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Information professionnelle sur Demetrin®, comprimés:Pfizer PFE Switzerland GmbH
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Composition

Principe actif: prazépam.
Excipients: lactose, cellulose microcristalline, amidon de maïs, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 10 mg et 20 mg de prazépam (ronds, blancs, sécables et dotés d'une rainure).

Indications/Possibilités d’emploi

Etats d'anxiété, de tension, d'excitation et d'agitation de sévérité cliniquement significative, irritabilité accrue, instabilité de l'humeur, troubles psychonévrotiques.
Troubles organiques fonctionnels et psychosomatiques (névroses organiques) consécutifs à un état d'anxiété ou de tension.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie de Demetrin devrait en principe être établie individuellement et en fonction du tableau clinique.
Adultes: La posologie recommandée est de 10-30 mg par jour.
Les adultes prendront en général 1 comprimé de Demetrin 20 ou 2 comprimés de Demetrin 10 (correspondant à 20 mg) par jour, sans mâcher et avec un peu de liquide.
Posologies spéciales
Patients âgés: Une dose plus faible peut suffire en raison d'une dégradation plus lente du principe actif.
Enfants de 3-12 ans: En fonction de l'âge, la dose recommandée est de 2 à 3 fois ½ comprimé de 10 mg par jour (dose journalière 10 à 15 mg).
Les comprimés comportent une rainure et sont sécables pour permettre de diviser la dose par deux.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»), anamnèse de dépendance, myasthénie grave, insuffisance respiratoire sévère, syndrome d'apnée du sommeil et insuffisance hépatique grave.

Mises en garde et précautions

En présence de dépression et de psychose, il faut traiter la maladie de base. Chez ces patients, la prescription de benzodiazépines ne doit se faire qu'après une évaluation rigoureuse de l'indication. Attention au risque de suicide chez les patients dépressifs.
En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller la fonction hépatique.
L'administration concomitante de benzodiazépines et d'opioïdes peut entraîner une forte sédation, une dépression respiratoire, un coma et la mort. La posologie et la durée du traitement doivent être limitées au minimum nécessaire.
La prise de benzodiazépines peut déclencher une exacerbation de maladies neuromusculaires telles que la myasthénie grave.
Dépendance
La prise de benzodiazépines peut engendrer une pharmacodépendance. Ce risque est plus important lors d'utilisation à long terme, en cas de dosage élevé et chez les patients prédisposés. Les symptômes de sevrage apparaissent surtout après un arrêt brusque du traitement et se limitent dans les cas les plus légers à des tremblements, de l'agitation, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des maux de tête et un manque de concentration. D'autres symptômes, tels que sudation, crampes musculaires et abdominales et troubles de la perception peuvent également se manifester; de rares cas de délire et de convulsions cérébrales sont apparus.
Le délai d'apparition des symptômes de sevrage oscille en fonction de la durée d'action de la substance entre quelques heures et une semaine ou plus après l'arrêt du traitement.
Afin de réduire au maximum le risque de dépendance, les benzodiazépines ne devraient être prescrites qu'après une évaluation minutieuse de l'indication et durant un laps de temps le plus court possible (comme hypnotique par exemple: en règle générale pas plus de quatre semaines). La nécessité de la poursuite du traitement doit être réexaminée périodiquement. Le rapport bénéfice-risque d'un traitement à long terme n'étant pas clairement établi, un tel traitement n'est indiqué que chez certains patients (p.ex. dans les états de panique).
Pour éviter l'apparition de symptômes de sevrage, il est recommandé dans tous les cas d'arrêter progressivement le traitement, en diminuant le dosage par paliers. Si des symptômes de sevrage surgissent, une surveillance médicale étroite doit être instaurée et le patient doit être assisté.
Les comprimés de Demetrin contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients atteints d'une intolérance héréditaire au galactose (maladie rare), d'un déficit en lactase ou d'une malabsorption du glucose et du galactose.

Interactions

Lors de l'utilisation simultanée d'opiacés, de tramadol, de barbituriques et de narcotiques (gaz hilarant inclus), d'antihistaminiques H1 à effet sédatif, de neuroleptiques, d'antidépresseurs ou d'antiépileptiques, un renforcement mutuel des effets centraux de ces médicaments peut se produire (p.ex. sédation renforcée ou effet dépresseur sur le SNC, y compris dépression respiratoire) (voir «Mises en garde et précautions»). Ceci vaut en particulier aussi pour la consommation simultanée d'alcool, durant laquelle les effets peuvent être modifiés et renforcés de façon imprévisible.
L'effet des myorelaxants peut être renforcé. Le risque de dépression respiratoire est également augmenté.
En cas d'administration concomitante de médicaments inhibiteurs du système de la mono-oxygénase, comme p.ex. la cimétidine, l'effet du prazépam peut être augmenté et prolongé.
Le prazépam est métabolisé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP2C19. La prudence est par conséquent de rigueur en cas d'administration concomitante de Demetrin et d'un inhibiteur de ces isoenzymes tel que l'érythromycine ou d'autres macrolides, les antifongiques azolés (p.ex. kétoconazole), les ISRS (p.ex. fluoxétine), les inhibiteurs de la protéase, l'amiodarone ou l'oméprazole, vu que ces médicaments peuvent diminuer le métabolisme du prazépam et augmenter ainsi son potentiel toxique.
Les contraceptifs oraux inhibent le métabolisme oxydatif et peuvent donc renforcer l'effet du prazépam. Les patientes utilisant des contraceptifs oraux doivent donc être surveillées en conséquence.
Une prudence particulière est de rigueur lorsque la clozapine est associée aux benzodiazépines, car leur effet dépresseur sur le système nerveux central peut s'en trouver renforcé. Rarement, un état confus sévère, un épisode hypotensif ou une dépression respiratoire sont apparus chez des patients qui avaient reçu de la clozapine pendant ou à la suite d'un traitement par une benzodiazépine. Chez les patients traités en même temps par la clozapine, la dose initiale de prazépam devrait par conséquent être réduite à la moitié de la dose usuelle jusqu'à ce que leur réaction individuelle à cette association soit connue.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Une toxicité de reproduction a été mise en évidence dans des études expérimentales chez l'animal (voir «Données précliniques»).
Il n'existe pas d'études contrôlées sur le prazépam chez la femme enceinte.
En outre, les résultats cliniques suivants sont disponibles:
Certaines études antérieures indiquent qu'une exposition in utero aux benzodiazépines peut être associée à des malformations congénitales. Toutefois, des études récentes n'ont pas permis d'établir un rapport clair entre les benzodiazépines et des malformations. Dans les cas où un rapport avec des benzodiazépines a été retrouvé, l'exposition a essentiellement eu lieu pendant le premier trimestre. Une utilisation prolongée pendant le dernier trimestre peut être associée à un retard de croissance intra-utérin.
L'utilisation pendant le dernier trimestre de la grossesse jusqu'à l'accouchement et pendant l'accouchement est associée à des complications néonatales y compris un syndrome de détresse respiratoire, un syndrome de l'enfant mou (hypotonie, léthargie et difficultés à boire) et des phénomènes de sevrage chez le nouveau-né (hypothermie, tremblements, irritabilité, hypertension, diarrhée/vomissements et succion violente).
Le prazépam ne doit pas être employé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Le prazépam ne devrait pas être pris au cours de l'allaitement, car les métabolites du prazépam passent dans le lait maternel.
Procéder au sevrage de l'enfant en cas d'indication urgente.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Demetrin, de même que toutes les substances psychotropes, peut de cas en cas diminuer les capacités de réaction, surtout au cours des premiers jours de traitement; la prudence est donc recommandée aux utilisateurs de machines et aux conducteurs de véhicules.

Effets indésirables

Les indications de fréquence utilisées ici sont définies comme suit: très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100 et <1/10), occasionnels: ≥1/1000 et <1/100), rares: ≥1/10'000 et <1/1000), très rares: <1/10'000.
Affections psychiatriques
Effets fréquents: Confusion, rêves vivaces.
La possibilité existe que surviennent des réactions «paradoxales», comme par exemple une agressivité élevée, des états d'excitation aiguë ou d'anxiété. Si de telles réactions se manifestent, le traitement avec Demetrin doit être arrêté.
Affections du système nerveux
Très fréquents: somnolence/fatigue (12%), temps de réaction prolongé.
Fréquents: vertige, obnubilation, ataxie, maux de tête, tremblements, difficultés d'élocution, stimulation, hypotonie musculaire (risque de chutes).
Dans des cas isolés: troubles de mémoire (amnésie antérograde).
Affections oculaires
Fréquents: vision floue.
A des doses élevées, des troubles visuels (p.ex. nystagmus, diplopie) peuvent apparaître.
Affections cardiaques
Fréquents: palpitations.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Un effet dépresseur sur la respiration peut se manifester en cas d'obstruction des voies respiratoires et de lésions du cerveau.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: sécheresse buccale, divers troubles digestifs
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: sudation accrue, éruption cutanée passagère.
Occasionnels: prurit.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleurs articulaires.
Occasionnels: pieds enflés.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rares: diminution de la libido, troubles menstruels.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: sensation de faiblesse.
Investigations
Très rares: anomalies (passagères, réversibles) des valeurs hépatiques, légère chute de la tension artérielle, prise de poids.

Surdosage

En plus du contrôle de la respiration, de la fréquence du pouls et de la pression sanguine sont indiqués les lavages d'estomac et le remplacement des liquides par voie intraveineuse, ainsi que les mesures générales d'assistance et la préparation des mesures d'urgence en cas de manifestation éventuelle d'obstruction des voies respiratoires ou de dépression respiratoire centrale. L'hypotension peut être traitée par des liquides de substitution du plasma et le cas échéant par des sympathomimétiques.
Le flumazénil, un antagoniste spécifique des benzodiazépines, est indiqué pour la réversion complète ou partielle de leurs effets sédatifs et peut être utilisé en cas de surdosage avéré ou suspecté aux benzodiazépines. Le flumazénil est un traitement d'appoint et ne saurait remplacer le traitement conservateur d'un surdosage aux benzodiazépines. Les patients traités par le flumazénil doivent être surveillés pendant un temps approprié après le traitement pour guetter les signes d'une nouvelle sédation, d'une dépression respiratoire et d'autres effets tardifs des benzodiazépines.
Le médecin prescripteur doit être conscient du risque de crise convulsive en relation avec un traitement par le flumazénil, en particulier chez les utilisateurs au long cours de benzodiazépines et en cas de surdosage d'un antidépresseur cyclique.

Propriétés/Effets

Code ATC: N05BA11
Le prazépam est un tranquillisant de type benzodiazépine, doté d'une puissante action anxiolytique. Il augmente l'affinité de liaison du récepteur GABA pour le GABA. La fixation du GABA sur son récepteur déclenche une ouverture du canal chlorure et, par là-même, une hyperpolarisation de la membrane cellulaire, ce qui protège la cellule d'excitations ultérieures.
Le prazépam possède un effet anxiolytique très prononcé. La composante sédative caractéristique de ce groupe de substances est confinée dans une large mesure à l'arrière-plan.
Demetrin exerce un effet sédatif et relaxant. Les troubles du sommeil et la diminution des capacités qui en résulte se normalisent.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le prazépam est résorbé relativement lentement.
Distribution
La liaison du norprazépam aux protéines plasmatiques est de 97%.
Le principe actif pénètre dans la circulation fœtale et atteint dans le cœur du fœtus et dans le placenta des concentrations comparables à celles du sang maternel. Le norprazépam est présent dans le lait maternel à des concentrations représentant seulement 10% des concentrations plasmatiques.
Métabolisme
Le prazépam est métabolisé complètement au cours de son passage dans le foie. Le métabolite actif principal est le norprazépam.
Elimination
La demi-vie d'élimination atteint en moyenne 50 à 80 heures; des temps de demi-vie significativement raccourcis ont été mis en évidence chez les fumeurs, alors qu'ils sont au contraire plus élevés avant tout chez les personnes âgées de sexe masculin. L'élimination a lieu dans l'urine à raison de 60 à 70%, après métabolisation aboutissant à des métabolites polaires. Lors d'administration répétée, des concentrations régulières sont atteintes dans l'organisme en raison du type de résorption et de l'élimination relativement lente de la substance active.

Données précliniques

Toxicité chronique
L'administration chronique de prazépam à des rats et des chiens a fait apparaître chez les deux espèces (chez le rat: seulement dans le groupe traité par la dose maximum de 75 mg/kg PC sur 18 mois; chez le chien: en fonction de la dose, à partir de 5 mg/kg PC pendant 400 jours) des hépatopathies réversibles, caractérisées par une augmentation du poids hépatique, une infiltration de graisse et une cholestase.
Potentiel mutagène et tumorigène
Dans un nombre limité d'études, le prazépam n'a pas été génotoxique.
Des études à long terme chez le rat et la souris n'ont pas mis en évidence d'effet tumorigène.
Toxicité de reproduction
La prise de 1000 mg/kg de prazépam a induit une diminution de la fertilité des rats mâles, vraisemblablement due à un ralentissement de la spermatogénèse; chez les rates, on a observé une diminution de la fertilité et un comportement d'accouplement diminué lors de doses ≥80 mg/kg.
La prise de prazépam pendant la gravidité a induit à des doses ≥25 mg/kg des avortements chez le lapin et à des doses ≥1000 mg/kg au décès ou à des malformations de leurs fœtus chez le rat. Les effets tératogènes chez le rat et les avortements chez le lapin sont apparus à des doses représentant respectivement 162 fois et 8 fois la dose administrée chez l'homme calculée sur la base du poids corporel.
Dans des études pré- et postnatales chez le rat, la prise de prazépam à des doses ≥20 mg/kg a induit une hausse de la mortalité des jeunes animaux.
La dystocie et la mort des mères et des fœtus ont été observées à des doses de 500 mg/kg.
L'administration de prazépam à des rates vers la fin de la gravidité a provoqué une suppression durable de l'immunité cellulaire des rats nouveau-nés. Certaines observations indiquent des troubles du comportement chez les rats nés de mères exposées à des benzodiazépines.
Les études précliniques ont montré que les anesthésiques et les sédatifs peuvent bloquer les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et/ou potentialiser l'activité du GABA et contribuer ainsi à la mort cellulaire de neurones dans le cerveau. Une administration chez de jeunes animaux pendant la phase principale de développement du cerveau peut entraîner des déficits cognitifs à long terme et des troubles du comportement. Des comparaisons effectuées entre différentes espèces utilisées en phase préclinique laissent supposer que la fenêtre de vulnérabilité du cerveau à de tels effets chez l'homme est corrélée à une exposition du troisième trimestre de grossesse à la première année de vie, voire jusqu'à la troisième année de vie environ. Bien que l'on ne dispose que de peu d'informations sur le prazépam, un effet semblable peut se produire puisque le prazépam augmente également l'effet du GABA. La pertinence de ces résultats précliniques chez l'être humain n'est pas connue.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver le médicament à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

39416 (Swissmedic).

Présentation

Demetrin comprimés à 10 mg (sécables): 20, 50. [B]
Demetrin comprimés à 20 mg (sécables): 20, 50. [B]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zurich.

Mise à jour de l’information

Février 2019.
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