Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FX12
Wirkungsmechanismus
Tafasitamab ist ein Fc-modifizierter monoklonaler Antikörper, der gegen das CD19-Antigen auf der Oberfläche von Prä-B-Zellen und reifen B-Lymphozyten gerichtet ist.
Nach Bindung an CD19 vermittelt Tafasitamab B-Zell-Lyse durch:
-Bindung von Immun-Effektorzellen wie natürlichen Killerzellen, γδ-T-Zellen und Phagozyten
direkte Induktion des Zelltods (Apoptose)
Die Fc-Modifikation führt zu einer verstärkten antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität und antikörperabhängiger zellulärer Phagozytose.
Tafasitamab in Kombination mit Lenalidomid führte in vitro zu einer stärkeren Erhöhung der Zytotoxizität als die Wirkung eines der beiden Wirkstoffe allein.
Pharmakodynamik
Tafasitamab führte zu einer raschen Abnahme der Zahl der B-Lymphozyten im peripheren Blut. Bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL erreichte die relative Reduktion der B-Zellzahl gegenüber Baseline nach acht Behandlungstagen in der MOR208C203-Studie (L-MIND) 97 %. Die maximale B-Zell-Reduktion von ca. 100 % (Median) wurde innerhalb von 16 Behandlungswochen erreicht.
Bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom erreichten die zirkulierenden B-Lymphozyten am Tag 8 nach Verabreichung der empfohlenen Dosis Tafasitamab bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung nachweisbare B-Lymphozyten-Spiegel aufwiesen, nicht mehr nachweisbare Werte. Die B-Zell-Depletion hielt während der gesamten Behandlungsdauer an.
Obwohl die Depletion von B-Zellen im peripheren Blut eine messbare pharmakodynamische Wirkung darstellt, ist sie nicht direkt mit der Depletion von B-Zellen in soliden Organen oder malignem Gewebe korreliert.
Klinische Wirksamkeit
Rezidiviertes oder refraktäres DLBCL
Tafasitamab in Kombination mit Lenalidomid gefolgt von einer Tafasitamab-Monotherapie wurde in der MOR208C203 (L-MIND)-Studie, einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie, untersucht. Diese Studie wurde bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL nach 1 bis 3 vorherigen systemischen DLBCL-Therapien durchgeführt, die zum Zeitpunkt der Studie keine Kandidaten für eine Hochdosischemotherapie gefolgt von einer ASZT waren. Eine der vorherigen systemischen Therapien musste eine gegen CD20 gerichtete Therapie beinhalten. Patienten mit bekannter Vorgeschichte eines DLBCL mit "Double-/Triple-Hit" -Genetik wurden vom Studieneintritt ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin im Serum > 3 mg/dl) und Patienten mit Nierenfunktionsstörung (CrCL < 60 ml/min) sowie Patienten mit Vorgeschichte oder Nachweis einer klinisch signifikanten kardiovaskulären, ZNS- und/oder anderen systemischen Erkrankung ausgeschlossen.
Lenalidomid erhöht das Risiko thrombotischer Ereignisse bei Patienten mit hohem Thromboserisiko; daher wurden in der Studie auch Patienten mit einer Vorgeschichte von oder einem hohen Risiko für thromboembolische Ereignisse ausgeschlossen, die nicht bereit/fähig waren, während des gesamten Behandlungszeitraums eine Prophylaxe gegen venöse Thromboembolien zu nehmen.
Bei den ersten drei Zyklen erhielten die Patienten 12 mg/kg Tafasitamab als Infusion an den Tagen 1, 8, 15 und 22 jedes 28-tägigen Zyklus, plus eine Aufsättigungsdosis an Tag 4 von Zyklus 1. Danach wurde Tafasitamab an den Tagen 1 und 15 jedes Zyklus bis zur Krankheitsprogression verabreicht. Prämedikation, einschliesslich Antipyretika, Histamin-H1- und Histamin-H2-Rezeptorenblocker und Glukokortikosteroide, wurde 30 bis 120 Minuten vor den ersten drei Tafasitamab-Infusionen verabreicht.
Die Patienten nahmen 25 mg Lenalidomid täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-tägigen Zyklus bis zu 12 Zyklen lang selbst ein.
Insgesamt wurden 81 Patienten in die Studie aufgenommen. Das mediane Alter betrug 72 Jahre (Bereich: 41 bis 86 Jahre); 89 % waren weiss und 54 % waren männlich. Die mediane Anzahl vorheriger Therapien betrug zwei (Bereich: 1 bis 4), wobei 40 Patienten (49,4 %) eine vorherige Therapie erhalten hatten, und 35 Patienten (43,2 %) zwei vorherige Behandlungen erhalten hatten. Fünf Patienten (6,2 %) hatten 3 vorherige Therapien und 1 Patient (1,2 %) hatte 4 vorherige Therapien erhalten. Alle Patienten hatten zuvor eine anti-CD20-haltige Therapie erhalten. Bei acht Patienten wurde ein DLBCL diagnostiziert, das aus einem niedriggradigen Lymphom hervorgegangen war. Fünfzehn Patienten (18,5 %) hatten eine primär refraktäre Erkrankung (d.h. sie zeigten innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Erstlinientherapie weniger als ein teilweises Ansprechen auf die Erstlinientherapie oder ein Wiederauftreten/Progression der Erkrankung), 36 (44,4 %) sprachen auf ihre letzte vorherige Therapie nicht an und 34 (42,0 %) waren Rituximab-refraktär. Neun Patienten (11,1 %) hatten zuvor eine ASZT erhalten. Die Hauptgründe, aus denen Patienten (gesamte Analysegruppe) keine Kandidaten für eine ASZT waren, umfassten Alter (45,7 %), refraktär gegenüber einer Salvage-Chemotherapie (23,5 %), Begleiterkrankungen (13,6 %) und Ablehnung einer Hochdosischemotherapie/ASZT (16,0 %). Ein Patient erhielt Tafasitamab, aber kein Lenalidomid. Die übrigen 80 Patienten erhielten mindestens eine Dosis Tafasitamab und Lenalidomid. Alle Patienten, die in die L-MIND-Studie aufgenommen wurden, hatten eine auf lokaler Pathologie basierende DLBCL-Diagnose. Allerdings konnten 10 Patienten nach der zentralen pathologischen Untersuchung nicht als DLBCL klassifiziert werden. Die mediane Expositionsdauer gegenüber Tafasitamab und Lenalidomid betrug 9,2 Monate (Bereich: 0,23 bis 78,45 Monate). Zweiunddreissig (39,5 %) Patienten schlossen 12 Behandlungszyklen mit Tafasitamab ab. Dreissig (37,0 %) Patienten schlossen 12 Behandlungszyklen mit Lenalidomid ab.
Die Bewertung der Wirksamkeit basierte auf der besten objektiven Ansprechrate (objective response rate, ORR), definiert als Anteil der vollständigen und partiellen Responder und der Dauer des Ansprechens (duration of response, DoR), gemäss Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkomission, bewertet auf Grundlage der Beurteilungskriterien der internationalen Arbeitsgruppe 2007. Die anderen Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Wichtigste Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom in der MOR208C203- (L-MIND) Studie (Daten-Cut-Off Tag 14. November 2022)

Wirksamkeitsparameter                                          Tafasitamab + Lenalidomid (N = 81
                                                               [ITT]*)
Primärer Endpunkt                                              
Beste objektive Ansprechrate (laut unabhängiger
Prüfkomission)
Gesamtansprechrate, n (%) (95 %-KI)                            46 (56,8) (45,3; 67,8)a
Vollständige Ansprechrate, n (%) (95 %-KI)                     33 (40,7) (29,9; 52,2)
Partielle Ansprechrate, n (%) (95 %-KI)                        13 (16,0) (8,8, 25,9)a
Wichtigste sekundäre Endpunkte                                 
Gesamtdauer des Ansprechens (vollständiges + partielles
Ansprechen)a
Median, Monate (95 %-KI)                                       n. e. (33,8, n. e.)
Progressionsfreies Überlebena                                  
Median, Monate (95 %-KI)                                       11,6 (5,7 – 45,7)
Gesamtüberlebena                                               
Median, Monate (95 %-KI)                                       31,6 (18,3, n. e.)

 
ITT = Intention-to-Treat-Population; n. e. = nicht erreicht
*Ein Patient erhielt nur Tafasitamab
KI: Binomiales exaktes Konfidenzintervall unter Verwendung der Clopper-Pearson-Methode
a Kaplan-Meier-Schätzungen
Von den acht Patienten mit einem transformierten DLBCL eines früher indolenten Lymphoms hatten sieben Patienten ein objektives Ansprechen (zwei Patienten ein vollständiges Ansprechen, fünf Patienten ein partielles Ansprechen) und ein Patient eine stabile Erkrankung als das beste Ansprechen auf die Behandlung mit Tafasitamab + Lenalidomid.
Rezidiviertes oder refraktäres follikuläres Lymphom nach mindestens einer vorherigen systemischen Behandlungslinie
Die Wirksamkeit von Tafasitamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (inMIND; INCMOR 0208-301) untersucht.
Einschlusskriterien waren erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit histologisch bestätigtem follikulärem Lymphom vom Grad 1–3a, deren Erkrankung nach mindestens einer vorherigen systemischen Behandlungslinie (einschliesslich einer gegen CD20 gerichteten Therapie) rezidiviert oder refraktär war. Patienten mit ZNS-Befall oder nach allogener Stammzelltransplantation (alloSZT) wurden nicht eingeschlossen.
Insgesamt wurden 548 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Tafasitamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab oder Placebo in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab für bis zu zwölf 28-tägige Zyklen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach: Progression der Erkrankung innerhalb von 24 Monaten nach der Erstdiagnose (POD24; ja/nein), Refraktärität gegenüber einer vorherigen anti-CD20-Therapie (ja/nein) und Anzahl vorheriger Behandlungslinien (< 2 oder ≥2).
Die Verabreichung in den jeweiligen Behandlungsarmen erfolgte wie folgt:
-Tafasitamab 12 mg/kg intravenös (an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der Zyklen 1–3 sowie an den Tagen 1 und 15 der Zyklen 4–12) und Lenalidomid 20 mg oral einmal täglich (an den Tagen 1–21 der Zyklen 1–12) mit Rituximab 375 mg/m² intravenös (an den Tagen 1, 8, 15 und 22 des Zyklus 1 sowie an Tag 1 der Zyklen 2–5).
-Placebo intravenös (an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der Zyklen 1–3 sowie an den Tagen 1 und 15 der Zyklen 4–12) und Lenalidomid 20 mg oral einmal täglich (an den Tagen 1–21 der Zyklen 1–12) sowie Rituximab 375 mg/m² intravenös (an den Tagen 1, 8, 15 und 22 des Zyklus 1 sowie an Tag 1 der Zyklen 2–5).
Die demografischen Daten und die krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmale waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen insgesamt gut ausgewogen. Von den 548 in die inMIND-Studie eingeschlossenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL) betrug das mittlere Alter 64 Jahre (Spanne: 31–88 Jahre), 54,6 % waren männlich und 79,9 % waren weisser Hautfarbe. Das mediane Intervall seit der Erstdiagnose lag bei 5,3 Jahren. Mehr als die Hälfte der Teilnehmenden (53,6 %) wies beim Einschluss in die Studie ein FL vom Grad 2 auf, 56,8 % hatten eine Erkrankung im Stadium IV nach der Ann-Arbor-Klassifikation. Ungefähr die Hälfte der Patienten (52,4 %) hatte ein hohes Risiko gemäss FLIPI-Score, und die Mehrheit (82,8 %) erfüllte mindestens ein GELF-Kriterium für eine hohe Tumorlast.
Die Mehrheit (54,7 %) hatte zuvor eine systemische Antitumortherapie erhalten, der Rest zwei oder mehr Vortherapien. Die mediane Zahl vorheriger Therapien betrug 1 (Spanne: 1–10); 209 Patienten (38,1 %) waren gegenüber ihrer vorherigen Behandlung refraktär, 34,3 % gegenüber anti-CD20-Antikörpern, und 31,6 % zeigten ein Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 24 Monaten nach der Erstdiagnose (POD24).
Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben (PFS) in der FL-Population, definiert als die Zeitspanne von der Randomisierung bis zum ersten dokumentierten Fortschreiten der Erkrankung oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, welches Ereignis zuerst eintrat. Zu den sekundären Endpunkten zählten die PET-CR-Rate (komplette Remission im PET nach Beurteilung durch den Prüfarzt) in der FDG-aviden FL-Population (definiert als vollständiges metabolisches Ansprechen zu jedem Zeitpunkt ab Behandlungsbeginn) sowie das Gesamtüberleben (OS) in der FL-Population. Zum Zeitpunkt der Hauptanalyse war das Gesamtüberleben in keiner der beiden Behandlungsgruppen erreicht. Die Gesamtzahl der Todesfälle betrug 38: 15 Todesfälle (5,5 %) in der Tafasitamab-Gruppe und 23 Todesfälle (8,4 %) in der Placebo-Gruppe. Die mediane Nachbeobachtungszeit für das progressionsfreie Überleben betrug 14,3 Monate (95 %-KI: 11,8–15) in der Tafasitamab-Gruppe und 14,1 Monate (95 %-KI: 11,5–15) in der Placebo-Gruppe.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie INCMOR 0208-301 (inMIND)

Endpunkt                               Tafasitamab mit Lenalidomid     Placebo mit Lenalidomid
                                       plus Rituximab (N = 273)        plus Rituximab (N = 275)
Progressionsfreies Überlebena, b
Patienten mit Ereignis, n (%)          75 (27,5)                       131 (47,6)
Medianes PFS (Monate) (95 %-KI)c       22,4 (19,2, n. a.)              13,9 (11,5, 16,4)
Risikoquotientd (95 %-KI)              0,43 (0,32, 0,58)
p-Wert                                 < 0,0001
Studienteilnehmer mit FDG-avidem       (N = 251)                       (N = 254)
PET-Scan zu Beginn der Studiea                                         
PET-CR-Rate (95 %-KI)e, f              49,4 (43,1, 55,8)               39,8 (33,7, 46,1)
Relatives Risiko (95 %-KI)             1,5 (1,04, 2,13)
p-Wert                                 0,0286

 
KI = Konfidenzintervall; n. a. = nicht auswertbar
a Beurteilt durch den Prüfarzt.
b Gemäss den Response-Kriterien von Cheson 2014.
c Zweiseitige 95 %-KI basierend auf der Methode von Brookmeyer und Crowley.
d Risikoquotient (Hazard ratio) basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Modell.
e Die PET-CR-Rate wurde als der Anteil der Patienten in der FL-Population, die zu irgendeinem Zeitpunkt nach Beginn der Behandlung ein komplettes metabolisches Ansprechen gemäss der Lugano-Klassifikation unter den Patienten mit einem positiver PET-Scan zu Beginn der Behandlung erreichten, definiert. Patienten, bei denen nach der Erstuntersuchung keine PET-Untersuchung durchgeführt wurde oder die kein komplettes metabolisches Ansprechen erreichten, wurden als Nicht-Responder (Non-CR) eingestuft.
f 95 %-Konfidenzintervalle nach der Clopper-Pearson-Methode.