien Therapie in Kombination mit FOLFOX
• -Die Wirksamkeit von Vectibix in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin (FOLFOX) vs. FOLFOX allein wurde in einer randomisierten, kontrollierten Studie an 1'183 ​Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom untersucht. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS ​= Progression Free Survival). Sekundäre Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben (OS ​= Overall Survival) und die objektive Ansprechrate (ORR ​= Objective Response Rate). Die Studie wurde hinsichtlich des KRAS (Exon ​2)-Tumorstatus analysiert, welcher bei 93% der Patienten bestimmt werden konnte.
• -Bei Patienten mit KRAS (Exon ​2)-Wildtyp (n ​= ​656) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied im PFS zu Gunsten der Kombination mit Panitumumab (medianes PFS 10,0 ​Monate vs. 8,6 ​Monate, Differenz 1,4 ​Monate). Die Hazard Ratio betrug 0,80 (95% ​KI: 0,67; 0,95), p ​<0,01. Die ORR betrug 57% für Panitumumab plus FOLFOX vs. 48% für FOLFOX allein und war statistisch signifikant (p ​= ​0,0184).
• -Das mediane Gesamtüberleben lag bei 23,9 ​Monaten vs. 19,7 ​Monaten. Der absolute Unterschied betrug 4,2 ​Monate. Die Hazard Ratio lag bei 0,88 (95% ​KI: 0,73; 1,06), p = ​0,17, zu Gunsten von Panitumumab plus FOLFOX und war statistisch nicht signifikant.
• -Bei mCRC-Patienten mit KRAS (Exon ​2)-Mutationen (n ​= ​440) wurde ein signifikant kürzeres PFS (medianes PFS 7,4 ​Monate vs. 9,2 ​Monate, Differenz -1,8 ​Monate in der Schlussanalyse) beobachtet bei Patienten, die Vectibix plus FOLFOX erhielten versus FOLFOX allein (HR (95% ​KI): 1,27 (1,04; 1,55)). Ein Trend zu einem verkürzten OS wurde ebenfalls beobachtet (medianes OS 15,5 ​Monate vs. 19,2 ​Monate, Differenz -3,7 ​Monate; HR (95% ​KI): 1,17 (0,95; 1,45)).
• -Eine explorative Analyse des Gesamtüberlebens nach Eintreten von mehr als 80% der Ereignisse (Todesfälle) untersuchte den Behandlungseffekt von Panitumumab plus FOLFOX im Vergleich zu FOLFOX allein auf das OS abhängig vom KRAS (Exon ​2)-Status. Das mediane OS für Panitumumab plus FOLFOX vs. FOLFOX allein betrug 23,8 ​Monate vs. 19,4 ​Monate, Hazard Ratio 0,83 (95% ​KI: 0,70; 0,98), p ​= ​0,027.
• -In der Population mit KRAS (Exon ​2)-Mutationen betrug das mediane OS 15,5 ​Monate bei Patienten mit Panitumumab plus FOLFOX vs. 19,2 ​Monate mit FOLFOX allein; HR ​1,155 (95% ​KI: 0,943, 1,414).
• -In einer vordefinierten retrospektiven Analyse wurden 641/656 ​Patienten mit KRAS (Exon ​2)-Wildtyp auf weitere Mutationen im KRAS Exon ​3 (Codon ​61) und Exon ​4 (Codons ​117/146) und NRAS Exon ​2 (Codons ​12/13), Exon ​3 (Codon ​61) und Exon ​4 (Codons ​117/146) untersucht mittels bidirektionaler Sequenzierung nach Sanger und Surveyor/Wave Analyse.
• -Die Häufigkeit dieser zusätzlichen RAS-Mutationen in der KRAS-Exon ​2-Wildtyp Population betrug ungefähr 16%. Durch Ausschluss der Patienten mit diesen neu erfassten Mutationen und der Patienten mit unbekanntem Mutationsstatus wurde die RAS-Wildtyp-Population (n = ​512) definiert. Hier betrug das mediane PFS 10,1 ​Monate mit Panitumumab plus FOLFOX vs. 7,9 ​Monate mit FOLFOX allein. Der absolute Unterschied betrug 2,2 ​Monate; die Hazard Ratio betrug 0,72 (95% ​KI: 0,58; 0,90), p = ​0,004, und war statistisch signifikant.
• -Das mediane Gesamtüberleben war 26,0 ​Monate vs. 20,2 ​Monate, die absolute Differenz betrug 5,8 ​Monate. Die Hazard Ratio lag bei 0,78 (95% ​KI: 0,62; 0,99), p ​= ​0,043, und war signifikant besser bei der Kombination Panitumumab plus FOLFOX.
• -Bei Patienten mit RAS-Mutationen war dagegen PFS bei der Kombination Panitumumab plus FOLFOX 1,4 ​Monate kürzer, Hazard Ratio 1,31 (95% ​KI: 1,07, 1,60) und das Gesamtüberleben 3,6 ​Monate kürzer, HR ​1,25 (95% ​KI: 1,02, 1,55) als mit FOLFOX allein.
• +Die Wirksamkeit von Vectibix als Monotherapie bei Patienten mit metastasierendem kolorektalem Karzinom (mCRC) und Tumorprogression während oder nach der Chemotherapie wurde in zwei randomisierten kontrollierten Studien im Vergleich zur besten supportiven Behandlung (463 Patienten) und im Vergleich zu Cetuximab (1'010 Patienten) sowie in offenen einarmigen Studien (585 Patienten) untersucht. Patienten mit einer bekannten interstitiellen Lungenerkrankung oder Lungenfibrose bzw. Patienten, bei denen Evidenzen für diese Erkrankungen vorlagen, wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen.
• +463 Patienten mit EGFR-exprimierendem metastasierendem Karzinom des Kolons oder Rektums wurden nach bestätigtem Versagen Oxaliplatin- und Irinotecan-haltiger Behandlungsschemata in eine multinationale randomisierte kontrollierte Studie aufgenommen. Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 1:1 einer von zwei Behandlungen zugeteilt: Vectibix 6 mg/kg alle zwei Wochen plus beste supportive Behandlung (ohne Chemotherapie) (n = 231) oder beste supportive Behandlung allein (n = 232). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler toxischer Wirkungen behandelt. Nach Progression des Tumorleidens konnten Patienten mit alleiniger bester supportiver Behandlung in eine Begleitstudie wechseln und erhielten Vectibix 6 mg/kg alle zwei Wochen.
• +Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).
• +Post-hoc wurden KRAS-Wildtyp versus KRAS-Mutationen anhand von archiviertem, in Paraffin eingebettetem Tumorgewebe untersucht. 427 (92%) Patienten konnten bezüglich des KRAS-Status ausgewertet werden; 184 davon wiesen Mutationen auf. In einer Analyse, bei der der potentielle systematische Fehler durch unplanmässige Auswertungen bereinigt wurde, war die Hazard Ratio für PFS 0,49 (95% KI: 0,37; 0,65) zugunsten von Vectibix in der KRAS-Wildtyp Gruppe und 1,07 (95% KI: 0,77; 1,48) in der Gruppe mit KRAS-Mutationen. Der Unterschied im medianen PFS der KRAS-Wildtyp Gruppe war 8 Wochen. Der Unterschied in der Gruppe mit KRAS-Mutationen betrug 0 Wochen. In keiner der beiden Gruppen wurde ein Unterschied im Gesamtüberleben gesehen. In der KRAS-Wildtyp Gruppe war die Ansprechrate 17% für Vectibix und 0% für die beste supportive Behandlung. In der Gruppe mit KRAS-Mutationen war in keinem der beiden Behandlungsarme ein Ansprechen zu verzeichnen.
• +In einer explorativen Analyse an aufbewahrten Tumorproben aus der Phase-III-Monotherapie-Studie konnte bei 11 von 72 Patienten (15%) mit RAS-Wildtyp Tumoren, welche Panitumumab erhielten, ein objektives Ansprechen festgestellt werden. Im Vergleich dazu zeigte nur 1 von 95 Patienten (1%) mit RAS-mutierten Tumoren ein objektives Ansprechen. Im Vergleich zur besten supportiven Behandlung war die Panitumumab-Therapie zudem verbunden mit einem verlängerten progressionsfreien Überleben bei Patienten mit RAS-Wildtyp Tumoren (HR (95% KI): 0,38 (0,27; 0,56)), jedoch nicht bei Patienten mit RAS-mutierten Tumoren (HR (95% KI): 0,98 (0,73; 1,31)).
• +Die Wirksamkeit von Vectibix wurde auch in einer offenen Studie bei Patienten mit KRAS (Exon 2)-Wildtyp mCRC untersucht. Insgesamt 1‘010 Chemotherapie-refraktäre Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in eine Vectibix- oder Cetuximab-Behandlung randomisiert, um zu prüfen, ob Vectibix gegenüber Cetuximab nicht unterlegen ist. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die sekundären Endpunkte schlossen progressionsfreies Überleben (PFS) und objektive Ansprechrate (ORR) ein.
• +Das mediane OS betrug 10,4 Monate für Vectibix vs. 10,0 Monate für Cetuximab (HR 0,97 (95% KI: 0,84, 1,11)). Das mediane PFS war 4,1 Monate für Vectibix vs. 4,4 Monate für Cetuximab (HR 1,00 (95% KI: 0,88, 1,14)).
• +Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Vectibix dem von Cetuximab ähnlich, insbesondere bezüglich Hauttoxizitäten. Allerdings traten Infusionsreaktionen häufiger mit Cetuximab auf (13% vs. 3%), während Elektrolytstörungen, insbesondere Hypomagnesiämie (29% vs. 19%), mit Vectibix häufiger auftraten.
• +Klinische Wirksamkeit in Kombination mit Chemotherapie
• +Bei Patienten mit RAS-Wildtyp mCRC wurde bei den Patienten, die Panitumumab plus Chemotherapie (FOLFOX oder FOLFIRI) erhielten, im Vergleich zu denjenigen, die alleinige Chemotherapie erhielten, das PFS, OS und ORR verbessert. Patienten mit zusätzlichen, über KRAS Exon 2 hinausgehenden RAS-Mutationen, profitierten wahrscheinlich nicht von einer Kombination von FOLFIRI mit Panitumumab. Bei diesen Patienten wurde ein nachteiliger Effekt bei der Kombination von FOLFOX mit Panitumumab beobachtet. BRAF-Mutationen in Exon 15 wurden als prognostischer Faktor für ein schlechteres Behandlungsergebnis identifiziert. BRAF-Mutationen waren für das Ergebnis einer Panitumumab-Behandlung in Kombination mit FOLFOX oder FOLFIRI nicht prädiktiv.
• +Klinische Wirksamkeit in der First-Line Therapie in Kombination mit FOLFOX
• +Die Wirksamkeit von Vectibix in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin (FOLFOX) vs. FOLFOX allein wurde in einer randomisierten, kontrollierten Studie an 1'183 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom untersucht. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS = Progression Free Survival). Sekundäre Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben (OS = Overall Survival) und die objektive Ansprechrate (ORR = Objective Response Rate). Die Studie wurde hinsichtlich des KRAS (Exon 2)-Tumorstatus analysiert, welcher bei 93% der Patienten bestimmt werden konnte.
• +In einer vordefinierten retrospektiven Analyse wurden 641/656 Patienten mit KRAS (Exon 2)-Wildtyp auf weitere Mutationen im KRAS Exon 3 (Codon 61) und Exon 4 (Codons 117/146) und NRAS Exon 2 (Codons 12/13), Exon 3 (Codon 61) und Exon 4 (Codons 117/146) sowie BRAF Exon 15 (Codon 600) untersucht mittels bidirektionaler Sequenzierung nach Sanger und Surveyor®/Wave® Analyse.
• +Die Häufigkeit dieser zusätzlichen RAS-Mutationen in der KRAS-Exon 2-Wildtyp Population betrug ungefähr 16%. Durch Ausschluss der Patienten mit diesen neu erfassten Mutationen und der Patienten mit unbekanntem Mutationsstatus wurde die RAS-Wildtyp-Population (n = 512) definiert. Hier betrug das mediane PFS 10,1 Monate mit Panitumumab plus FOLFOX vs. 7,9 Monate mit FOLFOX allein. Der absolute Unterschied betrug 2,2 Monate; die Hazard Ratio betrug 0,72 (95% KI: 0,58; 0,90), p = 0,004, und war statistisch signifikant.
• +Das mediane Gesamtüberleben war 26,0 Monate vs. 20,2 Monate, die absolute Differenz betrug 5,8 Monate. Die Hazard Ratio lag bei 0,78 (95% KI: 0,62; 0,99), p = 0,043, und war signifikant besser bei der Kombination Panitumumab plus FOLFOX.
• +Bei Patienten mit RAS-Mutationen war dagegen das PFS bei der Kombination Panitumumab plus FOLFOX 1,4 Monate kürzer, Hazard Ratio 1,31 (95% KI: 1,07, 1,60) und das Gesamtüberleben 3,6 Monate kürzer, HR 1,25 (95% KI: 1,02, 1,55) als mit FOLFOX allein.
• -Im Anschluss an die vordefinierte Analyse wurden zusätzliche Mutationen im Exon ​3 des KRAS- und NRAS-Gens (Codon ​59) identifiziert (n ​= ​7). In einer explorativen Analyse schien Codon ​59 ebenfalls prädiktiv für eine negative Wirkung einer Panitumumab-Behandlung zu sein.
• -Klinische Wirksamkeit in der Second-Line Therapie in Kombination mit einer Irinotecan-haltigen Chemotherapie
• -Die Wirksamkeit von Vectibix in Kombination mit Irinotecan, 5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin (FOLFIRI) als Second-Line Therapie wurde in einer randomisierten, kontrollierten Studie an 1’186 Patienten mit mCRC untersucht. Die primären Endpunkte waren Gesamtüberleben (OS ​= Overall Survival) und progressionsfreies Überleben (PFS ​= Progression Free Survival). Weitere wichtige Endpunkte umfassten objektive Ansprechrate (ORR ​= Objective Response Rate), Zeit bis zum Ansprechen, Zeit bis zur Progression (TTP ​= Time to Progression) und Ansprechdauer. Die Studie wurde anhand des KRAS (Exon ​2)-Tumorstatus prospektiv analysiert.
• -Bei mCRC-Patienten mit KRAS-Wildtyp (n ​= ​597) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben zu Gunsten von Panitumumab (p ​= ​0,0036). Das geschätzte mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,9 Monate (95% KI: 5,5; 6,7) mit Panitumumab plus FOLFIRI und 3,9 Monate (95% ​KI: 3,7; 5,3) mit FOLFIRI allein, der absolute Unterschied betrug 2,0 Monate. Die Hazard Ratio betrug 0,732 (95% KI: 0,593; 0,903) zu Gunsten von Panitumumab plus FOLFIRI. Die geschätzte progressionsfreie Überlebensrate (95% KI) nach sechs (6) Monaten lag bei 49% (42%, 55%) mit Panitumumab plus FOLFIRI und bei 35% (29%, 41%) mit FOLFIRI allein.
• -Das geschätzte mediane Gesamtüberleben lag bei 14,5 ​Monaten (95% ​KI: 13,0; 16,0) mit Panitumumab plus FOLFIRI und bei 12,5 ​Monaten (95% ​KI: 11,2; 14,2) mit FOLFIRI allein. Der absolute Unterschied betrug 2,0 ​Monate und war statistisch nicht signifikant (p ​= ​0,1154). Die Hazard Ratio lag bei 0,854 (95% ​KI: 0,702; 1,039) zu Gunsten von Panitumumab plus FOLFIRI.
• -Die objektive Ansprechrate betrug 35% bei Patienten mit Panitumumab plus FOLFIRI und 10% bei Patienten mit FOLFIRI allein (in allen Fällen partielles Ansprechen). Die Odds Ratio für die objektive Ansprechrate betrug 5,33 (95% ​KI: 3,21; 8,60) zu Gunsten von Panitumumab plus FOLFIRI.
• -Die Ansprechdauer war bei Panitumumab plus FOLFIRI länger (Median 7,6 ​Monate [95% ​KI: 6,7; 9,4]) als mit FOLFIRI allein (Median 6,6 ​Monate [95% ​KI: 5,7; 10,4]).
• -Bei mCRC-Patienten mit KRAS-Mutationen (n = 486) wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (HR [95% ​KI]: 0,85 [0,68; 1,06]) und Gesamtüberleben (HR [95% ​KI]: 0,94 [0,76; 1,15]) beobachtet.
• +Im Anschluss an die vordefinierte Analyse wurden zusätzliche Mutationen im Exon 3 des KRAS- und NRAS-Gens (Codon 59) identifiziert (n = 7). In einer explorativen Analyse schien Codon 59 ebenfalls prädiktiv für eine negative Wirkung einer Panitumumab-Behandlung zu sein.
• +Klinische Wirksamkeit in Kombination mit einer Irinotecan-haltigen Chemotherapie
• +Die Wirksamkeit von Vectibix in der Second-Line Therapie in Kombination mit Irinotecan, 5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin (FOLFIRI) wurde in einer randomisierten, kontrollierten Studie an 1’186 Patienten mit mCRC untersucht. Die primären Endpunkte waren Gesamtüberleben (OS = Overall Survival) und progressionsfreies Überleben (PFS = Progression Free Survival).
• +Bei 586 der 597 Patienten mit KRAS (Exon 2)-Wildtyp mCRC wurde eine vordefinierte retrospektive Subgruppenanalyse durchgeführt. Die RAS/BRAF-Bestimmungsrate betrug insgesamt 85% (1‘014 von 1‘186 randomisierten Patienten). Die Inzidenz dieser zusätzlichen RAS-Mutationen (KRAS Exons 3, 4 und NRAS Exons 2, 3, 4) in der KRAS (Exon 2)-Wildtyp Population lag bei ungefähr 19%. BRAF-Exon 15-Mutationen traten in der KRAS (Exon 2)-Wildtyp Population mit einer Inzidenz von ungefähr 8% auf.
• +Bei Patienten mit RAS-Wildtyp mCRC betrugen die medianen PFS-Zeiten 6,4 Monate (95% KI: 5,5, 7,4) im Arm mit Panitumumab plus FOLFIRI und 4,6 Monate (95% KI: 3,7, 5,6) im Arm mit FOLFIRI allein. Die Hazard Ratio lag bei 0,701 (95% KI: 0,542, 0,907), zugunsten des Arms mit Panitumumab plus FOLFIRI. Das mediane OS betrug 16,2 Monate (95% KI: 14,5, 19,7) im Arm mit Panitumumab plus FOLFIRI und 13,9 Monate (95% KI: 11,9, 16,0) im Arm mit FOLFIRI allein. Die Hazard Ratio lag bei 0,807 (95% KI: 0,634, 1,027), zugunsten des Arms mit Panitumumab plus FOLFIRI.
• +Bei mCRC Patienten mit RAS-Mutationen betrug das mediane PFS 4,8 Monate (95% KI: 3,7, 5,5) im Arm mit Panitumumab plus FOLFIRI und 4,0 Monate (95% KI: 3,6, 5,5) im Arm mit FOLFIRI allein. Die Hazard Ratio lag bei 0,861 (95% KI: 0,705, 1,053). Das mediane OS betrug 11,8 Monate (95% KI: 10,4, 13,1) im Arm mit Panitumumab plus FOLFIRI und 11,1 Monate (95% KI: 10,2, 12,4) im Arm mit FOLFIRI allein. Die Hazard Ratio lag bei 0,914 (95% KI: 0,759, 1,101).
• +Die Wirksamkeit von Vectibix in der First-Line Therapie in Kombination mit FOLFIRI wurde in einer einarmigen Studie mit 154 Patienten anhand des primären Endpunktes objektive Ansprechrate (ORR) ermittelt. Andere entscheidende Endpunkte schlossen das progressionsfreie Überleben (PFS) mit ein.
• +Es wurde eine vordefinierte, retrospektive Subgruppenanalyse von 143 der 154 Patienten mit KRAS (Exon 2)-Wildtyp mCRC durchgeführt, in welcher Tumorproben dieser Patienten auf zusätzliche RAS-Mutationen untersucht wurden. Die Inzidenz dieser zusätzlichen RAS-Mutationen (KRAS Exons 3, 4 und NRAS Exons 2, 3, 4) in der KRAS (Exon 2)-Wildtyp-Population betrug ungefähr 10%.
• +Die objektive Ansprechrate betrug 59% (95% KI: 46, 71) bei Patienten mit RAS-Wildtyp (n = 69) und 41% (95% KI: 30, 53) bei Patienten mit RAS-Mutationen (n = 74).
• +Das mediane PFS war 11,2 Monate (95% KI: 7,6, 14,8) bei Patienten mit RAS-Wildtyp und 7,3 Monate (95% KI: 5,8, 7,5) bei Patienten mit RAS-Mutationen.
• -Nach der empfohlenen Dosis (6 mg/kg KG einmal alle 2 Wochen als einstündige Infusion) erreichten die Panitumumab-Konzentrationen bei der dritten Infusion das Fliessgleichgewicht mit einer mittleren maximalen Konzentration von 213 ± 59 µg/ml und einer mittleren minimalen Konzentration von 39 ± 14 µg/ml. Der mittlere Wert (± SD) für die AUC betrug 1’306 ± 374 µg × Tag/ml und 4,9 ± 1,4 ml/Tag/kg KG für die CL. Die Eliminations-Halbwertszeit betrug etwa 7,5 Tage (Bereich: 3,6 bis 10,9 Tage).
• +Nach der empfohlenen Dosis (6 mg/kg KG einmal alle 2 Wochen als einstündige Infusion) erreichten die Panitumumab-Konzentrationen bei der dritten Infusion das Fliessgleichgewicht mit einer mittleren maximalen Konzentration von 213 ± 59 µg/ml und einer mittleren minimalen Konzentration von 39 ± 14 µg/ml. Der mittlere Wert (± SD) für die AUC0–t betrug 1’306 ± 374 µg × Tag/ml und 4,9 ± 1,4 ml/Tag/kg KG für die CL. Die Eliminations-Halbwertszeit betrug etwa 7,5 Tage (Bereich: 3,6 bis 10,9 Tage).
• -Mutagentität und Kanzerogenität
• +Mutagenität und Kanzerogenität
• -In Studien zur embryo-fötalen Entwicklung bei Cynomolgus-Affen konnte gezeigt werden, dass Panitumumab zum Abort führen konnte, wenn es während der Organogenese in Dosierungen verabreicht wurde, welche die für Menschen empfohlene Dosis auf mg/kg Basis um das ca. 1,25 bis 5fache überstiegen.
• +In Studien zur embryo-fötalen Entwicklung bei Cynomolgus-Affen konnte gezeigt werden, dass Panitumumab zum Abort führen konnte, wenn es während der Organogenese in Dosierungen verabreicht wurde, welche die für Menschen empfohlene Dosis auf mg/kg Basis um das ca. 1,25- bis 5-fache überstiegen.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist gemäss örtlichen Bestimmungen zu entsorgen.
• +Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist gemäss den örtlichen Bestimmungen zu entsorgen.
• -September 2014.
• -Version #100914
• +März 2016.
• +Version #020316