Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
M03CA01
Wirkungsmechanismus
Dantrolen ist ein Skelettmuskelrelaxans, das an den Ryanodin-Rezeptor-1 (RYR1) bindet und die Freisetzung von Calcium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR) unterdrückt. Dantrolen hat keine oder nur geringe Auswirkungen auf die Kontraktion des Herzmuskels, ausser möglicherweise bei höheren Dosen.
Die Dantrolen-Therapie kann nur wirken, wenn Ca2+ noch nicht vollständig aus dem SR entleert ist, d.h. Dantrolen sollte so früh wie möglich angewendet werden, sofern die Muskeldurchblutung noch ausreichend gewährleistet ist.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Dantrolen ist gut belegt. Die Bewertung der bekannten und potenziellen Risiken von intravenösem Dantrolen stützt sich auch auf Expositionsdaten nach dem Inverkehrbringen. Veröffentlichte Studien bei gesunden Probanden liefern unterstützende Sicherheitsdaten.
Bei wachen, gesunden Probanden (n = 12) stabilisierte sich der Rückgang der Muskelzuckspannung innerhalb von 2 - 3 Minuten nach wiederholten intravenösen Bolusdosen von 0,1 mg/kg Dantrolen alle 5 Minuten. Es gab keine Genesung vor der nächsten Dosis. Eine Dosis von 2,5 mg/kg führt nachweislich zu einer maximalen Muskelreaktion.
Es wurden keine klinischen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Agilus durchgeführt. Eine 2-teilige, teilrandomisierte, offene Einzeldosis-Studie zur relativen Bioverfügbarkeit von Agilus versus 20 mg intravenös verabreichtem Dantrolen wurde an gesunden erwachsenen Freiwilligen durchgeführt (n = 21). Die in der Studie für beide Produkte berichteten unerwünschten Ereignisse entsprachen dem bekannten Wirkmechanismus von Dantrolen als Skelettmuskelrelaxans und der früheren Literatur.
In publizierten Fallserien korreliert eine schnellere Verabreichung von Dantrolen mit besseren Ergebnissen. In der Studie zur relativen Bioverfügbarkeit betrug die mittlere Dauer der Rekonstitution von 1 Durchstechflasche Agilus (120 mg) und 1 Durchstechflasche 20 mg intravenös verabreichtes Dantrolen 50 Sekunden bzw. 90 Sekunden.
In einer Laborsimulationsstudie über den gesamten Prozess der Zubereitung/Verabreichung von Durchstechflaschen betrug die mittlere Zeitspanne für die Zubereitung und Verabreichung von 1 Durchstechflasche Agilus (120 mg) und 1 Durchstechflasche 20 mg intravenös verabreichtes Dantrolen wie folgt:
·Kanüle für Erwachsene: 1 Minute und 53 Sekunden bzw. 3 Minuten
·Pädiatrische Kanüle: 1 Minute und 57 Sekunden bzw. 4 Minuten und 2 Sekunden
Das erneute Auftreten wird bei 10 - 15 % der malignen Hyperthermie-Patienten geschätzt und tritt eher in schweren Fällen auf, in denen höhere Dosen Dantrolen erforderlich sind, um die anfängliche Reaktion zu kontrollieren.
In einer retrospektiven Überprüfung und Analyse von Fallstudien, die zwischen 1979 und 2020 adäquate Daten enthielten, erhielten 116 erwachsene Patienten (18 Jahre und älter) Dantrolen zur Behandlung der malignen Hyperthermie. Von diesen überlebten 112 Patienten (97 %), wie berichtet wurde. Die mediane therapeutische Dosis betrug 2,4 mg/kg, und bei der Mehrzahl der Patienten (58 %) reichte eine therapeutische Dosis von 2,5 mg/kg aus, um eine Episode von MH abklingen zu lassen. Bei 87 % der Patienten lagen die therapeutischen Dosen nicht über 5 mg/kg und bei 95 % der Patienten nicht über 10 mg/kg.
Pädiatrie
In einem retrospektiven Review und einer Analyse von Fallstudien aus dem Zeitraum zwischen 1979 und 2020 hatten 91 pädiatrische Patienten (im Alter von < 1 Monat bis zu 18 Jahren) Dantrolen zur Behandlung von maligner Hyperthermie erhalten. Von diesen überlebten 87 Patienten (96 %). Die mediane therapeutischen Dosis war in allen pädiatrischen Altersgruppen ähnlich und lag zwischen 2 und 3 mg/kg, und bei der Mehrzahl der Patienten (59 %) reichte eine therapeutische Dosis von 2,5 mg/kg aus, um eine MH-Episode abklingen zu lassen. Bei 89 % der Patienten lagen die therapeutische Dosen nicht über 5 mg/kg, und bei 98 % der Patienten nicht über 10 mg/kg.