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Information for professionals for Plenadren:Shire Switzerland GmbH
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
5 mg Tablette
5 mg Hydrocortisonum.
20 mg Tablette
20mg Hydrocortisonum.
Hilfsstoffe
5 mg Tablette
Hypromellosum K 100 cP, hypromellosum K 4000 cP, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, macrogolum 3350, alcohol polyvinylicus, talcum, titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum rubrum (E172), ferri oxidum nigrum (E172).
20 mg Tablette
Hypromellosum K 100 cP, hypromellosum K 4000 cP, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, macrogolum 3350, alcohol polyvinylicus, talcum, titanii dioxidum (E171).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Nebenniereninsuffizienz bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Plenadren wird als Erhaltungstherapie gegeben. Die oralen Substitutionsdosen müssen entsprechend dem klinischen Ansprechen individuell angepasst werden. Eine übliche Erhaltungsdosis sind 20-30 mg pro Tag, welche als Einzeldosis am Morgen eingenommen werden. Bei Patienten mit teilweise erhaltener endogener Cortisolproduktion kann eine niedrigere Dosis ausreichen. Die höchste untersuchte Erhaltungsdosis ist 40 mg.
Die niedrigste mögliche Erhaltungsdosis sollte angewendet werden. Wenn der Körper erhöhtem physischem und/oder psychischem Stress ausgesetzt ist, kann eine zusätzliche Substitution mit Hydrocortison-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung erforderlich sein; siehe hierzu «Anwendung bei interkurrenten Erkrankungen».
Wechsel von konventioneller oraler Glucocorticoid-Therapie auf Plenadren
Bei der Umstellung des Patienten von einer konventionellen oralen Hydrocortison-Substitutionstherapie mit dreimal täglicher Einnahme auf Plenadren kann zunächst eine identische Gesamt-Tagesdosis gegeben werden. Aufgrund einer geringeren Bioverfügbarkeit der Tagesdosis von Plenadren gegenüber konventionellen Hydrocortison-Tabletten mit dreimal täglicher Einnahme muss das klinische Ansprechen überwacht und die Dosis gegebenenfalls individuell angepasst werden.
Eine Umstellung von Patienten von zweimal täglich eingenommenen Hydrocortison-Tabletten, Cortisonacetat oder synthetischen Glucocorticoiden auf Plenadren wurde nicht untersucht. In diesen Fällen wird jedoch zunächst ein Wechsel zu einer Hydrocortison-äquivalenten Tagesdosis von Plenadren empfohlen; eine weitere individuelle Dosisanpassung kann erforderlich sein.
Anwendung bei interkurrenten Erkrankungen
Bei interkurrenten Erkrankungen sowie bei physischen Belastungssituationen besteht das Risiko der Entwicklung einer akuten Nebennierenrindeninsuffizienz, und der Hydrocortison-Bedarf ist erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die benötigte Dosis ist dabei abhängig von Schweregrad und Dauer der entsprechenden Erkrankung und sollte vom behandelnden Arzt individuell festgelegt werden. Grundsätzlich gilt:
·Bei leichtgradigen interkurrenten Erkrankungen bzw. physischen Belastungssituationen, wie z.B. leichten Infektionen, Fieber oder kleineren operativen Eingriffen, kann die orale Substitution mit Plenadren fortgeführt werden. Die Dosis muss jedoch vorübergehend erhöht werden. Dabei muss die gesamte Plenadren-Tagesdosis dadurch erhöht werden, dass die Erhaltungsdosis zwei- oder dreimal täglich in Intervallen von 8 ± 2 Stunden gegeben wird (d.h. nicht durch Erhöhung der morgendlichen Dosis, sondern durch Verkürzung des Dosierungsintervalles), da Plenadren keine lineare Kinetik aufweist (siehe «Pharmakokinetik»).
Nach Abklingen der interkurrenten Erkrankungsepisode können die Patienten wieder zu ihrer gewohnten Erhaltungsdosis zurückkehren.
Dieses Therapieschema wurde innerhalb des klinischen Studienprogramms bei über 300 Episoden interkurrenter Erkrankungen dokumentiert. Es liegt im Ermessen des behandelnden Arztes, in solchen Situationen Hydrocortison-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung anstelle von Plenadren oder zusätzlich zu Plenadren zu verabreichen.
Bei schwereren interkurrenten Erkrankungen bzw. Belastungssituationen ist eine unverzügliche Dosiserhöhung erforderlich, und die orale Plenadren-Therapie muss durch eine intravenöse Hydrocortison-Gabe ersetzt werden. Dies gilt z.B. bei mit Erbrechen und/oder Diarrhoe einhergehender Gastroenteritis, hohem Fieber jeglicher Ursache, schweren Traumen, chirurgischen Eingriffen unter Allgemeinanästhesie und Erkrankungen, die eine Therapie auf der Intensivstation erfordern, sowie bei einer Geburt.
In allen Fällen ist stets die erhebliche inter-individuelle Variabilität des Cortisol-Bedarfes zu berücksichtigen.
Art der Anwendung
Plenadren sollte zwischen 6:00 und 8:00 Uhr morgens, mindestens 30 Minuten vor dem Frühstück, mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Tabletten sind als Ganzes zu schlucken und dürfen nicht geteilt, zerkaut oder anderweitig zerkleinert werden. Die Einnahme sollte vorzugsweise aufrechtstehend erfolgen.
Bei Aufteilung der Tagesdosis in 2-3 Einzeldosen ist die morgendliche Dosis wie oben angegeben einzunehmen. Zusätzliche Dosen später am Tag können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit von Plenadren wurden nur bei Patienten ab 18 Jahren untersucht.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen, da das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht sein kann. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Überwachung des klinischen Ansprechens empfohlen, und eine Dosisanpassung kann erforderlich sein (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Leberfunktionsstörung sind Metabolismus und Elimination von Hydrocortison reduziert. Deshalb wird eine Überwachung des klinischen Ansprechens empfohlen, und eine Dosisanpassung kann erforderlich sein (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Erhöhter Hydrocortisonbedarf bei interkurrenten Erkrankungen – Risiko einer akuten Nebennierenrindeninsuffizienz (NNR-Insuffizienz).
Bei vorübergehenden Erkrankungen, wie z.B. leichten Infektionen oder Fieber jeglicher Ursache, muss die tägliche Substitutionsdosis vorübergehend erhöht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»; «Anwendung bei interkurrenten Erkrankungen»). Der Patient muss genau instruiert werden, wie er sich in diesen Situationen zu verhalten hat, und ausserdem angewiesen, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls eine akute Verschlechterung eintreten sollte. Dies gilt insbesondere bei Erbrechen und/oder Diarrhoe mit Flüssigkeits- und Salzverlust sowie unzureichender Resorption von oralem Hydrocortison.
Bei schwereren interkurrenten Erkrankungen (wie schweren Infektionen, hohem Fieber jeglicher Ursache, grösseren operativen Eingriffen oder schweren Unfällen) ist der Cortisolbedarf deutlich erhöht. In solchen Fällen besteht daher ein Risiko für eine akute NNR-Insuffizienz (bis hin zu einer adrenalen Krise). Die Patienten sollten auf mögliche Symptome einer akuten NNR-Insuffizienz bzw. einer adrenalen Krise hingewiesen und aufgefordert werden, bei Auftreten solcher Symptome umgehend einen Arzt aufzusuchen.
Im Falle einer adrenalen Krise sind geeignete therapeutische Massnahmen einzuleiten.
Bei Patienten mit NNR-Insuffizienz und gleichzeitiger retroviraler Infektion, wie z. B. HIV-Infektion, ist eine sorgfältige Dosisanpassung erforderlich, da es zu potenziellen Interaktionen zwischen antiretroviralen Arzneimitteln und einer infolge der Infektion erhöhten Hydrocortisonkonzentration kommen kann.
Primäre NNR-Insuffizienz
Die Behandlung einer primären NNR-Insuffizienz erfordert häufig die zusätzliche Gabe eines Mineralocorticoids.
Gastrointestinale Motilitätsstörungen
Bei Patienten mit gesteigerter gastrointestinaler Motilität (d. h. chronischer Diarrhoe) wird die Anwendung von Plenadren aufgrund des Risikos einer beeinträchtigten Resorption von Hydrocortison nicht empfohlen. In solchen Fällen sollten schnell freisetzende Darreichungsformen verwendet werden.
Bei Patienten mit verminderter gastrointestinaler Motilität (z.B. Magenentleerungsstörungen) liegen keine Daten für Plenadren vor. Bei diesen Patienten sollte das klinische Ansprechen überwacht werden.
Schilddrüsenfunktion
Patienten mit NNR-Insuffizienz sind auf Schildddrüsenfunktionsstörungen zu überwachen, da sowohl bei einer Hypothyreose als auch bei einer Hyperthyreose der Bedarf an Hydrocortison deutlich verändert sein kann.
Einfluss von Glucocorticoiden auf den Knochen
Alle Glucocorticoide erhöhen die Calciumausscheidung und reduzieren die Knochenumbaurate. Es hat sich gezeigt, dass Patienten mit NNR-Insuffizienz unter langfristiger Glucocorticoid-Substitutionstherapie eine verminderte Knochenmineraldichte aufweisen.
Psychiatrische Reaktionen
Bei systemischer Verabreichung von Glucocorticoiden können unerwünschte psychiatrische Reaktionen auftreten, insbesondere während der ersten Behandlungswochen sowie bei Dosisanpassungen. Die Symptome können von Schlaflosigkeit und Stimmungsveränderungen über Euphorie und Persönlichkeitsveränderungen bis hin zu schweren Depressionen oder manifesten Psychosen reichen. Bei Anwendung hoher Dosen ist das Risiko erhöht. Die meisten Reaktionen klingen nach Dosisreduktion wieder ab; eine spezifische Behandlung kann jedoch erforderlich sein.
Gastrointestinale Risiken
Glucocorticoide können die Symptome peptischer Ulzera maskieren. Unter Anwendung anderer Glucocorticoide wurde über Fälle einer weitgehend asymptomatischen Ulkusperforation sowie über akute gastrointestinale Blutungen berichtet. Das Risiko war insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von NSAID’s erhöht.
Überempfindlichkeitsreaktionen
In seltenen Fällen wurde nach Gabe von Glucocorticoid-Präparaten über Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautreaktionen, Angioödem, Bronchospasmus oder anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit Arzneimittelallergien in der Anamnese berücksichtigt werden.
Infektionen/Impfungen
Unter Hydrocortison-Dosen, wie sie zur Substitutionstherapie bei Patienten mit NNR-Insuffizienz angewendet werden, bestehen keine Hinweise auf immunsuppressive Wirkungen, d.h. mit einer Verschlechterung systemischer Infektionen muss nicht gerechnet werden.
Auch eine Beeinträchtigung des Ansprechens auf Impfstoffe oder ein Risiko für eine generalisierte Infektion nach Impfung mit Lebendimpfstoffen sind nicht zu erwarten.
Effekte supraphysiologischer Hydrocortison-Dosen
Hohe Hydrocortison-Dosen können eine Salz- und Flüssigkeitsretention, eine Blutdruckerhöhung sowie eine erhöhte Kaliumausscheidung verursachen. Die Langzeitanwendung supraphysiologischer Hydrocortison-Dosen kann zu klinischen Symptomen führen, die dem Bild des Cushing-Syndroms (mit Stammfettsucht, Hypertonie und Diabetes) ähneln und ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko zur Folge haben.
Alter und niedriger BMI sind bekannte Risikofaktoren für häufige unerwünschte Reaktionen auf pharmakologische Glucocorticoid-Dosen, wie z.B. Hautatrophie, Osteoporose, Diabetes mellitus, Hypertonie und erhöhte Infektanfälligkeit. Weitere Risiken bei Applikation supraphysiologischer Dosen sind Pankreatitis und Myopathien.
Die längere Anwendung hoher Glucocorticoid-Dosen kann Glaukome und posteriore subkapsuläre Katarakte mit möglicher Schädigung des Sehnervs hervorrufen. Bei Patienten unter Substitutionstherapie mit Glucocorticoid-Dosen, wie sie bei NNR-Insuffizienz verwendet werden, wurden derartige Effekte bisher nicht beobachtet.
Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.

Interaktionen

Mit Plenadren wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Nachfolgend sind die Interaktionen beschrieben, welche bei Gabe von Hydrocortison in Substitutionsdosen erwartet werden können.
Pharmakokinetische Interaktionen
Hydrocortison wird unter Beteiligung von CYP3A4 metabolisiert. Der Metabolismus kann daher durch Induktoren und Inhibitoren dieses Enzyms beeinflusst werden.
•CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Efavirenz, Phenytoin, Rifampicin sowie Johanniskraut-Präparate) können den Metabolismus von Hydrocortison beschleunigen und dadurch die Cortisol-Spiegel reduzieren. Ausserdem kann die Fluktuation der Cortisol-Spiegel gesteigert sein. Eine Anpassung der Hydrocortison-Dosis kann erforderlich sein.
•CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Azol-Antimykotika, Makrolid-Antibiotika, Ritonavir und Grapefruitsaft) können den Metabolismus von Hydrocortison hemmen und dadurch die Cortisol-Spiegel erhöhen.
Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, welche die Magenentleerung bzw. -motilität beeinflussen, ist das klinische Ansprechen zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pharmakodynamische Interaktionen
•Ein durch Hydrocortison gesteigerter intraokulärer Druck kann durch Atropin und andere Anticholinergika weiter erhöht werden.
•Der ulzerogene Effekt von NSAIDs kann durch Glukokortikoide verstärkt werden.
•Bei Diabetikern sollte wegen des diabetogenen Effekts der Glukokortikoide der Glukosespiegel überwacht und, falls erforderlich, die Dosis der Antidiabetika angepasst werden.
•Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kaliumausscheidung steigern (z.B. Furosemid, Hydrochlorothiazid, Betamimetika, Xanthin-Derivate, Amphotericin B), kann eine Hypokaliämie auftreten.
•Nach Behandlung mit Mifepriston kann aufgrund seiner antiglukokortikoiden Eigenschaften die Wirksamkeit von Glukokortikoiden während 3-4 Tagen vermindert sein.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Plenadren kann während der Schwangerschaft angewendet werden. Es gibt keine Hinweise darauf, dass eine Hydrocortisonersatztherapie bei Schwangeren mit Nebennierenrindeninsuffizienz mit einem ungünstigen Ausgang der Schwangerschaft für die Mutter und/oder das ungeborene Kind verbunden ist. Hingegen ist eine unbehandelte NNR-Insuffizienz während der Schwangerschaft mit einem ungünstigen Ausgang sowohl für die Mutter als auch für das ungeborene Kind verbunden, weshalb es wichtig ist, dass die Behandlung während der Schwangerschaft fortgesetzt wird.
Reproduktionsstudien bei Tieren haben gezeigt, dass Glucocorticoide fetale Anomalien und eine Reproduktionstoxizität verursachen können (siehe «Präklinische Daten»).
Die Hydrocortison-Substitution ist bei Frauen mit NNR-Insuffizienz während der Schwangerschaft sorgfältig zu überwachen. Eine Dosisanpassung entsprechend dem individuellen klinischen Ansprechen wird empfohlen.
Stillzeit
Hydrocortison wird in die Muttermilch ausgeschieden. Plenadren kann während der Stillzeit angewendet werden. Es ist unwahrscheinlich, dass die zur Ersatztherapie verwendeten Hydrocortison-Dosen klinisch relevante Auswirkungen auf das Kind haben. Bei Säuglingen von Müttern, die über längere Zeit hohe Dosen systemischer Glucocorticoide einnehmen, kann ein Risiko für eine NNR-Suppression bestehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Entsprechende Untersuchungen wurden nicht durchgeführt. Während der Anwendung von Plenadren wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit und Benommenheit berichtet, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Plenadren wurde in klinischen Studien der Phase II und III an insgesamt 80 Patienten mit primärer NNR-Insuffizienz untersucht. Die Dauer der Exposition entsprach 173 Patientenjahren. Häufigste unerwünschte Wirkungen waren dabei Nasopharyngitis, Müdigkeit, Influenza, Gastroenteritis und Kopfschmerzen.
Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen, welche in diesen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter Anwendung von Plenadren beobachtet wurden, nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1000), sehr selten (<1/10‘000)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Nasopharyngitis (34%), Grippe (20%), Gastroenteritis (19%)
Häufig: Sinusitis, Virusinfektion, Tonsillitis, Harnwegsinfektion, Bronchitis, Pneumonie
Endokrine Störungen
Häufig: akute NNR-Insuffizienz, Hyperthyreose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Häufig: Gewichtszunahme
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%), Schwindel (10%)
Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
Häufig: Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig. Diarrhoe (10%)
Häufig: Oberbauchschmerzen, Übelkeit, Gastritis, Ösophagitis, andere Abdominalbeschwerden
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: juckender Hautausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgien, Myalgien, Gelenkschwellung, Gelenksteifigkeit, Schmerzen in den Extremitäten
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (21%)
Häufig: Pyrexie
In einer 12-wöchigen Studie waren Art und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen bei einmal täglicher Applikation von Plenadren-Tabletten jenen unter dreimal täglicher Gabe schnellfreisetzender Hydrocortison-Tabletten insgesamt vergleichbar. Bei etwa jedem fünften Patienten wurde bis zu acht Wochen nach der ersten Umstellung von konventionellen Hydrocortison-Tabletten dreimal täglich auf die einmal tägliche Einnahme von Plenadren ein initialer Anstieg der Häufigkeit unerwünschter Wirkungen beobachtet. Diese unerwünschten Wirkungen (Diarrhoe, Bauchschmerzen, Übelkeit und Müdigkeit) waren meist nur leicht bis mittelschwer, vorübergehend und von kurzer Dauer, können jedoch eine Dosisanpassung oder eine zusätzliche Begleitmedikation erfordern.
Unter anderen Hydrocortison-Präparaten, die für andere Indikationen in höheren Dosierungen gegeben wurden, wurden darüber hinaus die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet: Aktivierung von Infektionen (Tuberkulose, Pilz- und Virusinfektionen einschliesslich Herpes), Störungen der Glukosetoleranz, Diabetes mellitus, Natrium- und Flüssigkeitsretention, Hypokaliämie, Schlaflosigkeit, Euphorie, Psychosen, erhöhter intraokulärer Druck, Katarakt, Hypertonie, Dyspepsie, Verschlimmerung eines vorbestehenden Ulcus ventriculi, Cushing-artige Symptome, Striae, Ekchymosen, Akne, Hirsutismus, Wundheilungsstörungen, Osteoporose (einschliesslich Fällen mit Spontanfrakturen), Ödemneigung.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Berichte über eine akute Toxizität und/oder Todesfälle nach Hydrocortison-Überdosierung sind selten. Eine Überdosierung kann sich manifestieren durch Blutdruckanstieg, erhöhten Plasmaglukosespiegel und Hypokaliämie sowie durch psychische Symptome, welche von Erregung bis zu Manie oder Psychose reichen können.
Bei chronischer Überdosierung ist eine Behandlung wahrscheinlich nicht angezeigt, es sei denn, der Patient leidet an einer Erkrankung, die ihn ungewöhnlich empfindlich für die unerwünschten Wirkungen von Hydrocortison macht. In diesem Fall ist eine symptomatische Behandlung nach Bedarf einzuleiten. Es existiert kein Antidot.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Corticosteroide zur systemischen Anwendung, Glucocorticoide.
ATC-Code
H02AB09.
Wirkungsmechanismus
Hydrocortison ist ein Glucocorticoid und die synthetische Form von endogen produziertem Cortisol. Glucocorticoide sind wichtige Steroide für den Intermediärstoffwechsel, die Immunfunktion, das Muskel-Skelett- und das Bindegewebe sowie das Gehirn. Cortisol ist das wichtigste Glucocorticoid, das von der Nebennierenrinde sezerniert wird.
Natürlich vorkommende Glucocorticoide (Hydrocortison und Cortisol), die auch salzretinierende Eigenschaften haben, werden als Ersatztherapie bei NNR-Insuffizienz angewendet. Glucocorticoide verursachen tiefgreifende und vielfältige metabolische Wirkungen. Ausserdem modifizieren sie die Immunreaktionen des Körpers auf verschiedene Reize.
Klinische Wirksamkeit
In einer randomisierten, multizentrischen Crossover-Studie an n = 64 Patienten mit primärer NNR-Insuffizienz wurde, bei einer Dosierung von 20-40 mg pro Tag, die Wirksamkeit von Plenadren (1x täglich morgens) über 12 Wochen mit der dreimal täglichen Einnahme konventioneller Hydrocortison-Tabletten verglichen. Eingeschlossen waren auch Patienten mit Diabetes mellitus oder Hypertonie.
Plenadren führte im Vergleich zur konventionellen Therapie zu einer erhöhten Cortisolexposition in den ersten vier Stunden nach der Einnahme, jedoch zu einer reduzierten Exposition am späten Nachmittag/Abend sowie bezogen auf den gesamten Zeitraum von 24 Stunden (siehe Abbildung).
Beobachtete mittlere Serumcortisolkonzentration im Tagesverlauf nach oraler Gabe von Plenadren einmal täglich und Hydrocortison dreimal täglich bei Patienten mit primärer Nebenniereninsuffizienz (n = 62).

Pharmakokinetik

Plenadren-Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung haben eine äussere Überzugsschicht, aus der eine sofortige Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt, und einen Kern mit retardierter Freisetzung. Die sofortige Freisetzung aus der äusseren Schicht führt zu einem schnellen Anstieg der Hydrocortison-Spiegel im Plasma, während die retardierte Freisetzung aus dem Tablettenkern eine Aufrechterhaltung der Cortisolspiegel über einen längeren Zeitraum gewährleistet.
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrocortison bei Gabe von Plenadren wurde nicht bestimmt.
Hydrocortison ist ein lipophiler Wirkstoff und wird nach oraler Verabreichung rasch und gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei einer oralen 20-mg-Dosis (Tabletten) wurde eine Resorption von über 95% festgestellt. In Tierstudien fand sich jedoch ein starker First pass-Effekt in der Leber.
Die Bioverfügbarkeit (AUC0-24h) ist bei der Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung um 20% niedriger als bei derselben Tagesdosis von Hydrocortison in Form von dreimal täglich eingenommenen konventionellen Tabletten. Wenn die orale Dosis erhöht wird, steigt die Gesamt-Plasmakonzentration von Cortisol weniger als proportional. So nahm die Hydrocortison-Exposition um den Faktor 3 zu, wenn die Plenadren-Dosis von 5 mg auf 20 mg erhöht wurde.
Nach Nahrungsaufnahme war bei Gabe von Plenadren 20mg die Resorption von Hydrocortison verzögert und die Zeitdauer bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von durchschnittlich <1 Stunde auf >2,5 Stunden verlängert. Die Gesamtexposition war hingegen um ca. 30% erhöht.
Distribution
Im Plasma ist Cortisol zu etwa 90% an corticosteroidbindendes Globulin (CBG, Transcortin) und Albumin gebunden.
Metabolismus
Hydrocortison wird durch die 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (11-ßHSD) Typ 1 und Typ 2 sowie unter Beteiligung von CYP3A4 in Leber, Nieren und anderen Geweben praktisch vollständig metabolisiert. Die Metaboliten sind pharmakologisch nicht aktiv.
Elimination
Inaktive Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden, hauptsächlich als Glucuronide und Sulfate, aber auch in Form nicht-konjugierter Metabolite. Nur 0,5% des Wirkstoffes werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
Die terminale Halbwertszeit von Cortisol lag nach Gabe von Plenadren bei ca. 3 Stunden und wird überwiegend durch die verzögerte Freisetzung aus der Darreichungsform bestimmt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten bei Patienten < 18 Jahre vor.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Plenadren wurde bei Patienten ≥ 65 Jahre nicht spezifisch untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Plenadren wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Da nur ein vernachlässigbarer Anteil des Cortisols unverändert renal eliminiert wird, ist jedoch bei leicht- bis mässiggradiger Niereninsuffizienz kein klinisch relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Plenadren zu erwarten (siehe «Dosierung/ Anwendung»).
Leberfunktionsstörungen
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Es ist jedoch bekannt, dass bei schwerer Leberinsuffizienz die funktionelle Lebermasse und damit die Fähigkeit zur Metabolisierung von Hydrocortison reduziert ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Tierversuche zeigten, dass die pränatale Exposition gegenüber sehr hohen Glucocorticoid-Dosen zu Fehlbildungen (Gaumenspalte, Skelettfehlbildungen) führen kann. Ausserdem zeigten tierexperimentelle Studien, dass die pränatale Exposition gegenüber hohen Glucocorticoid-Dosen (die jedoch niedriger als die teratogenen Dosen waren) mit einem erhöhten Risiko für intrauterine Wachstumsretardierung, kardiovaskuläre Erkrankungen im Erwachsenenalter und bleibende Veränderungen der Glucocorticoid-Rezeptordichte, des Neurotransmitterumsatzes und des Verhaltens verbunden sein kann.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25°C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62068 (Swissmedic).

Packungen

Plenadren Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu 5 mg: 50 [B]
Plenadren Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu 20 mg: 50 [B]

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stand der Information

August 2019.

2020 ©ywesee GmbH
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