Antidiabétique oral 

Composition

Principe actif: Glibenclamidum.

1 comprimé d'Euglucon 5 contient 5 mg de Glibenclamidum, Excipiens pro compresso.

1 comprimé de Semi-Euglucon contient 2,5 mg de Glibenclamidum, Excipiens pro compresso.

Propriétés/Effets

Le glibenclamide est un antidiabétique oral de la classe des sulfonylurées. Comme pour les autres sulfonylurées, son effet hypoglycémiant est lié à la capacité du corps à produire de l'insuline; le glibenclamide est donc inefficace si les cellules bêta ne fonctionnent plus. Les effets au niveau des cellules bêta du pancréas conduisent à une augmentation de la sécrétion d'insuline et à une diminution du seuil de stimulation au glucose des cellules B, c'est-à-dire à une augmentation de leur réponse au glucose. Les effets extra-pancréatiques se produisent avant tout lors d'une administration prolongée. Lors d'une diminution de la sensibilité à l'insuline des tissus périphériques (résistance à l'insuline), ces effets extra-pancréatiques conduisent à une augmentation de la formation d'insuline et de la sensibilité à l'insuline du tissu cible. L'effet hypoglycémiant du glibenclamide se produit rapidement et peut durer jusqu'à 24 heures. Il faut en tenir compte pour établir la posologie et la contrôler.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le glibenclamide est rapidement résorbé à 70-90%. Les taux sériques maximaux - 90 à 160 ng/ml après administration de 2,5 mg et 18 à 300 ng/ml après administration de 5 mg - sont atteints après 2-4 heures. La proportion de résorption n'est influencée que de manière peu significative par la prise de nourriture.

Distribution
Le volume de distribution est de 30-40 l. Le glibenclamide est lié à plus de 98 % aux protéines sériques. La concentration hypoglycémiante limite de glibenclamide dans le sérum est de 30-50 ng/ml, mais il n'existe cependant pas de rapport direct entre le taux plasmatique et l'effet hypoglycémiant.
Des études par autoradiographie sur diverses espèces animales ont montré que le glibenclamide ne s'accumule dans aucun organe en concentrations importantes. On n'a pas observé une accumulation dans le sang après administration répétée chez les patients dont la fonction rénale est normale.
Le glibenclamide ne traverse le placenta qu'en concentrations minimales. Comme pour les autres sulfonylurées, il est probablement excrété dans le lait maternel.

Métabolisme
Le glibenclamide résorbé est entièrement métabolisé dans le foie par hydroxylation du groupe cyclohexyle (en position 4-trans, resp. 3-cis), ce qui supprime pratiquement l'effet hypoglycémiant.

Elimination
Le temps de demi-vie est de 2 heures environ après administration intraveineuse, de 2-5 heures après administration orale. Diverses études montrent que le temps de demi-vie peut être prolongé jusqu'à 8-10 heures chez les patients présentant un diabète sucré. 8-10 heures après la prise d'un comprimé à 2,5 mg, le taux plasmatique chute à des valeurs inférieures à 20 ng/ml. On n'a pas observé d'accumulation.
L'élimination des métabolites se fait à parts égales par les reins et dans la bile; elle est achevée après 45-72 heures.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'élimination rénale de l'hydroxy-glibenclamide est nettement diminuée en fonction de la gravité de la maladie; pour compenser, l'élimination biliaire augmente. On ne sait pas si des maladies entraînant une diminution du taux plasmatique influencent la distribution et l'effet du glibenclamide.

Indications/Possibilités d'emploi

Diabète sucré non insulino-dépendant (diabète de l'adulte, diabète de type II), lorsque le régime seul ne suffit pas.

Posologie/Mode d'emploi

Comme pour les autres sulfonylurées, il n'existe pas de schéma de traitement unique pour l'Euglucon/Semi-Euglucon; la posologie doit être établie individuellement pour chaque patient. En général, on commence avec la posologie la plus faible possible; cette posologie est de (½-) 1 comprimé de Semi-Euglucon (2,5 mg de glibenclamide) par jour avant le petit-déjeuner. Selon la situation métabolique, cette posologie peut être augmentée à intervalles de 1-2 semaines à chaque fois de 1 comprimé de Semi-Euglucon (= ½ comprimé d'Euglucon 5) sous surveillance régulière du glucose sanguin, jusqu'à ce que la glycémie soit suffisamment abaissée. En général, l'effet maximum est atteint avec une dose quotidienne de 3 comprimés d'Euglucon 5 (= 15 mg de glibenclamide), dans des cas exceptionnels, avec 4 comprimés d'Euglucon 5 par jour au maximum.
Chez les patients âgés et chez les patients présentant une maladie hépatique, une posologie plus faible peut être indiquée. Dans de telles circonstances, la dose de départ doit être établie particulièrement soigneusement.
Des doses quotidiennes allant jusqu'à 2 comprimés d'Euglucon 5 peuvent être administrées la plupart du temps en une seule prise (= dose simple maximale) avant le petit-déjeuner. Le reste de la dose sera pris avant le repas du soir.
Commencer un traitement à l'Euglucon 5/Semi-Euglucon uniquement sous surveillance médicale. Chez les patients dont le diabète est habituellement contrôlé par le régime uniquement, et qui ne vivent qu'une aggravation passagère, un traitement de courte durée peut suffire. Pour empêcher une hypoglycémie lors d'un traitement de longue durée, il faut, suite à une amélioration de la sensibilité à l'insuline, réduire la dose de glibenclamide ou totalement arrêter l'administration. Le passage d'Euglucon 5/Semi-Euglucon à une autre sulfonylurée ou inversement est possible. Il faut cependant absolument prendre garde à toujours commencer avec de faibles doses de glibenclamide (2,5-5 mg), même lorsque la posologie antérieure était maximale, afin d'éviter une hypoglycémie dans le cas où le taux plasmatique serait resté élevé. L'effet de 5 mg de glibenclamide correspond environ à celui de 350 mg de chlorpropamide ou de 1400 mg de tolbutamide.
Il faut prendre les comprimés d'Euglucon 5/Semi-Euglucon sans les croquer, avec un peu de liquide et avant le repas.
Si l'efficacité du glibenclamide diminue, il peut être administré en association à l'insuline. Il peut aussi être associé à d'autres antidiabétiques oraux n'agissant pas sur les cellules bêta.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Diabète sucré insulino-dépendant (diabète juvénile, diabète de type I), coma diabétique, dysrégulation métabolique diabétique (particulièrement précoma, acidocétose), troubles graves de la fonction hépatique, rénale, corticosurrénalienne, adénohypophysaire et thyroïdienne, situations inhabituelles de stress (par ex. mesures chirurgicales d'urgence, infections accompagnées de fièvre élevée). Hypersensibilité au glibenclamide.

Précautions
Le risque d'hypoglycémies légères à graves est augmenté jusqu'à ce le traitement soit adapté de manière optimale (au début du traitement, lors de changement de préparation), lors d'administration irrégulière ou lors de prise de nourriture irrégulière. Ces hypoglycémies peuvent perturber l'attention du patient et particulièrement la sécurité lors de la conduite de véhicule ou lors de l'utilisation de machines. Les réactions hypoglycémiques peuvent apparaître lors de diminution de la fonction rénale ou hépatique et peuvent être provoquées par une mauvaise indication, par un surdosage de glibenclamide, par des interactions avec d'autres substances actives, par une activité physique trop intense et par des erreurs de régime. Il est donc indispensable de suivre les prescriptions concernant le régime alimentaire et de prendre régulièrement les comprimés; il faut donc instruire le patient sur ces sujets.
Les symptômes d'une contre-régulation adrénergique peuvent être diminués ou peuvent manquer lors d'un développement progressif de l'hypoglycémie, lors de la présence d'une neuropathie autonome ou d'un traitement sympatholytique simultané (avant tout aux bêta-bloquants, à la clonidine ou à des substances agissant d'une manière semblable) (voir «Interactions»). Une allergie croisée avec les sulfonamides et les dérivés de sulfonamide est possible. On recommande également la prudence lors de la présence de sclérose cérébrale et de facteurs de risque cardio-vasculaires (hypertension, fumée).
Chez les personnes âgées, l'Euglucon 5/Semi-Euglucon peut provoquer des hypoglycémies graves et persistantes en raison de son efficacité élevée et de son effet de longue durée. Ce risque peut être diminué par l'utilisation d'une sulfonylurée de plus courte demi-vie.
Jusqu'à ce jour, la sécurité et l'efficacité d'Euglucon 5/Semi-Euglucon chez les enfants et les jeunes adultes n'est pas démontrée.
Dans certains cas, chez les patients qui ne répondent pas ou plus suffisamment au glibenclamide, la glycémie peut être contrôlée par un autre dérivé des sulfonylurées.
Une administration prolongée de doses élevées de glibenclamide peut dans certains cas provoquer une diminution de l'effet hypoglycémiant.

Grossesse/Allaitement
Catégorie X.
Bien que, jusqu'à ce jour, aucune preuve d'un effet tératogène de l'Euglucon 5 n'ait été observée, il ne faut pas administrer d'antidiabétiques oraux durant la grossesse; en effet, une situation métabolique instable durant la grossesse est plus facile à équilibrer avec de l'insuline, et il peut se produire une stimulation indésirable du pancréas foetal (hyperplasie des cellules bêta, hypoglycémie foetale, poids trop élevé du foetus ou du nouveau-né) car ces substances passent la barrière placentaire.
On ne peut pas exclure que le glibenclamide passe dans le lait maternel et produise une hypoglycémie chez le nourrisson, comme c'est le cas pour diverses autres sulfonylurées. Par prudence, il faut donc passer à l'insuline durant l'allaitement ou stopper l'allaitement.

Effets indésirables

Comme lors de chaque traitement avec des substances agissant sur les cellules bêta, on a aussi observé, après l'administration d'Euglucon, des réactions hypoglycémiques. Une hypoglycémie peut avoir pour conséquence une gêne du patient accompagnée évent. de symptômes neurologiques passagers d'absence (paralysie et troubles de la sensibilité) et, en l'absence d'un traitement adéquat, le cas échéant même d'une issue létale. Cela se produit lors d'un déséquilibre entre la posologie du glibenclamide, la prise d'hydrates de carbone, l'activité physique et d'autres facteurs influençant le métabolisme.
Des troubles passagers de la vue peuvent se produire au début du traitement. Effets indésirables gastro-intestinaux (par ex. nausée, vomissements, lourdeur d'estomac, sentiment de satiété ou diarrhées), ainsi que réactions d'hypersensibilité au niveau de la peau, comme l'urticaire. Des exanthèmes se produisent occasionnellement et sont réversibles. Des modifications du système hématopoïétique (par ex. thrombocytopénie, érythrocytopénie, leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, anémie hémolytique) et une vasculite sont rares. Elles sont en général réversibles mais peuvent aussi menacer la vie. De même pour l'apparition d'ictère choléstatique et d'hépatite.

Interactions

Lors de l'administration simultanée de glibenclamide et de certains autres médicaments ou d'alcool, il peut se produire aussi bien une augmentation qu'une diminution indésirable de l'effet hypoglycémiant de la sulfonylurée.
Médicaments qui peuvent renforcer l'effet hypoglycémiant des sulfonylurées:
inhibiteurs de l'ECA, stéroïdes anabolisants et hormones sexuelles mâles, azapropazone, bêta-bloquants, bézafibrate, préparations contenant des biguanides, chloramphénicol, clofibrate et dérivés, dérivés de la coumarine, cyclophosphamide, disopyramide, fenfluramine, phényramidol, fluoxétine, guanéthidine, isophosphamide, inhibiteurs de la MAO, miconazole, fluconazole, oxyphenbutazone, PAS, pentoxyfylline, phénylbutazone (administration parentérale, doses élevées), probénécide, quinolones, réserpine, salicylés, sulfinpyrazone, sulfamides, tétracyclines, tritoqualine, trophosphamide.
Médicaments qui peuvent diminuer l'effet hypoglycémiant des sulfonylurées:
acétazolamide, adrénaline, barbituriques, diazoxyde, diurétiques, progestatifs, glucagon, corticostéroïdes, nicotinates (doses élevées), oestrogènes, dérivés de la phénothiazine, phénytoïne, rifampicine, hormones thyroïdiennes, sympathomimétiques.
La perception des signes annonciateurs d'une hypoglycémie peut être compromise par les bêta-bloquants, la clonidine, la guanéthidine et la réserpine. Lors de l'administration simultanée d'anti-H 2  ou de clonidine, on a observé, dans de rares cas, aussi bien une augmentation qu'une diminution de l'effet hypoglycémiant du glibenclamide.
Lors de l'abus chronique de laxatifs, il peut se produire une aggravation de la tolérance au glucose. L'alcoolisme chronique peut conduire à une aggravation de la situation métabolique. Il faut déterminer avec le patient la quantité d'alcool autorisée.

Surdosage

En cas de surdosage absolu ou relatif, il se produit une hypoglycémie.
Une hypoglycémie peut résulter par ex. de la prise d'une dose trop élevée du médicament, de repas manqués, d'un effort physique inhabituel. Les premiers signes en sont par ex. fringale, sueurs, tremblements, agitation, irritabilité, humeur dépressive, maux de tête, troubles du sommeil et symptômes passagers neurologiques d'absence.
Traitement de l'hypoglycémie: prendre immédiatement du sucre, si possible sous forme de glucose. En cas de perte de connaissance, administrer par voie i.v. une solution à 20 % de glucose avec une posologie de départ de 40 ml. Eventuellement 0,5-1 mg de glucagon i.v., s.c. ou i.m. (à condition que les réserves de glycogène hépatique soient intactes). Comme l'hypoglycémie a tendance à réapparaître, il est nécessaire de poursuivre la surveillance médicale, le cas échéant à l'hôpital.
Lors d'intervention à temps, lavage gastrique et charbon médicinal.
Une dialyse ne devrait pas être de grande utilité car le glibenclamide est fortement lié aux protéines.

Remarques particulières

Remarques
La base la plus importante dans le traitement du diabète est le régime alimentaire, que le patient soit traité uniquement par un régime, par un régime et des antidiabétiques oraux ou par un régime et de l'insuline. En cas d'excédent de poids, une réduction du poids corporel est absolument nécessaire. C'est pourquoi le régime est adapté individuellement et doit être strictement observé.
Des troubles graves du système endocrinien ayant une influence sur la possibilité d'une contre-régulation lors d'hypoglycémie ainsi qu'une prolongation des temps de demi-vie d'élimination en cas de dommage génétique sont possibles. Chaque diabétique devrait être informé que, lors d'un changement de médecin (par ex. séjour à l'hôpital, maladies lors de vacances), il doit annoncer au médecin traitant la présence d'un diabète. Dans des situations particulières (par ex. accidents, opérations, infections avec fièvre élevée), il peut être nécessaire de passer temporairement à l'insuline.

Conservation
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date de péremption.
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Numéros OICM

35265, 40751.

Mise à jour de l'information

Juillet 2002.
RL88