PharmakokinetikDaten zu Amlodipin
Absorption
Amlodipin wird nach oraler Gabe therapeutischer Dosen gut resorbiert und zeigt zwischen 6-12 h nach der oralen Applikation Spitzenplasmakonzentrationen. Die geschätzte Bioverfügbarkeit beträgt 64-80% und ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.
Distribution
Es besteht ein hepatischer First-Pass-Effekt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 21 l/kg. In vitro-Studien haben gezeigt, dass ca. 97,5% der zirkulierenden Menge von Amlodipin an Plasmaproteine gebunden sind.
Metabolismus
Nicht zutreffend.
Elimination
Die terminale Plasmaeliminations-Halbwertszeit beträgt ca. 35-50 h und erlaubt eine einzige Tagesdosierung.
Die Steady State-Plasmaspiegel werden erreicht, wenn Amlodipin während 7-8 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich eingenommen wird. Bezüglich enterohepatischen Kreislaufs liegen keine Studienresultate vor.
Amlodipin wird in der Leber umfassend zu inaktiven Metaboliten abgebaut. 10% der unveränderten Substanz und 60% der Metabolite werden renal ausgeschieden.
Daten zu Atorvastatin
Absorption
Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch absorbiert; maximale Plasmaspiegel werden nach 1-2 h erreicht. Das Ausmass der Absorption steigt proportional mit der Wirkstoffdosis an. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ca. 14% und die systemisch verfügbaren aktiven Formen betragen ca. 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mucosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben. Die Nahrung hat keinen Einfluss auf die Resorption.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin wird zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Atorvastatin wird von Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. In vitro ist die Inhibition der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70% der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.
Elimination
Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint der Wirkstoff keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen.
Die mittlere Plasma-Eliminations-Halbwertszeit von Atorvastatin beträgt beim Menschen ca. 14 h. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt annähernd 20-30 h. Dies wird auf den Beitrag der langlebigen aktiven Metaboliten zurückgeführt. Weniger als 2% einer Atorvastatin-Dosis wird nach oraler Gabe im Urin wiedergefunden.
Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3. Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird ausserdem als Substrat der Efflux-Transporter MDR1 und BCRP identifiziert, was dazu führen kann, dass die Resorption von Atorvastatin über den Darm (intestinale Resorption) und seine Ausscheidung über die Galle (biliäre Clearance) eingeschränkt sind.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz ist die Halbwertszeit von Amlodipin wie bei allen Calcium-Antagonisten verlängert. Da keine Dosisempfehlungen für diese Patienten bestehen, soll Caduet bei Leberinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden.
Plasmakonzentrationen von Atorvastatin sind deutlich erhöht (Cmax annähernd 16-fach und AUC annähernd 11-fach) bei Patienten mit chronisch alkoholischer Lebererkrankung (Child-Pugh-Klasse B).
Bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung ist Caduet deshalb kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht signifikant beeinflusst. Daher können Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die übliche Initialdosis von Amlodipin erhalten.
Eine Erkrankung der Nieren hat keinen Einfluss auf den Plasmaspiegel von Atorvastatin oder seine Wirkungen auf die Lipide. Daher ist eine Anpassung der Atorvastatin-Dosis bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht notwendig.
Ältere Patienten
Spitzenkonzentrationen von Amlodipin im Plasma werden bei älteren und jüngeren Personen annähernd zur gleichen Zeit erreicht. Bei älteren Patienten besteht eine reduzierte Amlodipin-Clearance, welche im Mittel zu einer Zunahme der AUC (Fläche unter Konzentrationszeitkurve) um ungefähr 50% und zu einer Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit führt.
Die Zunahme der AUC und die Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit bei herzinsuffizienten Patienten entsprachen den Erwartungen für Patienten der untersuchten Altersgruppe. Bei vergleichbarer Dosierung wird Amlodipin von älteren und jüngeren Patienten gleichermassen gut vertragen.
Eine kleinere Anfangsdosis kann daher bei älteren Patienten notwendig sein.
Der Plasmaspiegel von Atorvastatin ist bei gesunden älteren Menschen, ≥65 Jahre, höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.
Kinder und Jugendliche
Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen nicht vor.
Geschlecht
Die Atorvastatinkonzentrationen unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20% höherer Cmax und 10% geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung, es resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.
Tabelle 1: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin
Gleichzeitig verabreichtes Atorvastatin
Arzneimittel und Dosierung
Dosis (mg) Verhältnis AUC& Verhältnis Cmax&
# Ciclosporin 5,2 mg/kg/Tag, 10 mg 1x tägl. für 8,7 10,7
stabile Dosis 28 Tage
# Tipranavir 500 mg 2x 10 mg als Einmalgabe 9,4 8,6
tägl./Ritonavir 200 mg 2x tägl.,
7 Tage
# Glecaprevir 400 mg 1x 10 mg 1x tägl. für 7 8,3 22,0
tägl./Pibrentasvir 120 mg 1x Tage
tägl., 7 Tage
# Telaprevir 750 mg alle 8 h, 10 20 mg als Einmalgabe 7,9 10,6
Tage
# Elbasvir 50 mg 1x tägl./Grazopr 10 mg als Einmalgabe 1,95 4,3
evir 200 mg 1x tägl., 13 Tage
# Boceprevir 800 mg 3x tägl., 7 40 mg als Einmalgabe 2,3 2,7
Tage
# Simeprevir 150 mg 1x tägl., 10 40 mg als Einmalgabe 2,12 1,7
Tage
# Lopinavir 400 mg 2x 20 mg 1x tägl. für 4 5,9 4,7
tägl./Ritonavir 100 mg 2x tägl., Tage
14 Tage
#‡ Saquinavir 400 mg 2x 40 mg 1x tägl. für 4 3,9 4,3
tägl./Ritonavir 400 mg 2x tägl., Tage
15 Tage
# Clarithromycin 500 mg 2x 80 mg 1x tägl. für 8 4,5 5,4
tägl., 9 Tage Tage
# Darunavir 300 mg 2x 10 mg 1x tägl. für 4 3,4 2,2
tägl./Ritonavir 100 mg 2x tägl., Tage
9 Tage
# Itraconazol 200 mg 1x tägl., 4 40 mg als Einmalgabe 3,3 1,20
Tage
# Letermovir 480 mg 1x tägl., 10 20 mg als Einmalgabe 3,29 2,17
Tage
# Fosamprenavir 700 mg 2x 10 mg 1x tägl. für 4 2,5 2,8
tägl./Ritonavir 100 mg 2x tägl., Tage
14 Tage
# Fosamprenavir 1400 mg 2x 10 mg 1x tägl. für 4 2,3 4,0
tägl., 14 Tage Tage
# Nelfinavir 1250 mg 2x tägl., 10 mg 1x tägl. für 1,74 2,2
14 Tage 28 Tage
#* Grapefruitsaft, 240 ml, 40 mg als Einmalgabe 1,37 1,16
einmal tägl.
Diltiazem 240 mg 1x tägl., 28 40 mg als Einmalgabe 1,51 1,00
Tage
Erythromycin 500 mg 4x tägl., 7 10 mg als Einmalgabe 1,33 1,38
Tage
Amlodipin 10 mg als Einmalgabe 80 mg als Einmalgabe 1,18 0,91
Cimetidin 300 mg 4x tägl., 2 10 mg 1x tägl. für 2 1,00 0,89
Wochen Wochen
Colestipol 10 g 2x tägl., 24 40 mg 1x tägl. für 8 N/A 0,74**
Wochen Wochen
Maalox TC 30 ml 4x tägl., 17 Tage 10 mg 1x tägl. für 0,66 0,67
15 Tage
Efavirenz 600 mg 1x tägl., 14 10 mg für 3 Tage 0,59 1,01
Tage
# Rifampicin 600 mg 1x tägl., 7 40 mg als Einmalgabe 1,12 2,9
Tage (gleichzeitige Verabreichung
) †
# Rifampicin 600 mg 1x tägl., 5 40 mg als Einmalgabe 0,20 0,60
Tage (getrennte Verabreichung) †
# Gemfibrozil 600 mg 2x tägl., 7 40 mg als Einmalgabe 1,35 1,00
Tage
# Fenofibrat 160 mg 1x tägl., 7 40 mg als Einmalgabe 1,03 1,02
Tage
& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
# Zur klinischen Signifikanz siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Einfluss auf die Muskulatur" und "Interaktionen" .
* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml-1,2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen von AUC (Verhältnis AUC bis zu 2,5 und/oder Cmax (Verhältnis Cmax bis zu 1,71) berichtet.
** Verhältnis basierend auf einem Einzelwert, 8-16 h nach Dosierung.
† Bedingt durch den zweifachen Interaktionsmechanismus von Rifampicin, wird eine gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine Einnahme von Atorvastatin nach Rifampicin mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmakonzentrationen verbunden ist.
‡ Die in dieser Studie verwendete Dosis von Saquinavir/Ritonavir entspricht nicht der klinisch verwendeten Dosis. Die Zunahme der Atorvastatinwerte nach einer klinischen Dosierung ist wahrscheinlich höher als die in dieser Studie beobachtete. Deshalb sollte die Anwendung mit Vorsicht und mit der niedrigsten notwendigen Dosis erfolgen.
Tabelle 2: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel
Atorvastatin Gleichzeitig verabreichte
Arzneimittel
Arzneimittel und Verhältnis AUC& Verhältnis Cmax&
Dosierung (mg)
80 mg 1x tägl. für 15 Antipyrin, 600 mg als 1,3 0,89
Tage Einmalgabe
80 mg 1x tägl. für 10 Digoxin 0,25 mg 1x tägl., 20 1,15 1,20
Tage Tage#
40 mg 1x tägl. für 22 Orale Kontrazeptiva 1x tägl.,
Tage 2 Monate
-Norethindron 1 mg 1,28 1,23
-Ethinylestradiol 35 μg 1,19 1,30
10 mg als Einmalgabe Tipranavir 500 mg 2x 1,08 0,96
tägl./Ritonavir 200 mg 2x
tägl. für 7 Tage
10 mg 1x tägl. für 4 Fosamprenavir 1400 mg 2x 0,73 0,82
Tage tägl. für 14 Tage
10 mg 1x tägl. für 4 Fosamprenavir 700 mg 2x 0,99 0,94
Tage tägl./Ritonavir 100 mg 2x
tägl. für 14 Tage
& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
# Zur klinischen Signifikanz siehe "Interaktionen" .
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