Mises en garde et précautions

Réduction de la FEVG
Une diminution asymptomatique de la fraction d’éjection a été rapportée chez 26% des patients pédiatriques dans l’étude clinique pivot (voir Effets indésirables). Le délai médian de survenue initiale de ces effets indésirables était de 232 jours.
On ne dispose pas de résultats d’études pour les patients pédiatriques présentant des antécédents connus d’altération de la fonction ventriculaire gauche ou une valeur initiale de la FEVG en dessous de la valeur normale (lower lever of normal LLN) spécifique à l’établissement. La FEVG doit être déterminée avant l’instauration du traitement afin d’établir une valeur initiale. Avant d’instaurer un traitement par Koselugo, les patients doivent présenter une fraction d’éjection au-dessus de la LLN spécifique à l’établissement.
La fraction d’éjection doit être déterminée au moyen d’un échocardiogramme avant l’instauration du traitement, et ce, tous les 3 mois durant la première année du traitement, puis tous les 6 mois et comme indiqué cliniquement. En fonction du degré de gravité de l’effet indésirable, il faudra envisager une réduction de la dose, une interruption ou l’arrêt définitif du traitement par Koselugo. Les patients qui ont interrompu leur traitement par Koselugo parce qu’ils souffraient d’une réduction de leur FEVG doivent passer une échocardiographie ou une IRM du cœur toutes les 3 à 6 semaines. Lorsque la FEVG atteint de nouveau la valeur de la LLN spécifique à l’établissement ou les dépasse, le patient doit passer une échocardiographie ou une IRM du cœur tous les 2 à 3 mois ou comme recommandé par le cardiologue.
Toxicité oculaire
Il doit être conseillé aux patients de signaler tout nouveau trouble visuel. Des effets indésirables de type vision trouble ont été rapportés chez des patients pédiatriques recevant du Koselugo. Il a été observé des cas de DEPR, de RSC et d’OVR chez des patients adultes présentant plusieurs tumeurs, recevant un traitement par Koselugo en monothérapie et en association avec d’autres agents antinéoplasiques, ainsi que chez un patient pédiatrique présentant un astrocytome pilocytique traité par Koselugo en monothérapie (voir la rubrique Effets indésirables). Dans le cadre de l’étude SPRINT, une vision trouble, une photophobie, une cataracte et une hypertension oculaire ont été observées chez 15% des 74 patients pédiatriques ayant reçu du Koselugo. Chez 2,7% des patients, la survenue d’une vision trouble a entraîné une interruption du traitement. La toxicité oculaire s’est estompée chez 82% des 11 patients.
Conformément à la pratique clinique, il est recommandé de réaliser un examen ophtalmologique avant l’instauration du traitement et à chaque signalement de nouveaux troubles visuels. Chez les patients présentant une DEPR ou une RSC sans diminution de l’acuité visuelle, un examen ophtalmologique doit être réalisé toutes les 3 semaines jusqu’à ce que les troubles s’estompent. En cas de DEPR ou de RSC diagnostiqués avec diminution de l’acuité visuelle, le traitement par Koselugo doit être interrompu et la dose réduite à la reprise du traitement (voir Tableau 2). En cas d’OVR diagnostiquée, le traitement par Koselugo doit être arrêté définitivement (voir Posologie/Mode d’emploi).
Anomalies du bilan hépatique
Des anomalies du bilan hépatique, en particulier des élévations du taux d’ASAT et d’ALAT, peuvent survenir avec le sélumétinib (voir rubrique "Effets indésirables" ). Un bilan hépatique doit être effectué avant le début du traitement par sélumétinib et au moins une fois par mois durant les 6 premiers mois du traitement, puis en fonction du tableau clinique. Les anomalies du bilan hépatique doivent être prises en charge par une réduction de dose ou une interruption temporaire ou définitive du traitement (voir Tableau 2 à la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ).
Toxicité gastro-intestinale
Il faut informer le patient du fait que dès l’apparition de selles molles, il doit prendre un antidiarrhéique et augmenter son absorption de liquide. Selon le degré de gravité de l’effet indésirable, le traitement par Koselugo doit être interrompu, la dose doit être réduite ou le traitement doit être arrêté (voir les rubriques "Posologie/Mode d’emploi" , "Mises en garde et précautions" ).
Affections cutanées et sous-cutanées
Des cas de rash cutané (y compris rash maculopapuleux et rash acnéiforme), de périonyxis et de troubles pileux ont été rapportés très fréquemment dans l’étude clinique pivot (voir la rubrique Effets indésirables). Les cas de sécheresse cutanée, de modification de la couleur des cheveux ou des poils, de périonyxis et de rash maculopapuleux ont été observés plus fréquemment chez les enfants plus jeunes (âgés de 3 à 11 ans) et les cas de rash acnéiforme plus fréquemment chez les enfants pubères (âgés de 12 à 16 ans).
Il faut surveiller les patients pour détecter toute apparition d’un rash cutané sévère. Selon le degré de gravité de l’effet indésirable, le traitement par Koselugo doit être interrompu, la dose doit être réduite ou le traitement doit être arrêté (voir la rubrique Posologie/Mode d’emploi).
Supplémentation en vitamine E
Il doit être conseillé aux patients de ne pas prendre de supplément de vitamine E.
Les gélules de Koselugo 10 mg contiennent 32 mg de vitamine E sous forme de l’excipient succinate de D-alphatocophéryl polyéthylène glycol 1 000 (TPGS). Les gélules de Koselugo 25 mg contiennent 36 mg de vitamine E sous forme de TPGS. Des doses élevées de vitamine E peuvent majorer le risque de saignement chez les patients prenant un traitement concomitant par anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire (p. ex. warfarine ou acide acétylsalicylique). Il faut surveiller ces patients pour détecter l’apparition d’une hémorragie. Il faut également contrôler l’INR (International Normalized Ratio) de manière renforcée chez les patients qui prennent des antagonistes de la vitamine K. Les évaluations de la coagulation, notamment de l’INR ou du taux de prothrombine, doivent être réalisées plus fréquemment, et, si besoin est, il faut adapter la dose d’antagonistes de la vitamine K ou de médicaments antithrombocytaires (voir Interactions).
Augmentation de la créatinine phosphokinase (CPK)
Une augmentation de la CPK et une rhabdomyolyse peuvent survenir. Le taux de CPK sérique doit être déterminé avant l’instauration du traitement par Koselugo, à intervalles réguliers pendant le traitement et selon l’indication clinique. Si une augmentation de la CPK survient, il faut rechercher la présence d’une rhabdomyolyse ou bien d’autres causes. Selon le degré de gravité de l’effet indésirable, le traitement par Koselugo doit être suspendu, la dose doit être réduite ou le traitement doit être arrêté (voir la rubrique Posologie/Mode d’emploi).
Risque d’étouffement
Le sélumétinib se présente sous forme de gélule qui doit être avalée entière. Chez certains patients, en particulier les enfants âgés de < 6 ans, il peut y avoir un risque d’étouffement pour des raisons de maturité anatomiques ou psychologiques. Le sélumétinib ne doit donc pas être administré aux patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas avaler la gélule entière (voir la rubrique Posologie/Mode d’emploi).