Pharmakokinetik

Absorption
Galvumet
In Bioäquivalenzstudien mit Galvumet mit drei Dosierungen (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg und 50 mg/1'000 mg) vs. die freie Kombination von Vildagliptin und Metformin in den entsprechenden Dosierungen wurde nachgewiesen, dass die Bioverfügbarkeit sowohl von Vildagliptin als auch von Metformin gleich waren.
Nahrung beeinflusst weder das Ausmass noch die Geschwindigkeit der Aufnahme von Vildagliptin. Die Cmax und die AUC von Metformin verringerten sich um 26 % bzw. 7 % bei Verabreichung zusammen mit der Nahrung, die Resorption von Metformin wurde verzögert (Tmax, 2.0 bis 4.0 h). Diese Veränderungen der Cmax und der AUC sind konsistent, aber geringer als jene, die beobachtet wurden, wenn Metformin bei Nahrungszufuhr allein verabreicht wurde. Die Wirkungen durch die Nahrung auf die Pharmakokinetik beider Komponenten des Galvumet, das Vildagliptin und das Metformin, waren ähnlich wie diejenigen, wenn Vildagliptin und Metformin einzeln mit der Nahrung verabreicht wurden.
Vildagliptin
Vildagliptin wird rasch resorbiert, mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 85 %. Die maximale Plasmakonzentration wird nach ca. 1 h erreicht. Die Absorption wird nicht relevant durch Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) nicht.
Metformin
Nach oraler Applikation beträgt die Tmax 2.5 h, die Absorption ist nach 6 h abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50 - 60 %. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500 - 2'500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24 – 48 h Steady-State-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.
Nahrung verringert und verzögert die Absorption von Metformin. Bei Einnahme einer Dosis von 850 mg mit Nahrung wurde eine um 40 % tiefere Cmax, eine um 25 % verminderte AUC und eine um 35 Min verlängerte Tmax beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist bislang noch unbekannt.
Distribution
Vildagliptin
Vildagliptin wird nur wenig an Plasmaproteine gebunden (9.3 %) und verteilt sich gleichmässig zwischen Plasma und roten Blutkörperchen. Das mittlere Verteilungsvolumen von Vildagliptin beträgt im Steady-State nach intravenöser Verabreichung (Vss) 71 l.
Metformin
Die Plasmaproteinbindung von Metformin ist vernachlässigbar. Metformin diffundiert zum Teil in die Erythrozyten. Die maximale Blutkonzentration ist geringer als die maximale Plasmakonzentration und wird ungefähr gleichzeitig erreicht. Die Erythrozyten repräsentieren wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment.
Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63 - 276 l.
Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.
Metabolismus
Vildagliptin
Vildagliptin wird weitgehend (69 % der Dosis) metabolisiert, teilweise durch DPP-4. Der durch Hydrolyse gebildete Hauptmetabolit LAY151 (57 % der Dosis) ist inaktiv. Weiter gibt es ein Amid-Hydrolyseprodukt (4 % der Dosis). Vildagliptin wird nicht über Cytochrom P450 Enzyme metabolisiert.
Metformin
Metformin wird beim Menschen nicht metabolisiert.
Elimination
Vildagliptin
85 % der Dosis werden in den Urin ausgeschieden und 15 % der Dosis finden sich in den Fäces. Unverändertes Vildagliptin macht 23 % der Dosis aus. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 3 h.
Metformin
Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und ist somit etwa 3.5-fach höher als die Kreatinin-Clearance. Überwiegend wird es also durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 6.5 h. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17.6 h.
Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1'500 - 2'000 mg) nicht im Organismus.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht
Vildagliptin
Es sind keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Vildagliptin zwischen Männern und Frauen beobachtet worden.
Leberfunktionsstörungen
Vildagliptin
Die Exposition gegenüber Vildagliptin (100 mg) nach einer Einzeldosis von 100 mg war bei leichter und moderater Leberinsuffizienz nicht erhöht, bei schwerer Leberinsuffizienz um 22 % (obere Grenze des CI 68 %) erhöht.
Nierenfunktionsstörungen
Vildagliptin
Verglichen mit gesunden Probanden war die AUC von Vildagliptin in einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [CrCl] 50 bis < 80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 bis < 50 ml/min) bzw. schwerer (CrCl < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung im Durchschnitt um das 1.4-, 1.7- bzw. 2-fache vergrössert. Die AUC des Metaboliten LAY151 vergrösserte sich um das 1.6-, 3.2- bzw. 7.3-fache und diejenige des Metaboliten BQS867 vergrösserte sich um das 1.4-, 2.7- und 7.3-fache bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung. Begrenzte Daten von Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) weisen darauf hin, dass die Vildagliptin-Exposition ähnlich hoch ist wie bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Die AUC von LAY151 bei ESRD-Patienten war 6.8-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Vildagliptin wurde durch Hämodialyse in begrenztem Ausmass entfernt (3 % durch eine 3- bis 4stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Verabreichung begann).
Metformin
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance vermindert bzw. die Eliminationshalbwertszeit verlängert und es besteht ein Akkumulationsrisiko.
Ältere Patienten
Vildagliptin
Bei Patienten über 70 Jahren sind die Plasmakonzentrationen erhöht. Die Veränderung in der Exposition gegenüber Vildagliptin ist jedoch klinisch nicht relevant.