Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Reduktion der LVEF
Sowohl bei pädiatrischen als auch bei erwachsenen Patienten wurde über eine Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Eine geringe Anzahl schwerwiegender Fälle einer LVEF-Reduktion im Zusammenhang mit Selumetinib wurde bei pädiatrischen Patienten gemeldet, die an einem „Expanded Access Program“ teilnahmen (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Einschränkung der linksventrikulären Funktion oder einem Ausgangswert der LVEF unterhalb der institutsspezifischen Untergrenze des Normwertes (lower lever of normal, LLN) liegen keine Studienergebnisse vor. Vor Einleiten der Behandlung sollte die LVEF bestimmt werden, um einen Ausgangswert zu dokumentieren. Die Auswurffraktion der Patienten sollte über der institutsspezifischen LLN liegen, bevor eine Behandlung mit Koselugo begonnen wird.
Die Auswurffraktion ist mittels Echokardiogramm vor Einleitung der Behandlung zu bestimmen, im ersten Behandlungsjahr alle 3 Monate, danach alle 6 Monate und wie klinisch angezeigt. Je nach Schwere der unerwünschten Wirkung ist die Behandlung mit Koselugo zu unterbrechen, die Dosis zu senken oder Koselugo dauerhaft abzusetzen. Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Koselugo aufgrund einer reduzierten LVEF unterbrochen wird, ist alle 3 bis 6 Wochen eine Echokardiographie oder MRT des Herzens durchzuführen. Bei Normalisierung der LVEF auf die institutsspezifische LLN oder darüber ist alle 2 bis 3 Monate oder wie vom Kardiologen angewiesen eine Echokardiographie oder MRT des Herzens durchzuführen.
Okuläre Toxizität
Die Patienten sind anzuweisen, jede neu auftretende Sehstörung zu berichten. Bei Patienten, die Koselugo erhielten, ist Verschwommensehen als unerwünschtes Ereignis berichtet worden. Bei erwachsenen Patienten mit mehreren Tumorarten, die Koselugo als Monotherapie sowie in Kombination mit anderen antineoplastischen Mitteln erhielten, sowie bei einem pädiatrischen Patienten mit pilozytischem Astrozytom, der unter Monotherapie mit Koselugo stand, sind isolierte Fälle von RPED, CCS und RVO beobachtet worden (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
In Einklang mit der klinischen Praxis wird eine augenärztliche Untersuchung vor Einleiten der Behandlung sowie zu jedem Zeitpunkt, an dem der Patient über neu aufgetretene Sehstörungen berichtet, empfohlen. Patienten, bei denen eine RPED oder CCS ohne Verringerung der Sehschärfe diagnostiziert wird, sollten bis zu deren Abklingen alle 3 Wochen einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden. Falls eine RPED oder CCS diagnostiziert wird und die Sehschärfe beeinträchtigt ist, muss die Therapie mit Koselugo unterbrochen und die Dosis bei Wiederaufnahme der Behandlung reduziert werden (siehe Tabelle 2). Wird eine RVV diagnostiziert, muss die Behandlung mit Koselugo permanent abgesetzt werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Anomalien der Laborwerte der Leber
Unter Koselugo können Anomalien der Laborwerte der Leber, insbesondere Aspartataminotransferase (AST)- und Alaninaminotransferase (ALT)-Erhöhungen, auftreten (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Leberlaborwerte sollten vor Beginn der Koselugo-Behandlung und während der ersten 6 Behandlungsmonate mindestens einmal pro Monat und danach nach klinischem Bedarf überwacht werden. Anomalien der Laborwerte der Leber sollten mittels einer Dosisunterbrechung, - reduktion oder durch einen Behandlungsabbruch gehandhabt werden (siehe Tabelle 2 in Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Gastrointestinale Toxizität
Den Patienten sollte geraten werden, sofort nach dem ersten Auftreten von weichem Stuhl mit einem Antidiarrhoikum zu beginnen und die Flüssigkeitsaufnahme zu erhöhen. Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkung, sollte die Behandlung mit Koselugo unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Haut- und subkutane Erkrankungen
Hautausschlag (einschliesslich makulopapulöser Hautausschlag und akneähnlicher Hautausschlag), Paronychie und Haarveränderungen wurden in den pivotalen klinischen Studien sowohl in der pädiatrischen als auch in der erwachsenen NF1-PN-Population sehr häufig berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Trockene Haut, Veränderungen der Haarfarbe, Paronchychie und makulopapulöser Hautausschlag wurden häufiger bei jüngeren Kindern (im Alter von 3-11 Jahren) und akneiformer Hautausschlag häufiger bei post-pubertären Kindern (im Alter von 12-16 Jahren) beobachtet.
Patienten sollten auf schwere Hautausschläge überwacht werden. Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkung, sollte die Behandlung mit Koselugo unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Vitamin-E-Supplementierung
Die Patienten sind anzuweisen, keine Vitamin-E-Supplemente einzunehmen.
Koselugo 10 mg Hartkapseln enthalten 32 mg Vitamin E als sonstigen Bestandteil in Form von D-alpha-Tocopheryl-Polyethylenglycol-1000-Succinat (TPGS). Koselugo 25 mg Hartkapseln enthalten 36 mg Vitamin E als TPGS. Hohe Dosen von Vitamin E können das Blutungsrisiko bei Patienten erhöhen, die gleichzeitig gerinnungshemmende oder antithrombozytäre Arzneimittel (z. B. Warfarin oder Acetylsalicylsäure) einnehmen. Diese Patienten sind auf Blutungen hin zu überwachen. Die Kontrolle der INR (International Normalized Ratio) ist bei Patienten, die einen Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, gegebenenfalls zu verstärken. Beurteilungen der gerinnungshemmenden Wirkung, etwa anhand der INR oder Prothrombinzeit, sollten häufiger durchgeführt werden, und die Dosis der Vitamin-K-Antagonisten oder der antithrombozytären Medikation ist bei Bedarf anzupassen (siehe Interaktionen).
Erhöhung Kreatinin Phosphokinase (CPK)
Erhöhte CPK und Rhabdomyolyse können auftreten. Die Serum-CPK sollte vor Beginn der Behandlung mit Koselugo, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und bei klinischer Indikation bestimmt werden. Wenn ein erhöhter CPK-Wert auftritt, müssen die Patienten auf Rhabdomyolyse oder andere Ursachen untersucht werden. Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkung, sollte die Behandlung mit Koselugo ausgesetzt, die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Erstickungsgefahr
Koselugo ist als Hartkapsel erhältlich, die im Ganzen geschluckt werden muss. Bei einigen Patienten, insbesondere bei Kindern < 6 Jahren, kann aus entwicklungsbedingten, anatomischen oder psychologischen Gründen die Gefahr bestehen, sich an einer Hartkapsel zu verschlucken. Daher sollte Koselugo nicht bei Patienten angewendet werden, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Hartkapsel im Ganzen zu schlucken (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).