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Information professionnelle sur Diazepam-Mepha comprimés, - microclystères rectaux:Mepha Pharma AG
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Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Diazépam.
Excipients
Comprimés: Excipients pour la confection des comprimés.
Microclystères: Conserv.: Acide benzoïque (E210), benzoate de sodium (E211), alcool benzylique, propylèneglycol et excipients additionnels.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 2 mg, 5 mg, 10 mg diazépam.
Microclystères à 5 mg, 10 mg diazépam par 2,5 ml solution.

Indications/Possibilités d’emploi

Formes orales
Destinés au traitement de troubles psycho-névrotiques tels que l'anxiété, l'agitation et la tension nerveuse. L'anxiété peut aussi se manifester par des symptômes psychosomatiques et végétatifs tels que palpitations, sueurs, troubles du sommeil, tremblements ou nervosité.
Microclystères
Pour traiter les convulsions fébriles et d'autres états convulsifs liés par exemple à l'épilepsie.

Posologie/Mode d’emploi

Comprimés
Comme anxiolytique
Adultes: 5 à 20 mg par jour (dose simple maximale 10 mg).
Dans les cas d'états anxieux graves chez des patients hospitalisés, on peut augmenter la dose à 30 à 60 mg par jour.
Chez les patients âgés et faibles, la dose ne devrait pas dépasser 5 mg par jour.
Enfants: 0,1 à 0,3 mg par kg de poids corporel et par jour.
Microclystères
Convulsions
Adultes et enfants de plus de 6 ans: 10 mg.
Enfants de 1 à 6 ans, patients âgés et faibles: 5 mg.
En ce qui concerne l'état de mal épileptique, la dose peut être répétée, si nécessaire, après 10 à 15 min jusqu'à une dose quotidienne maximale de 30 mg (adultes), resp. 20 mg (enfants).
Lors de convulsions fébriles, la dose peut être répétée toutes les 3 à 4 heures (adultes), resp. 12 heures (enfants).
Posologies spéciales
Les patients âgés et faibles reçoivent des doses pédiatriques.
Durée du traitement
La durée du traitement doit être aussi brève que possible. Le patient doit se soumettre à des contrôles réguliers au cours desquels la nécessité de poursuivre le traitement est réexaminée, surtout si le patient ne présente pas de symptômes. La durée du traitement – phase de d'achèvement comprise – ne doit pas excéder deux à trois mois. Un traitement de plus longue durée ne doit être envisagé qu'après une nouvelle évaluation de la situation. Afin d'éviter tout symptôme de sevrage, la dose devrait réduite par paliers.
Il est également important que le patient soit informé de la survenue éventuelle de phénomènes de rebond, afin qu'il ne soit pas trop inquiet si ceux-ci venaient à se produire.

Contre-indications

Hypersensibilité envers le diazépam ou d'autres benzodiazépines ou encore envers l'un des excipients selon la composition, myasthénie grave, insuffisance respiratoire sévère, syndrome d'apnée du sommeil, insuffisance hépatique sévère, dépendance chronique envers d'autres médicaments y compris de l'alcool. Les microclystères ne devraient pas être administrés aux prématurés (alcool de benzyle).

Mises en garde et précautions

Limitations relatives
Lors de modifications organiques sévères comme par exemple une insuffisance cérébrale ou cardiorespiratoire, la limite de tolérance peut changer d'un patient à l'autre. On sait que, lors de l'utilisation de benzodiazépines, on peut observer des réactions paradoxales telles qu'anxiété, agitation, irritabilité, agressivité, délire, hallucinations, réactions de colère, cauchemars, psychose, comportement inhabituel et autres troubles du comportement. Dans ce genre de cas, le médicament doit être interrompu. Ces réactions apparaissent plus souvent chez les enfants et les patients âgés. Chez les patients dont le système cardio-vasculaire est labile et chez les patients âgés, ou encore chez ceux souffrant d'insuffisance respiratoire, la prudence est particulièrement de rigueur en cas d'administration parentérale.
Une prudence particulière est également de rigueur chez les patients souffrant d'abus d'alcool ou de drogues.
Risque en cas d'utilisation concomitante d'opioïdes
L'utilisation concomitante du diazépam et d'opioïdes peut mener à une sédation, une dépression respiratoire, au coma et au décès. Étant donné ces risques, la prescription de médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou des principes actifs apparentés en même temps que des opioïdes doit être réservée aux patients sans autre option thérapeutique. En cas de décision de prescription de diazépam en même temps que des opioïdes, il faut choisir la dose efficace la plus faible possible et sur une durée de traitement la plus courte possible.
Les patients doivent être étroitement surveillés concernant les signes et symptômes d'une dépression respiratoire et d'une sédation. Dans ce cadre, il est fortement recommandé d'informer les patients et, le cas échéant, ceux qui les prennent en charge, sur ces symptômes (voir la rubrique «Interactions»).
Vigilance
Le diazépam peut potentialiser l'action d'autres médicaments psychotropes, de l'alcool et d'autres substances à action centrale.
Il est vivement recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicule et de s'abstenir de manier des machines dangereuses, car le diazépam diminue la capacité de réaction individuelle.
Dépendance
La prise de benzodiazépines peut mener à une dépendance. Ce risque augmente lors de prise prolongée, de doses élevées ou chez des patients prédisposés. Les symptômes de sevrage surviennent surtout après une brusque interruption et se limitent dans les cas les plus bénins à des tremblements, de l'agitation, des troubles du sommeil, des angoisses, des maux de tête et des troubles de la concentration. Toutefois d'autres symptômes tels que sudation, crampes musculaires et abdominales, troubles de la perception et, dans de rares cas, délires et crises d'épilepsie peuvent se manifester.
Selon la durée d'action de la substance, les symptômes de sevrage apparaissent de quelques heures à une semaine ou plus après l'arrêt de la thérapie.
Afin de réduire au minimum le risque de dépendance, les benzodiazépines ne devraient être prescrites qu'après examen approfondi de l'indication et être prises pendant une période aussi brève que possible (comme hypnotique par exemple, pas plus de 4 semaines en règle générale). La nécessité de continuer le traitement doit être périodiquement réexaminée. Un traitement prolongé n'est indiqué que chez certains patients (par exemple lors d'états de panique), et son bénéfice, en comparaison des risques, est moins évident.
Afin d'éviter des symptômes de sevrage, un arrêt progressif par une réduction graduelle des doses est conseillé. Lors d'apparition de symptômes de sevrage, une surveillance médicale très étroite et la prise en charge du patient sont indispensables.
Rebond d'anxiété
Le rebond d'anxiété désigne un syndrome transitoire au cours duquel les symptômes ayant conduit à l'instauration du traitement par Diazepam-Mepha réapparaissent sous une forme accrue. Cela peut se produire à l'arrêt du traitement. Ce syndrome peut également être accompagné d'autres réactions telles que modifications de l'humeur, anxiété et agitation.
Etant donné que le risque de symptômes de sevrage et de phénomènes de rebond est plus élevé après une interruption soudaine, il est conseillé de réduire progressivement la posologie.
Amnésie
Il importe de noter que les benzodiazépines peuvent entraîner une amnésie antérograde. Une telle amnésie peut également se produire aux doses thérapeutiques, le risque augmentant à mesure que la posologie augmente. Les effets amnésiques peuvent s'accompagner d'un comportement étrange.

Interactions

En cas d'association entre Diazepam-Mepha avec d'autres produits d'action centrale comme les neuroleptiques, anxiolytiques/sédatifs, antidépresseurs, hypnotiques, anticonvulsivants, narcotiques/analgésiques, anesthésiques et antihistaminiques sédatifs, il convient de tenir compte du fait que leur effet peut s'amplifier mutuellement.
On ne connaît par contre aucune interaction avec les antidiabétiques, les anticoagulants et les diurétiques.
En raison du renforcement de l'effet sédatif, il convient d'éviter de consommer de l'alcool de manière concomitante.
Il existe un risque d'interaction potentiel notable entre le diazépam et les produits pharmaceutiques inhibant certaines enzymes hépatiques (notamment le cytochrome P 450 III A). Certaines données suggèrent que ces produits modifient la pharmacocinétique du diazépam, et peuvent entraîner une sédation prolongée. On sait, à ce jour, que cette réaction survient avec la cimétidine, le kétoconazole, la fluvoxamine, la fluoxétine, le disulfiram et l'oméprazole.
La théophylline peut inhiber l'effet du diazépam.
En outre, certains rapports font état d'une modification métabolique de la phénytoïne par le diazépam.
Le cisapride peut entraîner une élévation biphasique de l'effet sédatif des benzodiazépines administrées par voie orale, car il accélère sa résorption.
La rifampicine possède un effet d'induction enzymatique hépatique intense, ce qui entraîne un renforcement du métabolisme du diazépam dans le foie.
Opioïdes
En raison de l'effet dépresseur additif sur le SNC, le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma ou de décès augmente lors de l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou des principes actifs apparentés en même temps que des opioïdes. La posologie et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

On dispose de rapports évidents indiquant un risque pour le foetus humain. Diazepam-Mepha ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si cela est absolument nécessaire. Le diazépam passe aussi bien dans l'organisme du foetus que dans le lait maternel. Quelques études rétrospectives (pas toutes) ont montré une augmentation du nombre de malformations foetales au cours du premier trimestre. Chez les nouveau-nés dont les mères ont été traitées par le diazépam, il peut se produire une relaxation musculaire, des troubles de la respiration et de la succion, de l'hypothermie et de l'hypotonie («Floppy Infant Syndrom»). Il faut donc éviter l'administration de Diazepam-Mepha pendant la grossesse et l'allaitement, sauf s'il existe une indication vitale ou impérative pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Diazepam-Mepha exerce une influence intense sur la capacité à conduire ou à se servir de machines. Il faut recommander aux patients de ne pas conduire de véhicule motorisé et de ne pas se servir de machines dangereuses, puisque la capacité de réaction individuelle est réduite. En outre, il faut mettre en garde le patient contre l'ingestion simultanée d'alcool.

Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment sont la fatigue, l'obnubilation et la faiblesse musculaire; ces effets sont normalement dose-dépendants. Ces manifestations se produisent principalement au début du traitement et disparaissent d'habitude lors d'une utilisation sur une durée prolongée.
Sang et système lymphatique
Élévation du taux sanguin de phosphatase alcaline lors de l'administration par voie orale.
Système nerveux
Ataxie, dysarthrie, langage confus, céphalées, tremblements, vertiges. Une amnésie antérograde peut se produire à des doses thérapeutiques et le risque s'accroît avec l'augmentation de la posologie. Les épisodes d'amnésie peuvent s'accompagner d'un comportement inadéquat.
Troubles psychiatriques
Au vu de l'expérience acquise, des réactions paradoxales telles qu'anxiété, agitation, irritabilité, agressivité, délire, colère, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement étrange et d'autres effets indésirables sur le comportement peuvent survenir lors de l'utilisation de benzodiazépines. L'administration du médicament doit être interrompue dans de tels cas. La probabilité qu'un tel effet se développe est plus élevée chez les enfants et les patients d'un certain âge.
Confusion, appauvrissement émotionnel, diminution de l'attention, dépression, augmentation ou diminution de la libido.
Une prise chronique (même à des posologies thérapeutiques) peut conduire au développement d'une dépendance physique. L'interruption du traitement peut conduire à des symptômes de sevrage ou à un phénomène de rebond (voir sous «Abus de médicaments» et «Dépendance»).
L'abus de benzodiazépines a été rapporté (voir sous «Mises en garde et précautions»/«Dépendance»).
Système locomoteur
Faiblesse musculaire. Un risque plus élevé de chutes et de fractures osseuses a été rapporté chez les utilisateurs de benzodiazépines à un âge avancé.
Troubles gastro-intestinaux
Nausées, douleurs abdominales basses, sécheresse buccale ou sécrétion accrue de salive (hypersalivation), diarrhée, constipation et autres troubles gastro-intestinaux.
Yeux
Diplopie, vision trouble.
Vaisseaux
Hypotension, dépression circulatoire.
Examens
Pouls irrégulier, élévation des transaminases dans de très rares cas, élévation de la phosphatase alcaline.
Reins et voies urinaires
Incontinence, rétention urinaire.
Peau
Éruption cutanée.
Oreille
Vertiges.
Coeur
Défaillance cardiaque, y compris arrêt cardiaque.
Organes de la respiration
Dépression respiratoire, y compris arrêt respiratoire.
Foie et voies biliaires
Ictère dans de très rares cas.
Coeur et circulation/Respiration
Une dépression cardio-respiratoire peut se produire lors de l'application rectale de diazépam.

Surdosage

Un surdosage volontaire ou accidentel de Diazepam-Mepha seul est rarement mortel. Les symptômes consistent avant tout en un renforcement de l'effet thérapeutique (sédation, faiblesse musculaire, sommeil profond) ou en une agitation paradoxale. Dans la plupart des cas, il suffit d'attendre et de surveiller les fonctions vitales. Les surdosages extrêmement élevés, notamment associés à d'autres médicaments d'action centrale, comme l'alcool, peuvent entraîner coma, aréflexie, dépression cardiorespiratoire et apnée nécessitant des mesures correspondantes (réanimation, soutien du système cardio-vasculaire). Le traitement spécifique recommandé consiste à administrer du flumazénil, l'antagoniste des benzodiazépines. La prudence est de rigueur en cas d'utilisation de flumazénil chez des épileptiques traités par benzodiazépines.

Propriétés/Effets

Code ATC: N05BA01
Le diazépam est un dérivé des benzodiazépines à action sédative, anxiolytique, myorelaxante et anticonvulsivante. Son effet provient principalement de son action sur les centres sous-corticaux du système limbique. Le diazépam renforce les effets inhibiteurs du neurotransmetteur GABA (acide gamma-aminobutyrique).
L'application rectale de microclystères de Diazepam-Mepha permet d'obtenir un effet rapide qui se manifeste en l'espace de 5 à 10 minutes.

Pharmacocinétique

Absorption
Le diazépam est absorbé rapidement et presque complètement au niveau du tractus gastro-intestinal (biodisponibilité de près de 100%). Le pic plasmatique après administration orale est atteint en 30 à 90 minutes.
Le début de l'effet thérapeutique se manifeste généralement 3 à 7 minutes après l'administration d'un microclystère et 15 à 30 minutes après l'administration orale.
Distribution
Le diazépam est fortement lié à l'albumine plasmatique (96 à 98%). Le volume de distribution s'élève à environ 1 l/kg et augmente avec l'âge.
Le diazépam et ses métabolites passent dans le liquide amniotique et le placenta et sont également excrétés dans le lait maternel.
On ne peut guère établir de corrélation entre l'effet thérapeutique et la concentration plasmatique du diazépam, car des métabolites actifs contribuent à son effet clinique.
Métabolisme
Le diazépam est métabolisé dans le foie en métabolites actifs, le desméthyldiazépam et l'oxazépam, qui sont éliminés principalement dans l'urine (env. 70%), surtout sous forme de conjugués.
Elimination
La demi-vie d'élimination du diazépam est d'environ 20 à 45 heures. La courbe d'élimination est biphasique, avec une phase de distribution initiale suivie d'une phase d'élimination terminale.
Cinétique chez certains groupes de patients
La demi-vie du diazépam peut être fortement prolongée chez les prématurés, les personnes âgées et les patients souffrant d'une atteinte hépatique ou rénale.
Diazepam-Mepha doit donc être utilisé avec prudence.

Données précliniques

Carcinogénicité
Le potentiel carcinogène du diazépam administré par voie orale a été examiné chez différentes espèces de rongeurs. Une augmentation de la fréquence des carcinomes hépatocellulaires s'est produite chez les souris mâles. Aucune augmentation significative n'a été observée en ce qui concerne la fréquence des tumeurs chez les souris femelles, les rats, les hamsters ainsi que chez les gerbilles de Mongolie.
Mutagénicité
Plusieurs investigations ont révélé de faibles signes de potentiel mutagène à des concentrations élevées, dépassant toutefois largement la posologie thérapeutique chez l'être humain.
Troubles de la fertilité
Les études portant sur la reproduction, conduites chez des rats auxquels des doses orales de 100 mg/kg/jour ont été administrées avant et pendant l'accouplement, pendant toute la durée de la gestation et pendant l'allaitement, ont révélé une diminution du nombre de gestations ainsi qu'un nombre plus bas de survivants parmi la progéniture.
Tératogénicité
Le diazépam s'est révélé être tératogène lorsqu'il a été administré à des souris à des doses de 45–50 mg/kg/jour, 100 mg/kg/jour et 140 mg/kg/jour ainsi qu'à des hamsters à une dose de 280 mg/kg. Aucune tératogénicité n'a par contre été observée lorsque le diazépam a été administré à des rats à des doses de 80 et 300 mg/kg/jour ainsi qu'à des lapins à des doses de 20 et 50 mg/kg/jour.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Diazepam-Mepha microclystères rectaux: Conserver à température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants. Ne pas congeler.
Diazepam-Mepha comprimés: Conserver à température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage original et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

39645, 41756 (Swissmedic).

Présentation

Diazepam-Mepha 2 mg comprimés: 25 et 100 [B]
Diazepam-Mepha 5 mg comprimés: 25 et 100 [B]
Diazepam-Mepha 10 mg comprimés: 25 et 100 [B]
Diazepam-Mepha 5 mg microclystères rectaux: 5 [B]
Diazepam-Mepha 10 mg microclystères rectaux: 5 [B]

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Septembre 2018.
Numéro de version interne: 3.2

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