• -In einer randomisierten Phase-III Nilotinib Studie in neu diagnostizierten CML Patienten sowie in Postmarketing Studien wurden kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet. Bei einer medianen Behandlungsdauer von 60 Monaten in der klinischen Studie traten Grad ¾ Fälle kardiovaskulärer Ereignisse auf, diese beinhalteten periphere arterielle Verschlusskrankheit (1.4% und 1.1% bei 300 mg respektive 400 mg zweimal täglich), ischämische Herzkrankheit (2.2% und 6.1% bei 300 mg respektive 400 mg zweimal täglich) und ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse (1.1% und 2.2% bei 300 mg respektive 400 mg zweimal täglich).
• +In einer randomisierten Phase-III Nilotinib Studie in neu diagnostizierten CML Patienten sowie in Postmarketing Studien wurden kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet. Bei einer medianen Behandlungsdauer von 60 Monaten in der klinischen Studie traten Grad 3/4 Fälle kardiovaskulärer Ereignisse auf, diese beinhalteten periphere arterielle Verschlusskrankheit (1.4% und 1.1% bei 300 mg respektive 400 mg zweimal täglich), ischämische Herzkrankheit (2.2% und 6.1% bei 300 mg respektive 400 mg zweimal täglich) und ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse (1.1% und 2.2% bei 300 mg respektive 400 mg zweimal täglich).
• -Unter Behandlung mit Nilotinib wurden erhöhte Blutglukosespiegel von Grad ¾ beobachtet. Es wird empfohlen, vor Einleitung einer Behandlung sowie wenn klinisch angezeigt den Blutglukosespiegel zu überprüfen.
• +Unter Behandlung mit Nilotinib wurden erhöhte Blutglukosespiegel von Grad 3/4 beobachtet. Es wird empfohlen, vor Einleitung einer Behandlung sowie wenn klinisch angezeigt den Blutglukosespiegel zu überprüfen.
• -In einer Phase-III-Studie an Patienten mit neu diagnostizierter CML kam es bei Patienten, welche mit Tasigna 300 mg zweimal täglich behandelt wurden nach 12 Monaten zu einer Erhöhung des mittleren Serum-Cholesterinspiegel von 4,6 mmol/L bei Studienbeginn auf 5,8 mmol/L. Bei denjenigen Patienten, welche mit Tasigna 400 mg zweimal täglich behandelt wurden, erhöhte sich der Serum-Cholesterinspiegel von 4.5 mmol/L bei Studienbeginn auf 5.7 mmol/L nach 12 Monaten. Über eine mittlere Expositionsdauer von 48 Monaten wiesen – unabhängig von der Nilotinib-Dosierung – rund 40% der Patienten Cholesterinspiegel >6.46 mmol/L (entsprechend >250 mg/dl) auf.
• +In einer Phase-III-Studie an Patienten mit neu diagnostizierter CML kam es bei Patienten, welche mit Tasigna 300 mg zweimal täglich behandelt wurden nach 12 Monaten zu einer Erhöhung des mittleren Serum-Cholesterinspiegel von 4.6 mmol/L bei Studienbeginn auf 5.8 mmol/L. Bei denjenigen Patienten, welche mit Tasigna 400 mg zweimal täglich behandelt wurden, erhöhte sich der Serum-Cholesterinspiegel von 4.5 mmol/L bei Studienbeginn auf 5.7 mmol/L nach 12 Monaten. Über eine mittlere Expositionsdauer von 48 Monaten wiesen – unabhängig von der Nilotinib-Dosierung – rund 40% der Patienten Cholesterinspiegel >6.46 mmol/L (entsprechend >250 mg/dl) auf.
• -Nilotinib weist eine pH-abhängige Löslichkeit mit niedrigerer Löslichkeit bei höheren pH-Werten auf. Nach Verabreichung von Esomeprazol 40 mg 1× täglich für 5 Tage war die Bioverfügbarkeit von Nilotinib (AUC) um 34% verringert. Tasigna kann falls erforderlich zusammen mit Esomeprazol oder anderen Protonenpumpen-Inhibitoren verwendet werden.
• +Nilotinib weist eine pH-abhängige Löslichkeit mit niedrigerer Löslichkeit bei höheren pH-Werten auf. Nach Verabreichung von Esomeprazol 40 mg 1× täglich für 5 Tage war die Bioverfügbarkeit von Nilotinib (AUC0-∞) um 34% verringert. Tasigna kann falls erforderlich zusammen mit Esomeprazol oder anderen Protonenpumpen-Inhibitoren verwendet werden.
• -Eine nach einer Behandlungszeit von 48 und 60 Monaten durchgeführte Analyse bestätigte den positiven Behandlungserfolg mit Tasigna (Tabelle 1). Der Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten die einen BCR-Abl-Wert von 0.01% (Reduktion um 4-Log Stufen) und 0.0032% (Reduktion um 4,5 Log Stufen) erreicht hatten, war für Nilotinib 300 mg zweimal täglich (11.7% bzw. 4.3%) höher im Vergleich zu 400 mg Imatinib einmal täglich (3.9% bzw. 0.4%). Der Anteil von Patienten, die diese Ansprechraten zum Zeitpunkt von 60 Monaten erreichten, war in beiden Nilotinib-Gruppen höher (4-Log/4.5-Log Reduktion: 47.9%/32.3% bzw. 43.4%/29.5%), als in der Imatinib-Gruppe (31.1%/19.8%).
• +Eine nach einer Behandlungszeit von 48 und 60 Monaten durchgeführte Analyse bestätigte den positiven Behandlungserfolg mit Tasigna (Tabelle 1). Der Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten die einen BCR-Abl-Wert von 0.01% (Reduktion um 4-Log Stufen) und 0.0032% (Reduktion um 4.5 Log Stufen) erreicht hatten, war für Nilotinib 300 mg zweimal täglich (11.7% bzw. 4.3%) höher im Vergleich zu 400 mg Imatinib einmal täglich (3.9% bzw. 0.4%). Der Anteil von Patienten, die diese Ansprechraten zum Zeitpunkt von 60 Monaten erreichten, war in beiden Nilotinib-Gruppen höher (4-Log/4.5-Log Reduktion: 47.9%/32.3% bzw. 43.4%/29.5%), als in der Imatinib-Gruppe (31.1%/19.8%).
• -In zusätzlichen in vitro Studien führten therapeutisch relevante Konzentrationen von 1-10 µg/ml Nilotinib zu einer mässigen, aber signifikanten Thrombozytenaktivierung. Biomarker für die Blutgerinnung und Fibrinolyse waren nicht verändert. In menschlichen subkutanen Arterien rief Nilotinib (1-10 µM (529,5 bis 5295 ng/ml) einen schwach kontraktilen Effekt hervor. Dieser zeigte keine klare Dosis-Wirkungskurve in Koronararterien.
• +In zusätzlichen in vitro Studien führten therapeutisch relevante Konzentrationen von 1-10 µg/ml Nilotinib zu einer mässigen, aber signifikanten Thrombozytenaktivierung. Biomarker für die Blutgerinnung und Fibrinolyse waren nicht verändert. In menschlichen subkutanen Arterien rief Nilotinib (1-10 µM (529.5 bis 5295 ng/ml) einen schwach kontraktilen Effekt hervor. Dieser zeigte keine klare Dosis-Wirkungskurve in Koronararterien.
• +In der 26-wöchigen Karzinogenitätstudie an Tg-rasH2-Mäusen, in welcher Nilotinib zu 30, 100 und 300 mg/kg/Tag verabreicht wurde, wurden Papillome/Karzinome bei 300 mg/kg festgestellt, was ungefähr 30 bis 40 Mal (auf Grundlage der AUC) der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht. Der No-Observed-Effect-Level [Höchstdosis ohne Behandlungseffekt] für neoplastische Läsionen der Haut lag bei 100 mg/kg/Tag, was ungefähr 10 bis 20 Mal der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht. Die zentralen Zielorgane für nicht-neoplastische Läsionen waren die Haut (epidermale Hyperplasie), die wachsenden Zähne (Degeneration/Atrophie des Schmelzorgans der oberen Schneidezähne und Entzündung des Gingiva-/odontogenen Epithels der Schneidezähne) und der Thymus (erhöhte Inzidenz und/oder Schwere von verringerten Lymphozyten). Die nicht–neoplastische Läsionen wurden bei einer Exposition beobachtet, die ungefähr 3 bis 4-fach (auf Grundlage der AUC) der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht.
• +
• -Dezember 2014.
• +Januar 2016.