Dosierung/AnwendungAllgemein
Die Auswahl von Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs für die Behandlung mit Itovebi ist auf Basis des Vorhandenseins von einer oder mehreren PIK3CA-Mutationen unter Verwendung eines validierten Tests zu treffen (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Der PIK3CA-Mutationsstatus sollte vor Beginn der Therapie mit Itovebi festgestellt werden.
Dosisempfehlung
Die empfohlene Dosis von Itovebi beträgt 9 mg oral einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten.
Itovebi sollte in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant angewendet werden. Die empfohlene Dosis von Palbociclib beträgt 125 mg oral einmal täglich über 21 aufeinander folgende Tage, gefolgt von 7 behandlungsfreien Tagen, sodass sich insgesamt ein Zyklus von 28 Tagen ergibt. Vollständige Informationen zur Dosierung sind der Fachinformation für Palbociclib und für Fulvestrant (500 mg) zu entnehmen.
Die Behandlung prä-/perimenopausaler Frauen mit Itovebi sollte auch einen Luteinisierungshormon-Releasing-Hormon(LHRH)-Agonisten in Übereinstimmung mit der jeweiligen klinischen Praxis umfassen.
Dauer der Behandlung
Es wird empfohlen, Patientinnen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität mit Itovebi zu behandeln.
Ausgelassene oder verspätete Dosen
Den Patientinnen ist anzuraten, ihre Dosis jeden Tag etwa zur gleichen Zeit einzunehmen. Falls eine Dosis von Itovebi ausgelassen wird, kann diese bis zu 9 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt nachgeholt werden. Wenn mehr als 9 Stunden verstrichen sind, sollte die Dosis an dem betreffenden Tag ausgelassen werden. Am nächsten Tag ist Itovebi dann wieder zur üblichen Zeit einzunehmen. Wenn die Patientin nach der Einnahme der Itovebi-Dosis erbricht, sollte die Patientin an diesem Tag keine weitere Dosis einnehmen und am nächsten Tag zur gewohnten Zeit das übliche Einnahmeschema fortsetzen.
Dosisanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen/Interaktionen
Die Behandlung von unerwünschten Wirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung, Dosisreduktion oder einen Abbruch der Behandlung mit Itovebi erforderlich machen. In Tabelle 1 sind die empfohlenen Dosisreduktionen bei unerwünschten Wirkungen angegeben.
Tabelle 1: Empfehlungen zur Dosisreduktion bei unerwünschten Wirkungen
Plan zur Dosisreduktion Angepasste Dosis
Anfangsdosis 9 mg/Tag
Erste Dosisreduktion 6 mg/Tag
Zweite Dosisreduktion 3 mg/Taga
a Die Behandlung mit Itovebi ist dauerhaft abzusetzen, wenn eine Patientin
die Tagesdosis von 3 mg nicht verträgt.
Hyperglykämie
Vor Beginn der Behandlung mit Itovebi sollten Messungen des Nüchternglukosewerts im Plasma (Nüchternzucker im Plasma, NPZ) und im Blut (Nüchternzucker im Blut, NBZ) und der HbA1c-Werte durchgeführt werden und die Plasma-/Blutglukosewerte sollten bei allen Patientinnen optimiert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Vor Beginn und während der Behandlung mit Itovebi sind die Patientinnen hinsichtlich einer Nierenfunktionsstörung zu beurteilen (siehe "Besondere Patientengruppen, Patienten mit Nierenfunktionsstörungen" und "Pharmakokinetik" ).
Nach Beginn der Behandlung mit Itovebi sollten die Nüchternglukosewerte (NPZ oder NBZ) der Patientinnen nach dem empfohlenen Plan überprüft werden, gegebenenfalls von den Patientinnen selbst (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Tabelle 2: Dosisanpassung und Behandlung bei Hyperglykämie
Nüchternglukosewertea Empfehlungb
> ULN bis 160 mg/dl (> ULN bis 8,9 mmol/l) -Keine Anpassung der Dosis von
Itovebi erforderlich.
-Ernährungsanpassungen (z.B.
kohlenhydratarme Ernährung)
erwägen und für eine ausreichende
Flüssigkeitszufuhr sorgen. -Bei
Patientinnen mit Risikofaktoren
für Hyperglykämied die Einleitung
oder Intensivierung oraler
Antihyperglykämikac erwägen.
> 160 bis 250 mg/dl (> 8,9 – 13,9 mmol/l) -Die Anwendung von Itovebi
unterbrechen, bis der
Nüchternglukosewert auf ≤160
mg/dl (≤8,9 mmol/l) gesunken ist.
-Antihyperglykämika einleiten
oder intensivierenc, e. -Die
Anwendung von Itovebi in der
gleichen Dosisstufe wieder
aufnehmen. -Wenn der Nüchterngluko
sewert unter einer geeigneten
antihyperglykämischen Behandlung
7 Tage lang über 200 – 250 mg/dl
(> 11,1 – 13,9 mmol/l) bleibt,
wird empfohlen, eine in der
Behandlung von Hyperglykämie
erfahrene medizinische Fachperson
zu konsultieren.
> 250 bis 500 mg/dl (> 13,9 – 27,8 mmol/l) -Die Anwendung von Itovebi
unterbrechen. -Antihyperglykämika
einleiten oder intensivierenc, e.
-Bei Bedarf entsprechend
Flüssigkeit zuführen. -Wenn der
Nüchternglukosewert innerhalb von
7 Tagen auf ≤160 mg/dl (≤8,9
mmol/l) abfällt, die Anwendung
von Itovebi in der gleichen
Dosisstufe wieder aufnehmen.
-Wenn der Nüchternglukosewert
innerhalb von ≥8 Tagen auf ≤160
mg/dl (≤8,9 mmol/l) abfällt, die
Anwendung von Itovebi in der
nächstniedrigen Dosisstufe (siehe
Tabelle 1) wieder aufnehmen.
-Wenn innerhalb von 30 Tagen
erneut ein Nüchternglukosewert >
250 – 500 mg/dl (> 13,9 – 27,8
mmol/l) auftritt, die Anwendung
von Itovebi unterbrechen, bis der
Nüchternglukosewert auf ≤160
mg/dl (≤8,9 mmol/) zurückgegangen
ist. Itovebi in der nächstniedrige
n Dosisstufe (siehe Tabelle 1)
wieder aufnehmen.
> 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l) -Die Anwendung von Itovebi
unterbrechen. -Antihyperglykämika
einleiten oder intensivierenc, e.
-Auf Volumendepletion und Ketose
prüfen und angemessen Flüssigkeit
zuführen. -Wenn der Nüchternglukos
ewert auf ≤160 mg/dl (≤8,9
mmol/l) abfällt, die Anwendung
von Itovebi in der nächstniedrigen
Dosisstufe (siehe Tabelle 1)
wieder aufnehmen. -Wenn innerhalb
von 30 Tagen erneut ein
Nüchternglukosewert > 500 mg/dl
(> 27,8 mmol/l) auftritt, die
Anwendung von Itovebi dauerhaft
beenden.
ULN = Upper Limit of Normal (obere Normgrenze). a Der
Nüchternglukosewert (NPZ oder NBZ) sollte vor der Einnahme
kontrolliert werden. Die in dieser Tabelle angegebenen
Nüchternglukosewerte entsprechen der Hyperglykämie-Einstufung
gemäss den Common Terminology Criteria for Adverse Events
(CTCAE) Version 4.03. b Bei Patienten mit Risikofaktoren in
der Studie INAVO120 wurde eine Metformin-Prophylaxe empfohlen
(siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). c Geeignete
Antihyperglykämika wie Metformin, Natrium-Glukose-Cotransporter
-2-(SGLT2)-Inhibitoren, Dipeptidylpeptidase-4[DPP-4]-Inhibitore
n oder Insulinsensitizer (z.B. Thiazolidindione) einleiten und
hinsichtlich der Empfehlungen zur Dosierung und Dosistitration
die jeweilige Fachinformation sowie die vor Ort geltenden
Leitlinien für die Behandlung von Hyperglykämie beachten.
Metformin wurde in der Studie INAVO120 als bevorzugtes
Erstmedikament empfohlen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). d
Zu den Hyperglykämie-Risikofaktoren zählen unter anderem
(Prä-)Diabetes, HbA1c ≥5,7 %, BMI ≥30 kg/m2, Alter ≥45 Jahre,
Schwangerschaftsdiabetes in der Anamnese und Diabetes mellitus
in der Familienanamnese (siehe "Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen" ). e In der Studie INAVO120 war die
Kontrolle des Blutzuckerspiegels mit kurz wirksamem Insulin
zulässig, mit dem Ziel, den Blutzuckerspiegel erst dann
mithilfe oraler Wirkstoffe aufrechtzuerhalten, wenn die akute
Episode abgeklungen ist.
Stomatitis
Tabelle 3: Dosisanpassung und Behandlung von Stomatitis
Grada Empfehlung
Grad 1 -Keine Anpassung der Dosis von Itovebi erforderlich. -Eine geeignete
medizinische Therapie (z.B. kortikosteroidhaltige Mundspülung) entsprechend
der klinischen Indikation einleiten oder intensivieren.
Grad 2 -Die Anwendung von Itovebi bis zu einer Besserung auf Grad ≤1 unterbrechen.
-Eine geeignete medizinische Therapie einleiten oder intensivieren. Die
Anwendung von Itovebi in der gleichen Dosisstufe wieder aufnehmen. -Bei
rezidivierender Stomatitis Grad 2 die Anwendung von Itovebi bis zu einer
Besserung auf Grad ≤1 unterbrechen, danach die Anwendung von Itovebi in der
nächstniedrigen Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wieder aufnehmen.
Grad 3 -Die Anwendung von Itovebi bis zu einer Besserung auf Grad ≤1 unterbrechen.
-Eine geeignete medizinische Therapie einleiten oder intensivieren. Die
Anwendung von Itovebi in der nächstniedrigen Dosisstufe (siehe Tabelle 1)
wieder aufnehmen.
Grad 4 -Die Anwendung von Itovebi dauerhaft beenden.
a Basierend auf
CTCAE Version 5.0.
Sonstige unerwünschte Wirkungen
Tabelle 4: Dosisanpassung und Behandlung anderer unerwünschter Wirkungen
Grada Empfehlung
Für alle Grade: Unterstützend
e Therapie einleiten und
entsprechend der klinischen
Indikation überwachen.
Grad 1 -Keine Anpassung der Dosis von Itovebi erforderlich.
Grad 2 -Falls klinisch indiziert, eine Unterbrechung der Dosis von Itovebi
bis zu einer Besserung auf Grad ≤1 in Betracht ziehen. -Die
Anwendung von Itovebi in der gleichen Dosisstufe wieder aufnehmen.
Grad 3, erstes Ereignis -Die Anwendung von Itovebi bis zu einer Besserung auf Grad ≤1
unterbrechen. -Die Anwendung von Itovebi auf der Grundlage der
klinischen Bewertung in der gleichen Dosisstufe oder in der
nächstniedrigen Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wieder aufnehmen.
Grad 3, rezidivierend ODER -Die Anwendung von Itovebi bis zu einer Besserung auf Grad ≤1
Grad 4, nicht lebensbedrohlic unterbrechen. -Die Anwendung von Itovebi in der nächstniedrigen
h Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wieder aufnehmen.
Grad 4, lebensbedrohlich -Die Anwendung von Itovebi dauerhaft beenden.
a Basierend auf CTCAE
Version 5.0.
Besondere Patientengruppen
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Itovebi bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) sind nicht belegt.
Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Itovebi wurden bei älteren Patienten im Alter von bis zu 79 Jahren untersucht. Von den 162 Patienten, die in der Studie INAVO120 mit Itovebi behandelt wurden, waren 14,8 % ≥65 Jahre alt und 3 % waren ≥75 Jahre alt.
Analysen der Sicherheit von Itovebi im Vergleich zwischen Patienten ≥65 Jahren und jüngeren Patienten lassen auf eine höhere Inzidenz von Anpassungen/Unterbrechungen der Dosierung von Itovebi schliessen (79,2 % vs. 68,1 %). Die Anzahl der Patienten ≥75 Jahre ist nicht ausreichend, um eine Aussage darüber zu treffen, ob es Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit gibt.
Bei Patientinnen ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung von Itovebi erforderlich. Einzelheiten zu den Daten bei älteren Patientinnen siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
Die Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SUEs) im Arm mit Itovebi + Palbociclib + Fulvestrant war bei Patienten über 65 Jahren höher als bei Patienten unter 65 Jahren (41,7 % vs. 21,0 %), ebenso wie die Rate toxisch bedingter Todesfälle (16,7 % vs. 1,4 %). Darüber hinaus wurden bei Patienten über 65 Jahren im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs), TEAEs, die zum Absetzen der Behandlung führten, und TEAEs, die zu einer Dosisanpassung/-unterbrechung führten, beobachtet.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik ist bei Patientinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis < 90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patientinnen mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (eGFR 30 bis < 60 ml/min basierend auf CKD-EPI) beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Itovebi 6 mg oral einmal täglich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Itovebi bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind nicht belegt basierend auf der Analyse der Populationspharmakokinetik. Einzelheiten zu den Daten über Nierenfunktionsstörungen siehe im Abschnitt "Pharmakokinetik; Patienten mit Nierenfunktionsstörungen" . Es ist bekannt, dass Itovebi über die Nieren ausgeschieden wird, und das Risiko von unerwünschten Wirkungen kann bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sein.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patientinnen mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > ULN bis ≤1,5 × ULN oder AST > ULN und Gesamtbilirubin ≤ ULN) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Itovebi bei Patientinnen mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Einzelheiten zu den Daten über Leberfunktionsstörungen siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
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