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Information for professionals for Caduet®:Pfizer PFE Switzerland GmbH
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Amlodipinum ut amlodipini besilas, atorvastatinum ut atorvastatinum calcium trihydricum.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Calcii carbonas, carmellosum natricum conexum, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, polysorbatum 80, hydroxypropylcellulosum (E463), silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.
Filmüberzug 5 mg/10 mg: Alcohol polyvinylicus, titanii dioxidum (E171), macrogolum 3000, talcum.
Filmüberzug 10 mg/10 mg: Alcohol polyvinylicus, titanii dioxidum (E171), lacca cum indigotinum / (indigocarminum, E132)-aluminium, macrogolum 3000, talcum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Caduet wird bei Patienten mit Hypertonie und drei weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren zur Reduktion koronarer Ereignisse angewendet, wenn die kombinierte Anwendung von Amlodipin und Atorvastatin angezeigt ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die Anwendung ist zusätzlich zu nicht-pharmakologischen Massnahmen (z.B. fett- und cholesterinarme Ernährung, verstärkte körperliche Betätigung unter aeroben Bedingungen, Beendigung des Rauchens) angezeigt, wenn diese Massnahmen allein keine ausreichende Wirkung erbringen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die übliche Anfangsdosis beträgt 5 mg/10 mg (Amlodipin/Atorvastatin) einmal täglich.
Bei Patienten mit unzureichender Blutdrucksenkung können 10 mg/10 mg (Amlodipin/Atorvastatin) einmal täglich verabreicht werden.
Die Einnahme kann zu jeder Tageszeit und unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgen.
Kombinationstherapie
Caduet kann alleine oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva angewendet werden.
Die Kombination von Atorvastatin mit verschiedenen Arzneimitteln (z.B. Ciclosporin, Clarithromycin, Itraconazol und verschiedene Protease-Inhibitoren) erhöht das Risiko für die Entstehung einer Myopathie. Deswegen gilt es, verschiedene Dosierungsempfehlungen zu beachten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur»).
Die Anwendung von Atorvastatin ist nicht empfohlen bei Patienten, welche mit der Kombination von Letermovir und Cyclosporin behandelt werden (siehe «Interaktionen»).
Pharmakokinetische Wechselwirkungen bei Kombination von Atorvastatin mit verschiedenen Arzneimitteln finden sich in der Rubrik «Pharmakokinetik».
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Anwendung bei Patienten mit aktiven Lebererkrankungen ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz soll das Arzneimittel mit Vorsicht eingesetzt werden (Child-Pugh-Klasse B).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur» und «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden die Verträglichkeit und Wirksamkeit nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Eine Anfangsdosis von 5 mg/10 mg kann bei älteren Patienten notwendig sein.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Dihydropyridinen (Amlodipin ist ein Dihydropyridin-Kalziumantagonist), Amlodipin, Atorvastatin oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder unklarer dauerhafter Erhöhung von Serum-Transaminasen auf mehr als das 3-Fache des Normalwertes, Cholestase und Myopathien.
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
In Kombination mit den Virostatika Glecaprevir/Pibrentasvir zur Behandlung einer Hepatitis-C Infektion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Schwere Hypotonie.
Schockzustand (einschliesslich kardiogener Schock).
Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes (z.B. höhergradige Aortenstenose).
Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz
In einer placebokontrollierten Langzeitstudie bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III und IV (ohne klinische Symptome oder objektive Befunde, welche auf eine zugrundeliegende ischämische Erkrankung hindeuten würden), hatte Amlodipin bei stabilen Dosen von ACE-Inhibitoren, Digitalis und Diuretika keinen Effekt auf die Gesamt- oder kardiovaskuläre Mortalität. In derselben Population trat unter Amlodipin signifikant häufiger ein Lungenödem auf, obschon kein signifikanter Unterschied bei der Inzidenz von Herzinsuffizienzverschlechterungen, verglichen mit Placebo, vorlag.
Einfluss auf die Leber
Leberfunktionstests AST(GOT), ALT(GPT) sollten vor Behandlungsbeginn und danach in periodischen Abständen durchgeführt werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung aufweisen, sollte ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Abklingen dieser Abnormität beobachtet werden. Falls die Erhöhung von ALT(GPT) oder AST(GOT) auf mehr als das 3-Fache des Normalwertes fortdauert, empfiehlt sich ein Abbruch der Therapie.
Wie unter anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind auch mit Atorvastatin mässig erhöhte Serum-Transaminasewerte beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren dosisabhängig und oft vorübergehend, waren nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Im Rahmen von klinischen Studien kam es bei weniger als 1% der Patienten zu deutlichen (mehr als das 3-Fache des oberen Normalwertes) persistierenden Enzymanstiegen. Die Erhöhungen waren im Allgemeinen nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Nach Dosisreduktion, Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es zu einem Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn.
Wegen des Wirkstoffs Atorvastatin sollte das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder bei denen bereits eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte bekannt ist.
Einfluss auf die Muskulatur
Die Einnahme von Atorvastatin kann (wie die Einnahme anderer HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren) das Risiko für die Entstehung einer Myalgie, Myositis oder Myopathie erhöhen. Es wurden seltene Fälle von Rhabdomyolyse einschliesslich akutem Nierenversagen in Folge Myoglobinurie beschrieben. Eine vorgängig eingeschränkte Nierenfunktion scheint ein Risikofaktor für die Entstehung einer Rhabdomyolyse zu sein. Deswegen bedürfen diese Patienten eines besonders sorgfältigen klinischen Monitorings.
In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
Die Patienten sollten instruiert werden, sich bei Auftreten muskulärer Beschwerden unmittelbar zu melden, besonders wenn diese Beschwerden von Fieber und/oder Abgeschlagenheit begleitet werden. Die Behandlung mit Atorvastatin sollte unverzüglich beendet werden, wenn signifikant erhöhte Creatinphosphokinase-Werte (CPK) festgestellt werden oder eine Myopathie diagnostiziert wird bzw. der Verdacht darauf besteht.
Es besteht ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer Myopathie, wenn Atorvastatin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die die systemische Konzentration von Atorvastatin erhöhen. In Fällen, in denen eine gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit solchen Arzneimitteln notwendig ist, sollte die Atorvastatin-Dosis nicht höher sein als die in Caduet enthaltene Dosis von 10 mg (siehe «Interaktionen - Interaktionen im Zusammenhang mit Atorvastatin»).
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), inkl. Caduet dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden.
Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»).
Die Behandlung mit Caduet ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.
In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitigen Anwendung von Caduet und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
Diabetes mellitus
Es gibt einige Hinweise, dass die Substanzklasse der Statine die Blutglukosewerte ansteigen lässt. Bei einigen Patienten, bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes besteht, kann eine Hyperglykämie solche Ausmasse annehmen, dass eine angemessene Diabetesbehandlung notwendig ist. Diesem Risiko steht jedoch die Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine entgegen und sollte daher kein Grund für die Beendigung der Statintherapie sein. Patienten, bei denen ein Risiko besteht (Nüchternglukose 5.6 bis 6.9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sollten entsprechend der nationalen Richtlinien klinisch und biochemisch überwacht werden.
Creatinphosphokinase-Bestimmung
Creatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden.
Untersuchung vor Behandlungsbeginn
Dieses Arzneimittel sollte mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen. Messungen der Creatinphosphokinase vor Behandlungsbeginn sollten beim Vorliegen der folgenden Situationen vorgenommen werden:
·Beeinträchtigung der Nierenfunktion,
·Hypothyreose,
·Erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese,
·Muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese,
·Alkoholmissbrauch,
·Ältere Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen.
In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Überwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.
Überwachung während der Therapie
Falls ein Patient während der Behandlung unter Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen leidet, sollte der CPK-Spiegel gemessen werden. Falls der Blutspiegel signifikant erhöht ist (über das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Falls die muskulären Symptome schwer sind und täglich Unannehmlichkeiten darstellen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Spiegel unter dem 5-Fachen des oberen Normwerts liegen.
Wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel wieder normalisiert hat, kann eine Wiederaufnahme der Therapie unter engmaschiger Überwachung erwogen werden.
Weitere Vorsichtsmassnahmen
Über die Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine Erfahrungen vor.
Bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz ist die Halbwertszeit von Amlodipin wie bei allen Calcium-Antagonisten verlängert. Da keine Dosisempfehlungen für diese Patienten bestehen, soll das Arzneimittel bei Leberinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden.
Kurz wirkende Calcium-Antagonisten vom 1,4-Dihydropyridin-Typ mit raschem Wirkungseintritt sind bei akutem Herzinfarkt und in den folgenden 30 Tagen aufgrund erhöhter Mortalität kontraindiziert. Ob dies auch für die Therapie mit langwirkenden Dihydropyridinen mit verzögertem Wirkungseintritt zutrifft, ist aufgrund der heutigen Datenlage fraglich. Daher sollte in diesem Zeitraum der Arzt über den Therapiebeginn entscheiden und die Patienten zu Beginn besonders sorgfältig überwachen.

Interaktionen

Interaktionen aufgrund der Wirkstoffkombination
Die Ergebnisse einer Interaktionsstudie mit 10 mg Amlodipin und 80 mg Atorvastatin an gesunden Probanden zeigen, dass die Pharmakokinetik von Amlodipin bei gleichzeitiger Gabe der Arzneimittel unverändert ist. Amlodipin hatte keinen Einfluss auf die Cmax von Atorvastatin. In der Gegenwart von Amlodipin erhöhte sich jedoch die AUC von Atorvastatin um 18% (CI90% [109 bis 127%]).
Mit der Wirkstoffkombination Amlodipin/Atorvastatin und anderen Arzneimitteln wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Für die einzelnen Bestandteile Amlodipin und Atorvastatin wurden jedoch Studien durchgeführt, wie nachfolgend beschrieben.
Interaktionen im Zusammenhang mit Amlodipin
Amlodipin kann zusammen mit Thiaziddiuretika, Alphablockern, Betablockern, ACE-Inhibitoren, Langzeit-Nitraten, sublingualem Nitroglycerin, nichtsteroidalen Antirheumatika, Antibiotika und oralen Antidiabetika verabreicht werden.
Aufgrund der synergistischen Wirkung von Amlodipin und anderen Antihypertensiva kann es zu einer verstärkten Blutdrucksenkung bei einer Kombinationstherapie kommen.
Calcium-Antagonisten können mit dem Cytochrom-P450abhängigen Metabolismus von Theophyllin und Ergotamin interferieren. Da bis anhin weder in vitro noch in vivo Interaktionsstudien mit Theophyllin bzw. Ergotamin und Amlodipin verfügbar sind, wird empfohlen, zu Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung die Blutspiegel von Theophyllin oder Ergotamin regelmässig zu kontrollieren.
In vitro Untersuchungen mit Humanplasma zeigen, dass Amlodipin keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Cumarin, Warfarin oder Indometacin hat.
Grapefruitsaft: Die gleichzeitige Gabe von 240 ml Grapefruitsaft mit einer oralen Einzeldosis von 10 mg Amlodipin bei 20 gesunden Freiwilligen hatte keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Amlodipin. In der Studie konnte die Auswirkung von genetischem Polymorphismus in CYP3A4, dem Hauptenzym, das Amlodipin metabolisiert, nicht untersucht werden; aus diesem Grund wird die Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft nicht empfohlen, da sich dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöhen und somit die blutdrucksenkende Wirkung verstärken kann.
Dantrolen (Infusion): Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumkanalblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine maligne Hyperthermie bekannt ist oder die wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.
Wirkung von Amlodipin auf andere Arzneimittel
Simvastatin: Die wiederholte Anwendung von 10 mg Amlodipin in Kombination mit 80 mg Simvastatin führte im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Simvastatin zu einem Anstieg der Simvastatin-Plasmaspiegel um 77%. Die Dosierung von Simvastatin sollte bei Patienten, die Amlodipin erhalten, auf 20 mg pro Tag begrenzt sein.
Digoxin: Untersuchungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin und Digoxin zu keinen Veränderungen der Digoxin-Plasmaspiegel oder der renalen Digoxin-Clearance führt.
Ethanol (Alkohol): Einzel- und Mehrfachdosen von Amlodipin (10 mg) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Ethanol.
Warfarin: Die Wirkung von Warfarin auf die Prothrombinzeit wurde bei gesunden männlichen Probanden durch die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin nicht signifikant verändert.
Ciclosporin: Es wurden keine Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen von Ciclosporin und Amlodipin bei gesunden Freiwilligen oder anderen Personen (mit Ausnahme von nierentransplantierten Patienten) durchgeführt. In verschiedenen Studien mit nierentransplantierten Patienten wird berichtet, dass Amlodipin zusammen mit Ciclosporin die Talspiegel von Ciclosporin beeinflusst (keine Veränderung bis zu einer durchschnittlichen Erhöhung um 40%). Bei nierentransplantierten Patienten, die Amlodipin nehmen, sollten die Ciclosporin-Werte überwacht werden.
Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Amlodipin besteht ein erhöhtes Risiko für erhöhte Blutspiegel von Tacrolimus. Zur Vermeidung der Toxizität von Tacrolimus müssen bei Verabreichung von Amlodipin bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Blutspiegel von Tacrolimus überwacht und die Dosis von Tacrolimus bei Bedarf angepasst werden.
Mechanistic Target of Rapamycin (mTOR)-Inhibitoren: mTOR-Inhibitoren wie Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus sind CPY3A4-Substrate. Amlodipin ist ein schwacher CYP3A4-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit mTOR-Inhibitoren kann Amlodipin die Exposition von mTOR-Inhibitoren erhöhen.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Amlodipin
Cimetidin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin und Cimetidin wird die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht verändert.
Aluminium/Magnesium (Antazida): Die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium Antazida und einer Einzeldosis Amlodipin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.
Sildenafil: Eine Einzeldosis von Sildenafil (100 mg) bei Personen mit essentieller Hypertonie hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Amlodipin. Wenn Amlodipin und Sildenafil in Kombination verabreicht wurden, wirkte jeder Wirkstoff unabhängig seinen blutdrucksenkenden Effekt aus.
CYP3A4-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Anwendung einer täglichen Dosis von 180 mg Diltiazem mit 5 mg Amlodipin bei älteren Patienten (69 bis 87 Jahre alt) mit Bluthochdruck kam es zu einer Erhöhung der systemischen Exposition von Amlodipin um 57%. Eine gleichzeitige Gabe von Erythromycin bei gesunden Freiwilligen (18 bis 43 Jahre alt) führte zu keiner nennenswerten Änderung der systemischen Exposition (Erhöhung der AUC um 22%). Auch wenn die klinische Relevanz dieser Befunde nicht geklärt ist, können pharmakokinetische Veränderungen bei älteren Patienten deutlicher ausgeprägt sein.
Starke CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) könnten die Plasmaspiegel von Amlodipin in stärkerem Ausmass erhöhen als Diltiazem. Amlodipin sollte daher gemeinsam mit CYP3A4-Inhibitoren mit Vorsicht angewendet werden.
Clarithromycin: Da Clarithromycin ein CYP3A4-Inhibitor ist, besteht bei Patienten, die Clarithromycin gemeinsam mit Amlodipin erhalten, ein erhöhtes Risiko für Hypotonie. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin und Clarithromycin ist eine engmaschige Beobachtung der Patienten angezeigt.
CYP3A4-Induktoren: Es liegen keine Daten zur Wirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Die gemeinsame Anwendung von CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) könnte zu verminderten Plasmaspiegeln von Amlodipin führen. Amlodipin sollte deshalb gemeinsam mit CYP3A4-Induktoren mit Vorsicht angewendet werden.
Interaktionen im Zusammenhang mit Atorvastatin
Das Risiko einer Myopathie während der Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und anderen Immunsuppressiva, Fibraten, Nikotinsäure (Niacin), Cytochrom P450 3A4/Transporter Inhibitoren oder Antimykotika vom Azol-Typ (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur» und «Pharmakokinetik»).
Cytochrom P450 3A4-Inhibitoren: Atorvastatin wird durch das CYP450 3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit CYP3A4-Inhibitoren kann zu einer erhöhten Atorvastatin-Plasmakonzentration führen. Das Ausmass der Interaktion und Potenzierung der Wirkung ist abhängig von der Variabilität des Effektes auf das CYP3A4.
·Erythromycin/Clarithromycin: Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Einnahme von Erythromycin 500 mg 4x täglich oder Clarithromycin 500 mg 2x täglich zu erhöhten Atorvastatin-Plasmaspiegeln (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 1»).
·Protease-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10-40 mg und HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) oder mit Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren (z.B. Telaprevir) war mit einer Erhöhung der Atorvastatin-Plasmakonzentration verbunden (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 1»).
·Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosierung von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurden höhere Atorvastatin-Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 1»).
·Cimetidin: In einer Interaktionsstudie mit Atorvastatin und Cimetidin wurde keine klinisch signifikante Wechselwirkung beobachtet (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 1»).
·Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (20-40 mg) und Itraconazol (200 mg) war mit einer Erhöhung der AUC von Atorvastatin verbunden (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 1»).
·Grapefruitsaft: Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Komponenten, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen – speziell bei übermässigem Konsum (>1.2 l täglich) (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 1»).
Demgemäss ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Einnahme von Inhibitoren von CYP3A4 (Makrolidantibiotika einschliesslich Erythromycin und Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Protease-Inhibitoren, Diltiazem und Ciclosporin). Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur».
Transporter-Inhibitoren: Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen Transporter (siehe «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10 mg und Cyclosporin 5.2 mg/kg/d führte zu einer erhöhten Exposition gegenüber Atorvastatin (Verhältnis der AUC: 8.7; siehe «Pharmakokinetik»). Cyclosporin ist ein Inhibitor von organischem Anionen-Transport-Polypeptid 1B1 (OATP1B1), von OATP1B3, von Multidrug-Resistance-Protein 1 (MDR1) und von Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) sowie von CYP3A4; daher erhöht es die Exposition gegenüber Atorvastatin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur»).
Glecaprevir und Pibrentasvir sind Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3, MDR1 und BCRP; daher erhöhen sie die Exposition gegenüber Atorvastatin. Eine gleichzeitige Anwendung mit Präparaten, die Glecaprevir oder Pibrentasvir enthalten, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 20 mg und Letermovir (480 mg täglich) führte zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Atorvastatin (Verhältnis AUC: 3.29; siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 1»). Letermovir hemmt die Efflux-Transporter P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 sowie die hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3, was zu einer Erhöhung der Atorvastatin Plasmakonzentration führt. Das Ausmass von durch CYP3A und OATP1B1/1B3 herbeiführten Interaktionen kann unterschiedlich sein, falls Letermovir gleichzeitig mit Cyclosporin angewendet wird. Die Anwendung von Atorvastatin ist daher nicht empfohlen bei Patienten, welche mit der Kombination von Letermovir und Cyclosporin behandelt werden.
Elbasvir und Grazoprevir sind Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3, MDR1 und BCRP; daher erhöhen sie die Exposition gegenüber Atorvastatin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur»).
Cytochrom P450 3A4 Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit CYP3A4 Induktoren (z.B. Efavirenz, Rifampicin) kann zu unterschiedlich starker Senkung der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Infolge des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (CYP3A4 Induktion und Inhibition des Hepatozyten Aufnahme Transporters OATP1B1), ist die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Rifampicin-Verabreichung mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmaspiegel in Verbindung gebracht worden ist (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 1»).
Digoxin: Die gleichzeitige Einnahme von Mehrfach-Dosierungen von Digoxin mit 10 mg Atorvastatin führte zu keiner Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State. Die Digoxin-Plasmakonzentration hingegen erhöhte sich nach gleichzeitiger Einnahme von Digoxin mit täglich 80 mg Atorvastatin (Verhältnis AUC: 1.15; siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.
Gemfibrozil/Fibrate: Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten kann das Risiko für das Auftreten einer durch Atorvastatin ausgelösten Myopathie erhöht sein. Nach Ergebnissen aus In-vitro-Studien hemmt Gemfibrozil die Atorvastatin-Glucuronidierung. Dies kann möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Atorvastatin führen, (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 1»). Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil und Atorvastatin sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Fibraten und Atorvastatin sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur»).
Azithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (10 mg 1x täglich) und Azithromycin (500 mg 1x täglich) führte zu keiner Veränderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin.
Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit oralen Kontrazeptiva mit Norethindron und Ethinyl-Estradiol führte zu einem Anstieg der AUC-Werte von Norethindron (Verhältnis AUC: 1.28) und Ethinyl-Estradiol (Verhältnis AUC: 1.19) (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Dies sollte bei der Wahl der Dosierung des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.
Inhibitoren des P-Glycoproteins: Atorvastatin und einige seiner Metaboliten sind Substrate des P-Glycoproteins. Inhibitoren des P-Glycoproteins (z.B. Ciclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen.
Colestipol: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol gesenkt (Konzentrationsverhältnis: 0.74; siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 1»). Die Senkung des Lipidspiegels war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol grösser als bei alleiniger Gabe des jeweiligen Arzneimittels.
Antazida: Die gleichzeitige Einnahme einer Antazidasuspension mit Magnesium und Aluminiumhydroxid als Wirkstoffe und Atorvastatin führten zu einer Senkung des Plasmaspiegels von Atorvastatin (Verhältnis AUC: 0.66; siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 1: Maalox TC®»). Die LDL-Cholesterin-Senkung war unverändert.
Phenazon: Atorvastatin zeigte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik des Phenazons, so dass die Möglichkeit von Interaktionen mit Arzneimitteln, welche durch die gleichen Cytochromisoenzyme abgebaut wurden, nicht zu erwarten ist.
Cumarinderivate (Warfarin): Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und Warfarin verursachte bei Therapiebeginn eine geringfügige Abnahme der Prothrombinzeit, welche sich jedoch innerhalb 2 Wochen Behandlung normalisierte. Trotzdem sollten Patienten unter Warfarin weiterhin routinemässig überwacht werden, wenn gleichzeitig mit einer Atorvastatin-Therapie begonnen wird. In Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Therapie mit Atorvastatin und Warfarin Verlängerungen der Prothrombinzeit und des INR gemeldet.
Sulfonylharnstoff: Einzelfälle von Hyperglykämien wurden bei gleichzeitiger Gabe von Atorvastatin und Sulfonylharnstoffen beobachtet.
Systemische Fusidinsäurepräparate: Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Die Kombination von Statinen, inkl. Caduet mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
Die Behandlung mit Caduet ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.
Die Behandlung mit Caduet kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
Colchizin (in der Schweiz nicht zugelassen): Auch wenn keine Studien zu Arzneiwechselwirkungen von Atorvastatin und Colchizin durchgeführt wurden, wurden bei der gemeinsamen Gabe von Atorvastatin und Colchizin Fälle von Myopathie berichtet; Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verschreibung von Atorvastatin und Colchizin.

Schwangerschaft, Stillzeit

Caduet ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
Bislang liegen keine Untersuchungen über die sichere Anwendung von Atorvastatin und Amlodipin bei schwangeren und stillenden Frauen vor.
Schwangerschaft
Die Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und der Unterbruch lipidsenkender Behandlung während der Schwangerschaft dürfte auf lange Sicht nur geringen Einfluss auf das Ergebnis der Behandlung primärer Hypercholesterinämie haben. Darüber hinaus stellen Cholesterin und andere Bestandteile der Cholesterin-Biosynthese wesentliche Komponenten der fetalen Entwicklung dar. Dies gilt für die Synthese von Steroiden und Zellmembranen. Als HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor kann Atorvastatin infolge der reduzierten Cholesterinbiosynthese bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen.
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Amlodipin zeigten lediglich im mehrfach über der empfohlenen maximalen Humandosierung liegenden Bereich Effekte auf Geburt und Wehen. Auf Atorvastatin zurückzuführende Effekte auf Muttertier und Entwicklung zeigten sich bei Dosierungen, welche das Maximum der empfohlenen Humandosierung überschritten (siehe «Präklinische Daten - Daten zu Amlodipin bzw. Daten zu Atorvastatin - Reproduktionstoxizität»).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmassnahmen anwenden (siehe «Kontraindikationen»). Wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, so muss das Arzneimittel abgesetzt und die Patientin auf das bestehende Risiko für den Fötus hingewiesen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob die Atorvastatin-Komponente dieses Arzneimittels oder dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden.
Erfahrungen am Menschen zeigen, dass Amlodipin in die Muttermilch übergeht. Bei 31 stillenden Müttern mit schwangerschaftsinduziertem Bluthochdruck ergab sich ein medianes Amlodipin-Konzentrationsverhältnis von 0.85 (Milch/Plasma) nach Verabreichung von Amlodipin. Behandelt wurde mit einer Initialdosis von 5 mg Amlodipin 1x täglich, welche nach Bedarf angepasst wurde. Die mittlere, nach Körpergewicht angepasste Tagesdosis betrug 6 mg bzw. 98.7 µg/kg. Für den Säugling ergab sich durch das Stillen eine geschätzte Tagesdosis Amlodipin von 4.17 µg/kg.
Wegen der möglichen Gefahr für den Säugling sollen Mütter unter Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Atorvastatin oder Amlodipin auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen (siehe «Präklinische Daten – Reproduktionstoxizität»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen können die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Die Verträglichkeit der Wirkstoffkombination Amlodipin/Atorvastatin wurde in doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien an 1092 Patienten geprüft, die an Hypertonie und gleichzeitig an Dyslipidämie litten. In den klinischen Studien mit Amlodipin/Atorvastatin wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet, die speziell auf diese Kombination zurückzuführen gewesen wären. Die unerwünschten Wirkungen gingen nicht über die vorher bereits unter Amlodipin und/oder Atorvastatin berichteten hinaus (siehe nachfolgende Tabelle).
Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen sind, getrennt für Amlodipin und Atorvastatin, entsprechend den MedDRA Organsystemen und nach ihrer Häufigkeit aufgelistet. Die genannten Häufigkeiten entsprechen folgenden Inzidenzen: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Organsystem (MedDRA)

Unerwünschte Wirkung

Häufigkeit für Amlodipin

Häufigkeit für Atorvastatin

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Nasopharyngitis

-

Häufig

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Leukozytopenie

Sehr selten

-

Thrombozytopenie

Sehr selten

Selten

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen

Sehr selten

Häufig

Anaphylaktische Reaktionen

-

Sehr selten

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hyperglykämie

Sehr selten

Häufig

Hypoglykämie

-

Gelegentlich

Anorexie

-

Gelegentlich

Psychiatrische Erkrankungen

Depression

Gelegentlich

Schlaflosigkeit

Gelegentlich

Gelegentlich

Alpträume

-

Gelegentlich

Stimmungsänderung (einschliesslich Angst)

Gelegentlich

-

Verwirrung

Selten

Erkrankungen des Nervensystems

Schläfrigkeit

Häufig

-

Schwindel

Häufig

Gelegentlich

Kopfschmerzen

Häufig

Häufig

Tremor

Gelegentlich

-

Synkope

Gelegentlich

-

Hypästhesien, Parästhesien

Gelegentlich

Gelegentlich

Periphere Neuropathie

Sehr selten

Selten

Amnesie

-

Sehr selten

erhöhter Muskeltonus

Sehr selten

-

Dysgeusia

Gelegentlich

Gelegentlich

Geschmacksverlust

-

Sehr selten

Extrapyramidale Erkrankung

Nicht bekannt

-

Augenerkrankungen

Sehverschlechterung (einschliesslich Diplopie)

Häufig

Selten

Verschwommenes Sehen

-

Gelegentlich

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus

Gelegentlich

Gelegentlich

Herzerkrankungen

Palpitationen

Häufig

-

Myokardinfarkt

Sehr selten

-

Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern)

Gelegentlich

-

Gefässerkrankungen

Rötung im Gesicht

Häufig

-

Hypotonie

Gelegentlich

-

Vaskulitis

Sehr selten

-

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Schmerzen im Rachen- und Kehlraum, Nasenbluten

-

Häufig

Dyspnoe

Häufig

Rhinitis

Gelegentlich

-

Husten

Gelegentlich

-

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

Häufig

Häufig

Bauchschmerzen

Häufig

Gelegentlich

Erbrechen

Gelegentlich

Gelegentlich

Aufstossen

-

Gelegentlich

Dyspepsie

Häufig

Häufig

Veränderung der Stuhlgewohnheiten (einschliesslich Durchfall und Verstopfung)

Häufig

-

Mundtrockenheit

Gelegentlich

-

Durchfall, Verstopfung, Blähungen

-

Häufig

Pankreatitis

Sehr selten

Selten

Gastritis, Zahnfleisch-Hyperplasie

Sehr selten

-

Leber und Gallenerkrankungen

Hepatitis

Sehr selten

Gelegentlich

Cholestase

-

Selten

Ikterus

Sehr selten

-

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie

Gelegentlich

Gelegentlich

Urtikaria

Gelegentlich

Gelegentlich

Purpura

Gelegentlich

-

Hautverfärbung

Gelegentlich

-

Hyperhidrose

Gelegentlich

-

Pruritus

Gelegentlich

Gelegentlich

Hautausschlag

Gelegentlich

Gelegentlich

Lichtempfindlichkeit

Sehr selten

-

Angioödem

Sehr selten

Selten

Stevens-Johnson-Syndrom

Sehr selten

Sehr selten

Erythema multiforme

Sehr selten

Sehr selten

Toxisch epidermale Nekrolyse

Unbekannt

Sehr selten

Exfoliative Dermatitis

Sehr selten

-

Skelettemuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Arthralgie, Myalgie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Gelegentlich

Häufig

Muskelkrämpfe

Häufig

Häufig

Schmerzen der Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, Geschwollene Gelenke

-

Häufig

Knöchelschwellungen

Häufig

Rückenschmerzen

Gelegentlich

Gelegentlich

Nackenschmerzen, Muskelermüdung

-

Gelegentlich

Myositis, Rhabdomyolyse, Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Tenosynovitis

-

Selten

Sehnenruptur

-

Sehr selten

Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie

-

Nicht bekannt

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Miktionsstörungen, Nykturie, Pollakisurie

Gelegentlich

-

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Erektile Dysfunktion

Gelegentlich

Selten

Gynäkomastie

Gelegentlich

-

Allgemeine Erkrankungen

Ödeme

Sehr häufig (11,1%)

-

Müdigkeit

Häufig

Gelegentlich

Periphere Ödeme

-

Gelegentlich

Asthenie

Häufig

Unwohlsein, Schmerzen im Brustkorb

Gelegentlich

Gelegentlich

Fieber

-

Gelegentlich

Schmerzen

Gelegentlich

-

Untersuchungen

Abweichende Leberfunktionstestwerte, erhöhte Serum-Creatinphosphokinasewerte

-

Häufig

Leukozyten im Urin

-

Gelegentlich

Gewichtszunahme

Gelegentlich

Gelegentlich

Gewichtsabnahme

Gelegentlich

-

erhöhte Leberenzyme (meistens begleitet von Cholestase)

Sehr selten

-

Klasseneffekte der Statine
Folgende Nebenwirkungen wurden unter einigen Statinen berichtet:
·Schlafstörungen einschliesslich Alpträume;
·Gedächtnisverlust;
·sexuelle Dysfunktion;
·Depression;
·aussergewöhnliche Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, insbesondere bei Langzeittherapie;
·Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig vom Vorhandensein bzw. der Abwesenheit von Risikofaktoren (Nüchternglukose ≥5.6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie in der Vergangenheit);
·Überempfindlichkeitssyndrom, einschliesslich Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom, Vaskulitis, Purpura, hämolytische Anämie, chronisch aktive Hepatitis, selten: Zirrhose und fulminante Lebernekrose.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine Informationen zu Überdosierungen beim Menschen.
Die vorhandenen Daten weisen darauf hin, dass eine schwere Überdosierung mit Amlodipin zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicher Reflextachykardie führen kann. Deutliche und andauernde systemische Hypotonie bis hin zum Schock mit fatalem Ausgang wurde beschrieben.
Durch die Verabreichung von Aktivkohle an gesunde Freiwillige direkt oder bis zu 2 h nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin konnte die Amlodipin-Absorption signifikant gesenkt werden.
Eine Magenspülung kann in gewissen Fällen hilfreich sein und ist unter den üblichen Sicherheitsvorkehrungen zu empfehlen.
Eine klinisch bedeutsame Hypotonie, bedingt durch Amlodipin/Atorvastatin-Überdosierung, verlangt Sofortmassnahmen zur Stützung des Herz-Kreislaufsystems: Häufige Überwachung der Herz- und Atemfunktionen, des zirkulierenden Volumens und der renalen Ausscheidung sowie Hochlagerung der unteren Extremitäten. Die Verabreichung vasokonstriktiver Pharmaka kann zur Stützung des Gefässtonus und des Blutdruckes hilfreich sein, sofern keine Kontraindikation für Vasokonstriktiva besteht. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann hilfreich sein zur Umkehrung des Effekts der Ca-Antagonisten.
Da Amlodipin stark proteingebunden ist, ist die Dialyse nicht wirksam.
Eine spezielle Behandlung bei Überdosierung mit Atorvastatin ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen und, falls erforderlich, unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Leberfunktionstests sollten durchgeführt und die CPK-Werte im Serum überprüft werden. Da Atorvastatin zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine gebunden wird, lässt eine Hämodialyse keine signifikante Beschleunigung der Atorvastatin-Clearance erwarten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C10BX03
Wirkungsmechanismus
Pharmakodynamik
Caduet besteht aus 2 Komponenten: die Dihydropyridin-Kalziumantagonisten-Komponente von Amlodipin und die Komponente der HMG-CoA-Reduktase-Inhibition durch Atorvastatin. Die Amlodipin-Komponente hemmt den transmembranen Einstrom von Kalziumionen in die glatten Gefässmuskelzellen und die Herzmuskelzellen. Die Atorvastatin-Komponente ist ein kompetitiver Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von HMG-CoA (3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A) zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschliesslich des Cholesterins.
Das in Caduet enthaltene Amlodipin hat die gleiche Wirkung auf den systolischen Blutdruck wie Amlodipin alleine. Ebenso verhält es sich mit der Wirksamkeit von Atorvastatin auf das LDL-Cholesterin.
Klinische Wirksamkeit
Lipidsenker-Arm der Studie «Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial» (ASCOT-LLA)
In der doppelblinden und placebo-kontrollierten ASCOT-Studie (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) wurden Patienten mit behandelter oder unbehandelter Hypertonie einer Therapie mit Amlodipin oder einem Betablocker randomisiert zugeordnet. Patienten mit einem Gesamtcholesterin ≤6.5 mmol/l (bzw. 251 mg/dl) erfüllten das Kriterium für den lipidsenkenden Arm der Studie (ASCOT-LLA), wurden randomisiert auf zwei Arme aufgeteilt und erhielten entweder 10 mg Atorvastatin oder Placebo. Der mediane Nachuntersuchungszeitraum betrug in diesem Studienarm 3.3 Jahre.
Die Patienten mussten mindestens 3 der folgenden kardiovaskulären Risikofaktoren aufweisen: linksventrikuläre Hypertrophie, spezifische EKG-Veränderungen (Linkstyp, Q-Wellen, Linksbündelblock, ST-T Strecken Veränderungen im Sinne einer ischämischen Herzerkrankung), Typ-2-Diabetes, periphere atherosklerotische Gefässerkrankung, früheres zerebrovaskuläres Ereignis, männliches Geschlecht, Alter ≥55 Jahre, Proteinurie/Albuminurie, Raucher (>20 Zigaretten pro Woche), Quotient aus Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin >6, koronare Herzkrankheit in der Anamnese bei einem Verwandten ersten Grades.
In die Studie wurden 19'342 Patienten aufgenommen, 10'305 wurden dem lipidsenkenden Arm zugeordnet (Stratum mit Gesamtcholesterin ≤6.5 mmol/l). Ein Fünftel der Patienten waren Frauen. Die vorzeitige Studienabbruchrate betrug 16.1% für Atorvastatin und 20.3% für Placebo.
Beim primären Endpunkt (Kombination aus tödlicher koronarer Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt) zeigte sich ein hochsignifikanter Unterschied in der Hazard Ratio 0.64 (95% CI 0.50-0.83) (p=0.0005; Atorvastatin 1.9%, Placebo 3.0%). Das Risiko symptomatischer, nicht tödlicher Myokardinfarkte wurde signifikant reduziert (p=0.0001; Atorvastatin 0.9%, Placebo 1.8%). Die Zahl koronarer Ereignisse mit tödlichem Ausgang betrug 41 in der Atorvastatin-Gruppe, verglichen mit 46 für Placebo. Die Zahl nicht tödlicher Ereignisse lag unter Atorvastatin bei 60, unter Placebo bei 108. Atorvastatin verminderte zudem die Gesamthäufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen und Revaskularisationsmassnahmen signifikant um 20% (p=0.0008; Atorvastatin 7.6%, Placebo 9.5%), wobei die Zahl der Revaskularisationsmassnahmen um 42% gesenkt wurde (p=0.0002; Atorvastatin 1.4%, Placebo 2.5%). Auch die Häufigkeit koronarer Ereignisse insgesamt wurde signifikant um 29% reduziert (p=0.0006; Atorvastatin 3.5%, Placebo 4.8%).
Schlaganfälle mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang traten in der Atorvastatin-Gruppe tendenziell seltener auf als unter Placebo. Die Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Mortalität wurden nicht signifikant reduziert.
Die NNT beträgt 90-100 für 3.3 Jahre.

Pharmakokinetik

Daten zu Amlodipin
Absorption
Amlodipin wird nach oraler Gabe therapeutischer Dosen gut resorbiert und zeigt zwischen 6-12 h nach der oralen Applikation Spitzenplasmakonzentrationen. Die geschätzte Bioverfügbarkeit beträgt 64-80% und ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.
Distribution
Es besteht ein hepatischer First-Pass-Effekt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 21 l/kg. In vitro-Studien haben gezeigt, dass ca. 97.5% der zirkulierenden Menge von Amlodipin an Plasmaproteine gebunden sind.
Metabolismus
Elimination
Die terminale Plasmaeliminations-Halbwertszeit beträgt ca. 35–50 h und erlaubt eine einzige Tagesdosierung.
Die Steady State-Plasmaspiegel werden erreicht, wenn Amlodipin während 7-8 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich eingenommen wird. Bezüglich enterohepatischem Kreislauf liegen keine Studienresultate vor.
Amlodipin wird in der Leber umfassend zu inaktiven Metaboliten abgebaut. 10% der unveränderten Substanz und 60% der Metabolite werden renal ausgeschieden.
Daten zu Atorvastatin
Absorption
Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch absorbiert; maximale Plasmaspiegel werden nach 1-2 h erreicht. Das Ausmass der Absorption steigt proportional mit der Wirkstoffdosis an. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ca. 14% und die systemisch verfügbaren aktiven Formen betragen ca. 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mucosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben. Die Nahrung hat keinen Einfluss auf die Resorption.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin wird zu >98% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Atorvastatin wird von Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. In vitro ist die Inhibition der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70% der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.
Elimination
Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint der Wirkstoff keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen.
Die mittlere Plasma-Eliminations-Halbwertszeit von Atorvastatin beträgt beim Menschen ca. 14 h. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt annähernd 20-30 h. Dies wird auf den Beitrag der langlebigen aktiven Metaboliten zurückgeführt. Weniger als 2% einer Atorvastatin-Dosis wird nach oraler Gabe im Urin wiedergefunden.
Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3. Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird ausserdem als Substrat der Efflux-Transporter MDR1 und BCRP identifiziert, was dazu führen kann, dass die Resorption von Atorvastatin über den Darm (intestinale Resorption) und seine Ausscheidung über die Galle (biliäre Clearance) eingeschränkt sind.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz ist die Halbwertszeit von Amlodipin wie bei allen Calcium-Antagonisten verlängert. Da keine Dosisempfehlungen für diese Patienten bestehen, soll Caduet bei Leberinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden.
Plasmakonzentrationen von Atorvastatin sind deutlich erhöht (Cmax annähernd 16-fach und AUC annähernd 11-fach) bei Patienten mit chronisch alkoholischer Lebererkrankung (Child-Pugh-Klasse B).
Bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung ist Caduet deshalb kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht signifikant beeinflusst. Daher können Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die übliche Initialdosis von Amlodipin erhalten.
Eine Erkrankung der Nieren hat keinen Einfluss auf den Plasmaspiegel von Atorvastatin oder seine Wirkungen auf die Lipide. Daher ist eine Anpassung der Atorvastatin-Dosis bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht notwendig.
Ältere Patienten
Spitzenkonzentrationen von Amlodipin im Plasma werden bei älteren und jüngeren Personen annähernd zur gleichen Zeit erreicht. Bei älteren Patienten besteht eine reduzierte Amlodipin-Clearance, welche im Mittel zu einer Zunahme der AUC (Fläche unter Konzentrationszeitkurve) um ungefähr 50% und zu einer Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit führt.
Die Zunahme der AUC und die Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit bei herzinsuffizienten Patienten entsprachen den Erwartungen für Patienten der untersuchten Altersgruppe. Bei vergleichbarer Dosierung wird Amlodipin von älteren und jüngeren Patienten gleichermassen gut vertragen.
Eine kleinere Anfangsdosis kann daher bei älteren Patienten notwendig sein.
Der Plasmaspiegel von Atorvastatin ist bei gesunden älteren Menschen, ≥65 Jahre, höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.
Kinder und Jugendliche
Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen nicht vor.
Geschlecht
Die Atorvastatinkonzentrationen unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20% höherer Cmax und 10% geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung, es resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.
Tabelle 1: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel und Dosierung

Atorvastatin

Dosis (mg)

Verhältnis AUC&

Verhältnis Cmax&

# Ciclosporin 5.2 mg/kg/d, stabile Dosis

10 mg 1x tägl. für 28 Tage

8.7

10.7

# Tipranavir 500 mg 2x tägl./ Ritonavir 200 mg 2x tägl., 7 Tage

10 mg als Einmalgabe

9.4

8.6

# Glecaprevir 400 mg 1x tägl./Pibrentasvir 120 mg 1x tägl., 7 Tage

10 mg 1x tägl. für 7 Tage

8.3

22.0

# Telaprevir 750 mg alle 8 h, 10 Tage

20 mg als Einmalgabe

7.9

10.6

# Elbasvir 50 mg 1x tägl./Grazoprevir 200 mg 1x tägl., 13 Tage

10 mg als Einmalgabe

1.95

4.3

# Boceprevir 800 mg 3x tägl., 7 Tage

40 mg als Einmalgabe

2.3

2.7

# Simeprevir 150 mg 1x tägl., 10 Tage

40 mg als Einmalgabe

2.12

1.7

# Lopinavir 400 mg 2x tägl./ Ritonavir 100 mg 2x tägl., 14 Tage

20 mg 1x tägl. für 4 Tage

5.9

4.7

#‡ Saquinavir 400 mg 2x tägl./ Ritonavir 400 mg 2x tägl., 15 Tage

40 mg 1x tägl. für 4 Tage

3.9

4.3

# Clarithromycin 500 mg 2x tägl., 9 Tage

80 mg 1x tägl. für 8 Tage

4.5

5.4

# Darunavir 300 mg 2x tägl./ Ritonavir 100 mg 2x tägl., 9 Tage

10 mg 1x tägl. für 4 Tage

3.4

2.2

# Itraconazol 200 mg 1x tägl., 4 Tage

40 mg als Einmalgabe

3.3

1.20

# Letermovir 480 mg 1x tägl., 10 Tage

20 mg als Einmalgabe

3.29

2.17

# Fosamprenavir 700 mg 2x tägl./ Ritonavir 100 mg 2x tägl., 14 Tage

10 mg 1x tägl. für 4 Tage

2.5

2.8

# Fosamprenavir 1'400 mg 2x tägl., 14 Tage

10 mg 1x tägl. für 4 Tage

2.3

4.0

# Nelfinavir 1250 mg 2x tägl., 14 Tage

10 mg 1x tägl. für 28 Tage

1.74

2.2

# * Grapefruitsaft, 240 ml, einmal tägl.

40 mg als Einmalgabe

1.37

1.16

Diltiazem 240 mg 1x tägl., 28 Tage

40 mg als Einmalgabe

1.51

1.00

Erythromycin 500 mg 4x tägl., 7 Tage

10 mg als Einmalgabe

1.33

1.38

Amlodipin 10 mg als Einmalgabe

80 mg als Einmalgabe

1.18

0.91

Cimetidin 300 mg 4x tägl., 2 Wochen

10 mg 1x tägl. für 2 Wochen

1.00

0.89

Colestipol 10 g 2x tägl., 24 Wochen

40 mg 1x tägl. für 8 Wochen

N/A

0.74**

Maalox TC® 30 ml 4x tägl., 17 Tage

10 mg 1x tägl. für 15 Tage

0.66

0.67

Efavirenz 600 mg 1x tägl., 14 Tage

10 mg für 3 Tage

0.59

1.01

# Rifampicin 600 mg 1x tägl., 7 Tage (gleichzeitige Verabreichung) †

40 mg als Einmalgabe

1.12

2.9

# Rifampicin 600 mg 1x tägl., 5 Tage (getrennte Verabreichung) †

40 mg als Einmalgabe

0.20

0.60

# Gemfibrozil 600 mg 2x tägl., 7 Tage

40 mg als Einmalgabe

1.35

1.00

# Fenofibrat 160 mg 1x tägl., 7 Tage

40 mg als Einmalgabe

1.03

1.02

& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
# Zur klinischen Signifikanz siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur» und «Interaktionen».
* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml - 1.2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen von AUC (Verhältnis AUC bis zu 2.5 und/oder Cmax (Verhältnis Cmax bis zu 1.71) berichtet.
** Verhältnis basierend auf einem Einzelwert, 8-16 h nach Dosierung.
† Bedingt durch den zweifachen Interaktionsmechanismus von Rifampicin, wird eine gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine Einnahme von Atorvastatin nach Rifampicin mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmakonzentrationen verbunden ist.
‡ Die in dieser Studie verwendete Dosis von Saquinavir/Ritonavir entspricht nicht der klinisch verwendeten Dosis. Die Zunahme der Atorvastatinwerte nach einer klinischen Dosierung ist wahrscheinlich höher als die in dieser Studie beobachtete. Deshalb sollte die Anwendung mit Vorsicht und mit der niedrigsten notwendigen Dosis erfolgen.
Tabelle 2: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

Atorvastatin

Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

Arzneimittel und Dosierung (mg)

Verhältnis AUC&

Verhältnis Cmax&

80 mg 1x tägl. für 15 Tage

Antipyrin, 600 mg als Einmalgabe

1.3

0.89

80 mg 1x tägl. für 10 Tage

Digoxin 0.25 mg 1x tägl., 20 Tage#

1.15

1.20

40 mg 1x tägl. für 22 Tage

Orale Kontrazeptiva 1x tägl., 2 Monate

·Norethindron 1 mg

1.28

1.23

·Ethinylestradiol 35 μg

1.19

1.30

10 mg als Einmalgabe

Tipranavir 500 mg 2x tägl./ Ritonavir 200 mg 2x tägl. für 7 Tage

1.08

0.96

10 mg 1x tägl. für 4 Tage

Fosamprenavir 1400 mg 2x tägl. für 14 Tage

0.73

0.82

10 mg 1x tägl. für 4 Tage

Fosamprenavir 700 mg 2x tägl./ Ritonavir 100 mg 2x tägl. für 14 Tage

0.99

0.94

& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
# Zur klinischen Signifikanz siehe «Interaktionen».

Präklinische Daten

Mit der fixen Kombination aus Amlodipin und Atorvastatin wurden keine Studien durchgeführt.
Daten zu Amlodipin
Mutagenität
Mutagenitätsstudien zeigten keine Wirkstoff-bezogene Effekte weder auf Gen- noch auf Chromosomen-Ebene.
Karzinogenität
Bei Ratten und Mäusen wurden nach zweijähriger Behandlung mit Amlodipin in der Nahrung zu Konzentrationen, die eine tägliche Dosis von 0.5, 1.25 und 2.5 mg/kg/d lieferten, keine Anzeichen einer Kanzerogenität festgestellt. Die höchste Dosis (für Mäuse ähnlich wie, und für Ratten das Doppelte* der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 10 mg auf mg/m2 Basis) war nahe an der maximalen Toleranzdosis für Mäuse, nicht aber für Ratten.
Reproduktionstoxizität
In Reproduktionsstudien zeigten Ratten, die mit Amlodipin behandelt worden waren (mit der 50-fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis), einen verzögerten Geburtsbeginn und verlängerte Wehen.
Die Fertilität von Ratten wurde durch eine Amlodipin-Behandlung (Männchen während 64 Tagen und Weibchen während 14 Tagen vor der Paarung) bei Dosen bis zu 10 mg/kg/d (8-Fache* der maximalen empfohlenen Humandosis von 10 mg auf mg/m2 Basis) nicht beeinflusst.
*Basierend auf einem Patientengewicht von 50 kg.
Daten zu Atorvastatin
Mutagenität
Atorvastatin wies kein mutagenes oder clastogenes Potential in vier In-vitro-Tests mit oder ohne metabolischer Aktivierung sowie in einem In-vivo-Testsystem auf.
Kanzerogenität
Atorvastatin war bei Ratten nicht kanzerogen. Die getestete maximale Dosis war um das 63-Fache höher als die Höchstdosis beim Menschen (80 mg/d), bezogen auf mg/kg Körpergewicht, und um das 8- bis 16-Fache höher, bezogen auf den AUC-Wert (0 bis 24), dem die Bestimmung der gesamten Hemmungsaktivität zugrunde lag. In einer 2-Jahresstudie an Mäusen stieg die Inzidenz von hepatozellulären Adenomen bei männlichen Versuchstieren und von hepatozellulärem Karzinom bei weiblichen Versuchstieren in der Gruppe, die mit maximaler Dosis behandelt wurde, an, und die maximale Dosis war um das 250-Fache höher als die Höchstdosis beim Menschen, bezogen auf mg/kg Körpergewicht. Die systemische Exposition war um das 6- bis 11-Fache höher, bezogen auf AUC (0 bis 24).
Reproduktionstoxizität
Fertilitätsstudien bei Tieren geben Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren die Entwicklung des Embryos oder des Feten beeinflussen können. Atorvastatin beeinträchtigte die postnatale Lebensfähigkeit und das Wachstum von jungen Ratten, wenn die Substanz den Muttertieren in Dosierungen oberhalb von 20 mg/kg/d verabreicht wurde (entspricht der klinisch systemischen Exposition).
In Tierversuchen zur Untersuchung der Entwicklung des Embryos und des Feten hatte Atorvastatin in Dosen bis zu 175 bzw. 225 mg/kg/d keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Tiere und war nicht teratogen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

57633 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten zu 5 mg/10 mg: 98. [B]
Filmtabletten zu 10 mg/10 mg: 98. [B]

Zulassungsinhaberin

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.

Stand der Information

März 2020.
LLD V024

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