Eigenschaften/WirkungenATC-Code
J07BX05
Wirkungsmechanismus
Abrysvo enthält zwei rekombinante stabilisierte RSV-Präfusions-F-Antigene der RSV Untergruppen A und B. Das Präfusions-F-Antigen ist das primäre Ziel für neutralisierende Antikörper, die eine RSV-Infektion verhindern. Nach intramuskulärer Verabreichung lösen die Präfusions-F-Antigene eine Immunantwort aus, die vor RSV assoziierten Erkrankungen der unteren Atemwege schützt.
Bei Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft mit Abrysvo geimpft wurden, ist der Schutz vor RSV-assoziierten Erkrankungen der unteren Atemwege auf die Übertragung von RSV-neutralisierenden Antikörpern über die Plazenta zurückzuführen. Erwachsene ab einem Alter von 18 Jahren werden durch aktive Immunisierung geschützt.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Säuglinge ab der Geburt bis zu einem Alter von 6 Monaten durch aktive Immunisierung schwangerer Personen
Bei Studie C3671008 handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte (1:1), doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit einer Einzeldosis Abrysvo zur Prävention RSV assoziierter Erkrankungen der unteren Atemwege bei Säuglingen, deren Mütter in einem Gestationsalter von 24 - 36 Schwangerschaftswochen geimpft worden waren.
In dieser Studie wurden 3'711 Schwangere mit unkomplizierten Einlingsschwangerschaften in die Abrysvo- und 3'709 in die Placebo-Gruppe randomisiert.
Von den schwangeren Frauen, die Abrysvo erhielten, waren 65% weiss, 20% schwarz oder afroamerikanisch und 29% hispanisch/lateinamerikanisch. Das mediane Alter lag bei 29 Jahren (Spanne: 16–45 Jahre), 0.2% der Teilnehmenden waren unter 18 Jahre alt und 4.3% unter 20 Jahre alt. Das mediane Gestationsalter bei der Impfung betrug 31 Wochen und 2 Tage (Spanne: 24 Wochen und 0 Tage bis 36 Wochen und 4 Tage). Das mediane Schwangerschaftsalter der Säuglinge bei der Geburt lag bei 39 Wochen und 1 Tag (Spanne: 27 Wochen und 3 Tage bis 43 Wochen und 6 Tage).
Die Impfstoffwirksamkeit (IW) wurde definiert als die relative Risikoreduktion für den Endpunkt in der Abrysvo-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei Säuglingen, deren Mütter die zugewiesene Intervention erhalten hatten. In der Primäranalyse wurden zwei primäre Wirksamkeitsendpunkte parallel bewertet: schwere ärztlich behandelte Erkrankung der unteren Atemwege mit RSV Nachweis und ärztlich behandelte Erkrankung der unteren Atemwege mit RSV Nachweis innerhalb von 90, 120, 150 oder 180 Tagen nach der Geburt.
Eine RSV-assoziierte Erkrankung der unteren Atemwege wurde definiert als Arztbesuch mit Bestätigung einer RSV-Infektion mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) mit einem oder mehreren der folgenden Atemwegssymptome: schnelle Atmung (Atemfrequenz ≥60/min bei einem Alter von <2 Monaten [<60 Tage], ≥50/min bei einem Alter von ≥2 Monaten bis <12 Monaten oder ≥40/min bei einem Alter von ≥12 Monaten bis 24 Monaten), niedrige Sauerstoffsättigung (SpO2 <95%) und Einziehen des Brustkorbs beim Atmen. Eine RSV-assoziierte schwere Erkrankung der unteren Atemwege wurde als eine Erkrankung definiert, welche die RSV Kriterien für eine Erkrankung der unteren Atemwege erfüllte plus mindestens eines der folgenden Symptome: sehr schnelle Atmung (Atemfrequenz ≥70/min bei einem Alter von <2 Monaten [<60 Tage], ≥60/min bei einem Alter von ≥2 Monaten bis <12 Monaten oder ≥50/min bei einem Alter von ≥12 Monaten bis 24 Monaten), niedrige Sauerstoffsättigung (SpO2 <93%), High-flow-Sauerstoff-Supplementierung mittels Nasenbrille oder maschineller Beatmung, Behandlung auf der Intensivstation für >4 Stunden und/oder fehlende Ansprechbarkeit/Bewusstlosigkeit.
In der untersuchten Population erfüllten die Ergebnisse zur Impfstoffwirksamkeit das statistische Erfolgskriterium (die untere Grenze des KI >20%) für die Verringerung schwerer, durch RSV verursachter, ärztlich behandelter Erkrankung der unteren Atemwege zu allen Zeitpunkten innerhalb von 180 Tagen. Die Ergebnisse zur Impfstoffwirksamkeit erfüllten nicht das statistische Erfolgskriterium für die Verringerung der RSV verursachter, ärztlich behandelter Erkrankung der unteren Atemwege, jedoch wurde eine klinisch bedeutsame Wirksamkeit zu den Zeitpunkten 90 Tage bis 180 Tage nach der Geburt beobachtet.
Die Impfstoffwirksamkeit bei Säuglingen ab der Geburt bis zum Alter von 180 Tagen, deren Mütter im Gestationsalter von 32 0/7 bis und mit 36 0/7 Schwangerschaftswochen geimpft wurden, basiert auf einer Post-hoc Analyse. Die Impfstoffwirksamkeit ist in die Tabellen 2 und 3 dargestellt.
Tabelle 2 Impfstoffwirksamkeit von Abrysvo gegen schwere durch RSV verursachte, ärztlich behandelte Erkrankung der unteren Atemwege bei Säuglingen ab der Geburt bis zu einem Alter von 6 Monaten durch aktive Immunisierung der Mutter im Gestationsalter von 32 0/7 bis und mit 36 0/7 Schwangerschaftswochen – Studie C3671008a
Zeitraum Abrysvo Anzahl der Fälle n=1'572b Placebo Anzahl der Fälle n=1'539b % IW (KI)c
90 Tage 1 11 91.1 (38.8, 99.8)
180 Tage 6 25 76.5 (41.3, 92.1)
KI = Konfidenzintervall; IW = Impfstoffwirksamkeit
a Die Post-hoc deskriptive Subgruppenanalyse wurde nicht für Mehrfachvergleiche korrigiert; Ergebnisse innerhalb 90 Tagen und 180 Tagen werden dargestellt.
b auswertbare Wirksamkeitspopulation.
c 95% KI
Tabelle 3 Impfstoffwirksamkeit von Abrysvo gegen durch RSV verursachte, ärztlich behandelte Erkrankung der unteren Atemwege bei Säuglingen ab der Geburt bis zu einem Alter von 6 Monaten durch aktive Immunisierung der Mutter im Gestationsalter von 32 0/7 bis und mit 36 0/7 Schwangerschaftswochen – Studie C3671008a
Zeitraum Abrysvo Anzahl der Fälle n=1'572b Placebo Anzahl der Fälle n=1'539b % IW (KI)c
90 Tage 14 21 34.7 (-34.6, 69.3)
180 Tage 24 55 57.3 (29.8, 74.7)
KI = Konfidenzintervall; IW = Impfstoffwirksamkeit
a Die Post-hoc deskriptive Subgruppenanalyse wurde nicht für Mehrfachvergleiche korrigiert; Ergebnisse innerhalb 90 Tagen und 180 Tagen werden dargestellt.
b auswertbare Wirksamkeitspopulation.
c 95% KI
Aktive Immunisierung von Personen ab einem Alter von 18 Jahren
Klinische Wirksamkeit bei Personen ab einem Alter von 60 Jahren
Bei Studie C3671013 handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Abrysvo zur Prävention RSV assoziierter Erkrankungen der unteren Atemwege bei Personen ab einem Alter von 60 Jahren.
Eine RSV-assoziierte Erkrankung der unteren Atemwege wurde definiert als mittels RT-PCR bestätigte RSV-Erkrankung mit mindestens 2 oder mindestens 3 der folgenden Atemwegssymptome innerhalb von 7 Tagen ab Symptombeginn und einer Dauer von mehr als 1 Tag während derselben Erkrankung: neu auftretender oder sich verschlimmernder Husten, Giemen, Sputumproduktion, Kurzatmigkeit oder Tachypnoe (≥25 Atemzüge/Minute oder 15% schnellere Atmung im Vergleich zum Ausgangswert in Ruhe).
Die Teilnehmenden wurden auf Abrysvo (n=18'487) oder Placebo (n=18'479) randomisiert (1:1). Die Aufnahme in die Studie erfolgte stratifiziert nach Alter: 60–69 Jahre (63%), 70–79 Jahre (32%) und ≥80 Jahre (6%). Personen mit stabilen chronischen Grunderkrankungen durften in die Studie aufgenommen werden, und 52% der Teilnehmenden hatten mindestens eine zuvor definierte Erkrankung; 16% der Teilnehmenden wurden mit stabilen chronischen kardiopulmonalen Erkrankungen wie Asthma (9%), chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (7%) oder kongestiver Herzinsuffizienz (2%) in die Studie aufgenommen. Personen mit einer Immunschwäche waren von der Teilnahme ausgeschlossen.
Von den Teilnehmenden, die Abrysvo erhielten, waren 51% männlich und 80% waren weiss, 12% schwarz oder afroamerikanisch und 42% hispanisch/lateinamerikanisch. Das mediane Alter der Teilnehmenden betrug 67 Jahre (Spanne: 59–95 Jahre).
Das primäre Ziel war die Beurteilung der Impfstoffwirksamkeit (IW), definiert als die relative Risikoreduktion für eine erste Episode einer RSV-assoziierten Erkrankung der unteren Atemwege in der Abrysvo-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe in der ersten RSV-Saison.
Am Ende der ersten RSV-Saison zeigte die Auswertung der Ergebnisse eine statistisch signifikante Wirksamkeit von Abrysvo bei der Verringerung von RSV-assoziierten Erkrankungen der unteren Atemwege mit ≥2 Symptomen und ≥3 Symptomen im Vergleich zu Placebo.
Angaben zur Impfstoffwirksamkeit am Ende der ersten RSV-Saison mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7.4 Monate finden sich in Tabelle 4.
Tabelle 4 Analyse der Impfstoffwirksamkeit von Abrysvo gegen RSV-Erkrankungen der unteren Atemwege am Ende der ersten RSV-Saison und nach Subgruppea (Studie C3671013)
Wirksamkeitsendpunkt Abrysvo Anzahl der Placebo Anzahl der % IW (95%-KI)
Fälle n/N Fälle n/N
Erste RSV-Saison
Erste Episode einer Gesamt 15/18'058 43/18'058 65.1 (35.9, 82.0)
RSV-assoziierten
Erkrankung der
unteren Atemwege
mit ≥2 Symptomen
Subgruppea
Alter 60–69 Jahre 10/11'305 25/11'351 60.0 (13.8, 82.9)
Alter 70–79 Jahre 4/5'750 12/5'742 nicht abschliessend
beurteilbarb
Alter ≥80 Jahre 1/995 6/981 nicht abschliessend
beurteilbarb
Mit ≥1 signifikanten 8/9'377 22/9'432 63.6 (15.2, 86.0)
Grunderkrankung
RSV-Subgruppe A 3/18'050 16/18'074 81.3 (34.5, 96.5)
RSV-Subgruppe B 12/18'050 26/18'074 53.8 (5.2, 78.8)
Erste Episode einer Gesamt 2/18'058 18/18'076 88.9 (53.6, 98.7)
RSV-assoziierten
Erkrankung der
unteren Atemwege
mit ≥3 Symptomen
Subgruppea
Alter 60–69 Jahre 2/11'305 11/11'351 81.8 (16.7, 98.0)
Alter 70–79 Jahre 0/5'750 4/5'742 nicht abschliessend
beurteilbarb
Alter ≥80 Jahre 0/995 3/981 nicht abschliessend
beurteilbarb
Mit ≥1 signifikanten 2/9'377 11/9'432 81.8 (16.7, 98.0)
Grunderkrankung
RSV-Subgruppe A 1/18'050 5/18'074 80.0 (-78.7, 99.6)
RSV-Subgruppe B 1/18'050 12/18'074 91.7 (43.7, 99.8)
KI = Konfidenzintervall, RSV = Respiratorisches Synzytial-Virus, IW = Impfstoffwirksamkeit.
a Explorative Analyse.
b Aufgrund der geringeren Gesamtzahl der Fälle ist die Impfstoffwirksamkeit nicht abschliessend beurteilbar.
Die Impfstoffwirksamkeit am Ende der zweiten Saison und die kombinierten Daten über beide RSV-Saisons mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16.4 Monaten hinweg auf der Grundlage explorativer Analysen sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5 Analyse der Impfstoffwirksamkeit von Abrysvo gegen RSV-Erkrankungen der unteren Atemwege am Ende der zweiten RSV-Saison und über beide RSV-Saisons und nach Subgruppe (Studie C3671013)
Wirksamkeitsendpunkt Abrysvo Anzahl der Placebo Anzahl der IW (%) (95%-KI)
Fälle n/N Fälle n/N
Zweite RSV-Saison
Erste Episode einer Gesamt 39/16'164 88/16'059 55.7 (34.7, 70.4)
RSV-assoziierten
Erkrankung der
unteren Atemwege
mit ≥2 Symptomen
Subgruppe
Alter 60–69 Jahre 24/10'222 55/10'196 56.4 (28.3, 74.2)
Alter 70–79 Jahre 11/5'111 28/5'056 60.7 (18.6, 82.4)
Alter ≥80 Jahre 4/831 5/807 nicht abschliessend
beurteilbarb
Mit ≥1 signifikanten 28/8'415 49/8'399 42.9 (7.3, 65.4)
Grunderkrankung
RSV-Subgruppe A 24/16'164 64/16'059 62.5 (39.2, 77.6)
RSV-Subgruppe B 14/16'164 26/16'059 46.2 (-7.0, 74.0)
Erste Episode einer Gesamt 8/16'164 36/16'059 77.8 (51.4, 91.1)
RSV-assoziierten
Erkrankung der
unteren Atemwege
mit ≥3 Symptomen
Subgruppe
Alter 60–69 Jahre 5/10'222 27/10'196 81.5 (51.2, 94.4)
Alter 70–79 Jahre 3/5'111 7/5'056 nicht abschliessend
beurteilbarb
Alter ≥80 Jahre 0/831 2/807 nicht abschliessend
beurteilbarb
Mit ≥1 signifikanten 7/8'415 23/8'399 69.6 (26.7, 89.0)
Grunderkrankung
RSV-Subgruppe A 5/16'164 26/16'059 80.8 (49.1, 94.2)
RSV-Subgruppe B 2/16'164 10/16'059 80.0 (6.1, 97.9)
Über 2 RSV-Saisons
hinwega
Erste Episode einer Gesamt 54/18'050 131/18'074 58.8 (43.0, 70.6)
RSV-assoziierten
Erkrankung der
unteren Atemwege
mit ≥2 Symptomen
Subgruppe
Alter 60–69 Jahre 34/11'305 80/11'351 57.5 (35.8, 72.4)
Alter 70–79 Jahre 15/5'750 40/5'742 62.5 (30.6, 80.8)
Alter ≥80 Jahre 5/995 11/981 nicht abschliessend
beurteilbarb
Mit ≥1 signifikanten 36/9'387 71/9'448 49.3 (23.2, 67.0)
Grunderkrankung
RSV-Subgruppe A 27/18'050 80/18'074 66.3 (47.2, 79.0)
RSV-Subgruppe B 26/18'050 52/18'074 50.0 (18.5, 70.0)
Erste Episode einer Gesamt 10/18'050 54/18'074 81.5 (63.3, 91.6)
RSV-assoziierten
Erkrankung der
unteren Atemwege
mit ≥3 Symptomen
Subgruppe
Alter 60–69 Jahre 7/11'305 38/11'351 81.6 (58.2, 93.1)
Alter 70–79 Jahre 3/5'750 11/5'742 nicht abschliessend
beurteilbarb
Alter ≥80 Jahre 0/995 5/981 nicht abschliessend
beurteilbarb
Mit ≥1 signifikanten 9/9'387 34/9'448 73.5 (43.6, 88.8)
Grunderkrankung
RSV-Subgruppe A 6/18'050 31/18'074 80.6 (52.9, 93.4)
RSV-Subgruppe B 3/18'050 22/18'074 86.4 (54.6, 97.4)
KI = Konfidenzintervall, RSV = Respiratorisches Synzytial-Virus, IW = Impfstoffwirksamkeit.
a RSV-Saisons 1 und 2 kombiniert, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16.4 Monaten.
b Aufgrund der geringen Gesamtzahl der Fälle ist die Impfstoffwirksamkeit nicht abschliessend beurteilbar.
Immunogenität bei Personen mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer durch RSV verursachten Erkrankung der unteren Atemwege im Alter von 18 bis 59 Jahren
Studien zur klinischen Wirksamkeit von Abrysvo wurden bei Personen im Alter von 60 Jahren und älter durchgeführt (siehe Studie C3671013 oben).
Die Effektivität von Abrysvo bei Personen mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer durch RSV verursachten Erkrankung der unteren Atemwege im Alter von 18-59 Jahren kann abgeleitet werden aufgrund einer vergleichbaren Immunantwort wie bei einer Untergruppe von Personen in der Studie C3671013, bei der die Wirksamkeit des Impfstoffs nachgewiesen wurde (Immunobridging).
C3671023 Substudie A war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Immunogenität von Abrysvo bei Personen im Alter von 18 bis 59 Jahren mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer durch RSV verursachten Erkrankung der unteren Atemwege. In der Studie wurden Personen mit chronischen Lungenerkrankungen (einschliesslich Asthma), kardiovaskulären Erkrankungen (mit Ausnahme von isolierter Hypertonie), Nieren-, Leber-, neurologischen, hämatologischen oder Stoffwechselerkrankungen (einschliesslich Diabetes mellitus und Hyper-/Hypothyreose) aufgenommen. Immungeschwächte Personen wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Teilnehmenden wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten eine Einzeldosis Abrysvo (n=437) oder Placebo (n=217).
Die demografischen Merkmale in C3671023 Substudie A waren in Bezug auf Alter, ethnische Herkunft und Zugehörigkeit bei den Teilnehmenden, die Abrysvo erhielten, und denen, die Placebo bekamen, im Allgemeinen ähnlich. Dreiundfünfzig Prozent (53%) waren 18 bis 49 Jahre alt, und 47% waren 50 bis 59 Jahre alt. Die Impfstoff- und die Placebogruppe waren in Bezug auf das Vorliegen mindestens einer vordefinierten Erkrankung ähnlich, darunter 53% mit ≥1 chronischen Lungenerkrankung, 8% mit ≥1 kardiovaskulären Erkrankung, 42% mit Diabetes mellitus und 31% mit ≥1 anderen Erkrankung (Leber-, Nieren-, neurologische, hämatologische oder andere Stoffwechselerkrankung).
Die Kriterien der Nichtunterlegenheit wurden bei Personen mit erhöhtem Risiko im Alter von 18 bis 59 Jahren im Vergleich zu Personen ab einem Alter von 60 Jahren für das Verhältnis des geometrischen Mittels der Titer (geometric mean titer, GMT) der RSV-neutralisierenden Antikörper um die unteren Grenzen der zweiseitigen 95%-KI >0.667 (1.5-fache Nichtunterlegenheitsgrenze) und für die Differenz der Seroresponse-Raten um die unteren Grenzen der zweiseitigen 95%-KI >-10% sowohl für RSV A als auch für RSV B erfüllt.
Tabelle 6 Vergleich der modellbereinigten GMT der RSV-neutralisierenden Antikörper 1 Monat nach der Impfung mit Abrysvo bei Teilnehmenden im Alter von 18 bis 59 Jahren mit erhöhtem Risiko (C3671023 Substudie A, SSA) im Vergleich zu Teilnehmenden ab einem Alter von 60 Jahren (Studie C3671013)
Populationsgruppe
und ANCOVA-angepasst
e GMT
C3671023 SSA 18-59 C3671013 ≥60 Jahre ANCOVA-Vergleich
Jahre mit erhöhtem
Risiko
RSV-Untergruppen n Angepasster GMT n Angepasster GMT Angepasstes GMR
(95%-KI) (95%-KI) (95%-KI)
A 435 41'097 (37'986, 408 26'225 (24'143, 1.57 (1.396, 1.759)
44'463) 28'486)
B 437 37'416 (34'278, 408 24'680 (22'504, 1.52 (1.333, 1.725)
40'842) 27'065)
ANCOVA = Kovarianzanalyse; KI = Konfidenzintervall; GMR = geometrisches Mittelverhältnis; GMT = geometrisches Mittel der Titer
Tabelle 7 Vergleich der Seroresponse-Raten der GMT der RSV-neutralisierenden Antikörper 1 Monat nach der Impfung mit Abrysvo bei Teilnehmenden im Alter von 18 bis 59 Jahren mit erhöhtem Risiko (C3671023 Substudie A, SSA) im Vergleich zu Teilnehmenden ab einem Alter von 60 Jahren (Studie C3671013)
Populationsgruppe
C3671023 SSA 18-59 C3671013 ≥60 Jahre Vergleich
Jahre mit erhöhtem
Risiko
RSV-Untergruppen n/N (%) 95%-KI n/N (%) 95%-KI Differenz (95%-KI)
A 405/435 (93) 90.3, 95.3 359/408 (88) 84.4, 91.0 5.1 (1.2, 9.2)
B 408/437 (93) 90.6, 95.5 347/408 (85) 81.2, 88.4 8.3 (4.2, 12.6)
KI = Konfidenzintervall; GMT = geometrisches Mittel der Titer
Immunogenität bei immungeschwächten Personen ab einem Alter von 18 Jahren
C3671023 Substudie B war eine einarmige, offene, multizentrische Phase-3-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Immunogenität von Abrysvo bei immungeschwächten Personen im Alter von ≥18 Jahren (N=203). Die Teilnehmenden hatten sich mindestens 3 Monate vor Studienbeginn der Transplantation eines soliden Organs (Niere, Leber, Lunge oder Herz) unterzogen (n (%) = 75 (36.9%)), wiesen eine terminale Nierenerkrankung auf und erhielten eine Hämodialyse (n (%) = 31 (15.3%)), hatten eine entzündliche Autoimmunerkrankung mit aktiver Immunmodulationstherapie (n (%) = 97 (47.8%)) oder litten an fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und erhielten eine aktive Immunmodulationstherapie (n (%) = 5 (2.5%)). Die Teilnehmenden erhielten 2 Dosen Abrysvo in einem Abstand von 1 Monat.
Eine Einzeldosis Abrysvo löste bei Teilnehmenden im Alter von ≥18 Jahren unter immunschwächenden Bedingungen (n=188) neutralisierende Reaktionen gegen RSV A und RSV B aus, die etwa dem 8- oder 9-Fachen des Ausgangswerts entsprachen. Diese Reaktionen wurden durch eine zweite Dosis Abrysvo 1 Monat nach der ersten Dosis nicht weiter verstärkt.
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