InteraktionenIn-vitro Daten
Die Hydrolyse von Brivaracetam wird durch CYP-unabhängige Amidase vermittelt. Die Hydroxylierung von Brivaracetam scheint ein geringerer, hauptsächlich durch CYP2C19 vermittelter Eliminationsweg zu sein. CYP-vermittelte Oxidation ist für einen begrenzten Teil der Elimination von Brivaracetam verantwortlich. Aus diesem Grund ist es unwahrscheinlich, dass die Brivaracetam-Disposition durch CYP-Inhibitoren (z.B. CYP1A, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4) signifikant beeinflusst wird.
Limitierte klinische Daten weisen darauf hin, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Cannabidiol, die Plasma Exposition von Brivaracetam erhöht sein kann. Dies ist möglicherweise, zumindest teilweise, durch eine Inhibition von CYP2C19 zu erklären. Die klinische Relevanz ist unklar.
Arzneimittelmetabolisierende Enzyminhibition
Es ist nicht zu erwarten, dass Brivaracetam die Clearance anderer, durch CYP450-Isoformen metabolisierte Arzneimittel hemmt oder induziert. Untersuchungen in vitro haben gezeigt, dass Brivaracetam bei therapeutischen Plasmakonzentrationen die CYP450-Isoformen (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4) geringfügig oder gar nicht hemmt.
Brivaracetam ist ein Epoxidhydrolase-Hemmer (IC50 = 8.2 µM), was annehmen lässt, dass Brivaracetam das Enzym in vivo hemmen kann.
Arzneimittelmetabolisierende Enzyminduktion
Brivaracetam hat bei einer Konzentration von bis zu 10 µM geringfügige oder keine Änderung der mRNA-Expression von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 3A4 und der Epoxidhydrolase verursacht. Eine Induktion dieser Enzyme bei therapeutischen Brivaracetam-Konzentrationen (Cmax = 13 µM) kann nicht ausgeschlossen werden.
Transporter
Brivaracetam ist kein Substrat für PGP, MRP1 oder MRP2.
Brivaracetam hemmte nicht PGP, BCRP, BSEP, MRP2, MATE1, MATE2/K, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT1, OCT2 in vitro. Brivaracetam hemmte OAT3 mit einer halbmaximalen Hemmkonzentration, die 42-mal höher als das Cmax der höchsten klinischen Dosis war. Der Hauptmetabolit (Hydroxy-Metabolit) führte bei supratherapeutischen Konzentrationen zu einer statistisch signifikanten Hemmung von BCRP und OCT1 (15 bzw. 39% Hemmung) in vitro.
In-vivo Daten
Interaktionsstudien wurden nur mit Erwachsenen durchgeführt.
Wechselwirkung zwischen Brivaracetam und anderen Arzneimitteln
Tabelle 1 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potenziell klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen, charakterisiert durch die Änderungen für AUC und Cmax mit dem Symbol "↔" (innerhalb), "↑" (oberhalb) oder "↓" (unterhalb) der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen, das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der kleinsten Quadrate [geometrisches Mittel] mit und ohne interagierendem Arzneimittel sowie dem zugehörigen 90%-Konfidenzintervall.
Die beschriebenen Arzneimittelwechselwirkungen wurden entweder in Phase-1-Studien oder in einer gepoolten Analyse von Plasmawirkstoffkonzentrationen oder in populations-pharmakokinetischen Analysen von Phase-2/3-Studiendaten beobachtet.
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Brivaracetam gleichzeitig mit den in der Tabelle genannten Arzneimitteln angewendet wird, ausgenommen Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Interaktionen zwischen Brivaracetam und anderen Arzneimitteln
Verhältnis der geometrischen Mittel von AUC und Cmax mit/ohne interagierendem Arzneimittel (90%-Konfidenzintervall)
Arzneimittel nach Auswirkungen des Auswirkungen von Brivaracetam auf Empfehlung hinsichtl
therapeutischer Arzneimittels auf die Plasmakonzentration des ich der gleichzeitig
Anwendung die Plasmakonzentrat Arzneimittels en Anwendung mit
ion von Brivaracetam Brivaracetam
ANTIKONVULSIVA
Carbamazepin Carbamazepin600 Brivaracetam 400 mg/Tag AUC ↔ Keine Dosisanpassung
mg/Tag AUC ↓ 0.74 0.88 (0.85; 0.90) Cmax ↔ 0.89 erforderlich
(0.71; 0.77) Cmax ↓ (0.86; 0.93) Brivaracetam 50-200
0.87 (0.74; 1.02) mg/Tag Css ↔ 0.94 (0.92; 0.96)
Carbamazepin200-2400
mg/TagAUC ↓ 0.74
(0.72; 0.76)
Carbamazepin-Epoxid Nicht zutreffend Brivaracetam400 mg/Tag AUC ↑ 2.57 Keine Dosisanpassung
(2.42; 2.74) Cmax ↑ 2.64 (2.41; erforderlich. Es
2.89) Brivaracetam50-200 mg/Tag wurde keine Toxizitä
Css ↑ 1.63 (1.58; 1.67) t in kontrollierten
Studien festgestellt
.
Clobazam Interaktion nicht Brivaracetam100-200 mg/Tag Css ↔ Keine Dosisanpassung
untersucht Erwartet: 0.95 (0.85; 1.05) erforderlich
↔
Clonazepam Interaktion nicht Brivaracetam100-200 mg/Tag Css ↔ Keine Dosisanpassung
untersucht Erwartet: 0.98 (0.87; 1.11) erforderlich
↔
Lacosamid Interaktion nicht Brivaracetam50-200 mg/Tag Css ↔ Keine Dosisanpassung
untersucht Erwartet: 0.95 (0.90; 1.00) erforderlich
↔
Lamotrigin Keine Interaktion Brivaracetam50-200 mg/Tag Css ↔ Keine Dosisanpassung
AUC ↔ 1.08 (1.05; 1.11) Brivaracetam erforderlich
400 mg AUC ↔ 1.17 (1.09; 1.25)
Cmax ↔ 1.10 (1.03; 1.17)
Levetiracetam Keine Interaktion Brivaracetam50-200 mg/Tag Css ↔ Keine Dosisanpassung
AUC ↔ 1.06 (0.99; 1.13) erforderlich
Oxcarbazepin Keine Interaktion Brivaracetam50-200 mg/Tag Css ↔ Keine Dosisanpassung
AUC ↔ 1.01 (0.98; 1.05) erforderlich
Phenobarbital AUC ↓ 0.81 (0.76; Brivaracetam50-200 mg/Tag Css ↔ Keine Dosisanpassung
0.86) 1.02 (0.99; 1.05) erforderlich
Phenytoin Phenytoin250-600 Brivaracetam50-200 mg/Tag Css ↔ Keine Dosisanpassung
mg/Tag AUC ↓ 0.79 1.02 (0.91; 1.14) Brivaracetam400 erforderlich
(0.75; 0.83) mg/Tag AUC ↑ 1.20 (1.01; 1.42)
Cmax ↑ 1.20 (1.03; 1.40)
Pregabalin Interaktion nicht Brivaracetam50-200 mg/Tag Css ↔ Keine Dosisanpassung
untersucht Erwartet: 1.12 (0.99; 1.27) erforderlich
↔
Topiramat Keine Interaktion Brivaracetam50-200 mg/Tag Css ↔ Keine Dosisanpassung
AUC ↔ 0.98 (0.94; 1.03) Brivaracetam erforderlich
400 mg AUC ↔ 0.95 (0.89; 1.01)
Cmax ↔ 0.98 (0.93; 1.03)
Valproinsäure Keine Interaktion Brivaracetam50-200 mg/Tag Css ↔ Keine Dosisanpassung
AUC ↔ 1.00 (0.97; 1.03) erforderlich
Zonisamid Interaktion nicht Brivaracetam50-200 mg/Tag Css ↔ Keine Dosisanpassung
untersucht Erwartet: 1.01 (0.95; 1.07) erforderlich
↔
BLUTFETTSENKENDE
MITTEL/FIBRATE
Gemfibrozil Gemfibrozil 1200 Interaktion nicht untersucht Keine Dosisanpassung
mg/Tag AUC ↔ 0.95 Erwartet: ↔ erforderlich
(0.93; 0.97) Cmax ↔
1.01 (0.94; 1.08)
ANTIBIOTIKA GEGEN
MYKOBAKTERIEN
Rifampicin Rifampicin 600 Interaktion nicht untersucht Eine Erhöhung der
mg/Tag AUC ↓ 0.55 Erwartet: ↔ Brivaracetam-Dosis
(0.53; 0.58) Cmax ↔ sollte berücksichtig
0.89 (0.83; 0.95) t werden.
Rifabutin Rifapentin Interaktionen nicht Interaktionen nicht untersucht Eine Erhöhung der
untersucht Erwartet: Erwartet: ↔ Brivaracetam-Dosis
↓ sollte berücksichtig
t werden.
PFLANZLICHE PRÄPARAT
E
Johanniskraut Interaktion nicht Interaktion nicht untersucht Eine Behandlung mit
(Hypericum perforatu untersucht Erwartet: Erwartet: ↔ Johanniskraut
m) ↓ sollte mit Vorsicht
begonnen bzw.
beendet werden.
ORALE KONTRAZEPTIVA
Levonorgestrel LVN 150 µg/TagEES Brivaracetam100 mg/Tag EES AUC ↔ Keine Dosisanpassung
(LVN) Ethinylestradi 30 µg/Tag Ctrough ↔ 0.90 (0.86; 0.95) EES Cmax ↔ 0.96 erforderlich. Ein
ol (EES) 1.10 (1.01-1.20) (0.88; 1.04) LVN AUC ↔ 0.92 Wirkungsverlust
(0.88; 0.97) LVN Cmax ↔ 0.95 oraler Kontrazeptiva
(0.91; 0.99) Brivaracetam400 nach Gabe von 200
mg/Tag EES AUC ↓ 0.73 (0.69; mg Brivaracetampro
0.78) EES Cmax ↓ 0.86 (0.79; Tag kann nicht
0.94) LVN AUC ↓ 0.78 (0.72; 0.83) ausgeschlossen
LVN Cmax ↔ 0.90 (0.85; 0.95) werden.
Keine Änderungen wurden in den
endogenen Markern Estradiol,
Progesteron, Luteinisierendes
Hormon, Follikelstimulierendes
Hormon und Sex Hormone Binding
Globuline beobachtet.
SCHLAFMITTEL
Midazolam Interaktion nicht Brivaracetam150 mg/Tag AUC ↔1.08 Keine Dosisanpassung
untersucht Erwartet: (0.97; 1.21) Cmax ↑ 1.49 (1.18; erforderlich
↔ 1.87)
Fussnoten:
-Die Effekte von Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin auf Brivaracetam wurden in einer retrospektiven populations-pharmakokinetischen Analyse untersucht und waren statistisch signifikant.
-Die Effekte von Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Topiramat und Valproinsäure wurden in einer retrospektiven populations-pharmakokinetischen Analyse untersucht und waren statistisch nicht signifikant.
-Css = Steady-State-Plasmakonzentrationen aus dem therapeutischen Arzneimittel-Monitoring in Patienten; die Daten beziehen sich auf therapeutische Brivaracetam-Dosen von 50 bis 200 mg/TagCtrough = Konzentration vor Dosisgabe im Steady State
Sonstiges
Das Ausmass der Resorption von Brivaracetam wird von der Nahrung nicht beeinflusst.
Eine pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionsstudie zwischen Brivaracetam 200 mg als Einzeldosis und Ethanol 0.6 g/l kontinuierliche Infusion in gesunden Probanden zeigt, dass Brivaracetam die Wirkung von Alkohol auf die psychomotorische Funktion, die Aufmerksamkeit und das Gedächtnis nahezu verdoppelt. Es gab keine gegenseitigen pharmakokinetischen Interaktionen. Eine Einnahme von Brivaracetam mit Alkohol wird nicht empfohlen.
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