Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität bei wiederholter Anwendung, Genotoxizität und karzinogenem Potential wiesen präklinische Daten auf keine spezielle Gefährdung für den Menschen hin. Effekte wurden in präklinischen Studien nur bei massiv höheren Dosierungen als den beim Menschen angewandten Höchstdosen gesehen.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Intravenöse/subkutane Dauerinfusionen von Iloprost bis zu 26 Wochen bei Nagern und Nicht-Nagern in Dosen, die die therapeutische systemische Exposition beim Menschen um das 14-fache bis 47-fache überschritten (basierend auf den Plasmaspiegeln), hatten keine organtoxischen Wirkungen zur Folge. Es wurden lediglich zu erwartende pharmakologische Wirkungen wie Hypotonie, Hautrötung, Dyspnoe, gesteigerte intestinale Motilität beobachtet.
Untersuchungen an Ratten und Hunden ergaben nach enteraler, parenteraler und inhalativer Verabreichung (Ratten) keine Hinweise auf toxische Effekte.
Die langfristige Verabreichung von oralem Iloprostclathrat bei Hunden während bis zu einem Jahr ergab leicht erhöhte Nüchtern-Glukosespiegel im Serum. Es ist nicht auszuschliessen, dass dies auch beim Menschen bei verlängerter Behandlung mit Ventavis zutrifft.
Genotoxisches Potential, Karzinogenität
Aus In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen ergaben sich keine Hinweise auf genotoxische Wirkungen.
In Untersuchungen zur Karzinogenität bei Ratten und Mäusen wurde für Iloprost kein kanzerogenes Potential nachgewiesen.
Reproduktionstoxizität
In Untersuchungen zur embryonalen und fetalen Toxizität bei Ratten hatte die intravenöse Dauerinfusion von Iloprost unabhängig von der verabreichten Dosis bei einigen wenigen Feten/Jungtieren Anomalien (Wachstumsverzögerung) an einzelnen Phalangen der Vorderpfoten zur Folge.
Diese Veränderungen sind höchstwahrscheinlich auf eine von Iloprost verursachte Wachstumsverzögerung in der späten Phase der Organogenese aufgrund hämodynamischer Veränderungen in der fetoplacentaren Einheit zurück zu führen.
In vergleichbaren Untersuchungen zur Embryotoxizität bei Kaninchen und Affen wurden solche Fingeranomalien oder sonstige makroskopische Auffälligkeiten bis zur höchsten getesteten Dosis nicht beobachtet.
Bei Ratten wurde ein minimaler Übergang von Iloprost und/oder Metaboliten in die Muttermilch beobachtet (weniger als 1% der intravenös verabreichten Dosis).
Bei gesäugten Tieren wurden keine Störungen in der postnatalen Entwicklung und im Reproduktionsverhalten beobachtet.
Lokale Verträglichkeit, Kontaktsensibilisierung und antigenes Potential
In Inhalationsstudien bei Ratten führte die Verabreichung eines Iloprost-Aerosols mit einer Konzentration von 20 µg/ml bis zu 26 Wochen zu keinerlei Unverträglichkeitsreaktionen an den oberen und unteren Atemwegen.
In Untersuchungen an Meerschweinchen wurden keine Hinweise auf sensibilisierende Eigenschaften beobachtet.