Pharmakokinetik

Absorption
Nefazodon wird schnell und vollständig absorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden 1-3 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme verzögert die Absorption von Nefazodon und verringert die AUC um etwa 20%. Die systemische Bioverfügbarkeit von Nefazodon liegt zwischen 15% und 23%. Plasmakonzentrationen im Steady-State werden innerhalb von 3-4 Tagen nach Beginn der 2× täglichen Behandlung mit Nefadar oder nach Dosisanpassung erreicht. Im Steady-State zeigt Nefazodon keine lineare Pharmakokinetik. Cmax und AUC steigen nach einer Dosiserhöhung überproportional an.

Distribution
Nefazodon wird weitgehend im Körpergewebe, einschliesslich des Zentralnervensystems, verteilt. Beim Menschen liegt das Verteilungsvolumen zwischen 0,22 und 0,87 l/kg.
Nefazodon weist eine Plasmaproteinbindung von >99% auf. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Nefazodon die Proteinbindung von Chlorpromazin, Desipramin, Diazepam, Diphenylhydantoin, Lidocain, Prazosin, Propranolol, Verapamil und Warfarin nicht beeinträchtigt.

Metabolismus
Nefazodon wird nach oraler Applikation ausgeprägt durch N-Desalkylierung sowie aliphatische und aromatische Hydroxylierung metabolisiert. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird unverändert im Urin ausgeschieden.
Es konnten 3 Hauptmetaboliten im Plasma identifiziert werden: Hydroxynefazodon (HO-NEF), meta-Chlorophenylpiperazin (m-CPP) und Triazoldion. HO-NEF hat ein ähnliches pharmakologisches Profil wie Nefazodon; m-CPP weist ebenfalls ein dem Nefazodon ähnliches pharmakologisches Profil auf, verfügt jedoch über zusätzliche agonistische Aktivität gegenüber einigen serotonergen Rezeptor-Subtypen. Das pharmakologische Profil von Triazoldion konnte bis zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht detailliert charakterisiert werden.

Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Nefazodon liegt zwischen 2 und 4 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten beträgt 1,5-4 Std. für HO-NEF, 4-8 Std. für m-CPP und 18 Std. für Triazoldion.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten zwischen 7 und 60 ml/min/1,73 m² (d.h. mit mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz) waren die Plasmakonzentrationen von Nefazodon im Steady-State unverändert.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit Leberzirrhose war der AUC-Wert für Nefazodon und HO-NEF um etwa 25% höher als bei gesunden Probanden. Der AUC-Wert für m-CPP lag ungefähr 3× höher als bei gesunden Probanden.

Ältere Patienten ( Â≥65 Jahre)
Nach Einmaldosen von 300 mg lagen die Nefazodon- und HO-NEF-Werte für Cmax und AUC bis zu 2× höher als bei jüngeren Patienten. Nach Mehrfachdosierung lagen diese Parameter nur geringfügig höher (10-20%).