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Information professionnelle sur Isoket concentré pour perfusion:CPS Cito Pharma Services GmbH
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: dinitrate d’isosorbide
Excipients: chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour l’alignement du pH), acide chlorhydrique (pour l’alignement du pH), eau pour injection

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Concentré pour perfusion avec dinitrate d’isosorbide 1 mg/ml (ampoules à 10 mg/10ml)

Indications/possibilités d’emploi

Infarctus aigu du myocarde avec insuffisance cardiaque gauche. Insuffisance cardiaque gauche aiguë de toute étiologie. Syndrome angineux grave, angor instable.

Posologie/mode d’emploi

La posologie doit être adaptée individuellement et l’administration doit être confiée à un(e) spécialiste.
Les modifications des paramètres cliniques et hémodynamiques doivent être surveillées pendant le traitement.
En début de traitement, on administrera une posologie de 1 – 2 mg/h, qui pourra être augmentée progressivement jusqu’à la dose nécessaire.
En général, des doses de 2 à 7 mg/heure sont recommandées.
Dans certains cas, la posologie peut être portée jusqu’à 10 mg/heure.
On ajoutera Isoket concentré pour perfusion, immédiatement après l’avoir retirée de l’ampoule, à une des solutions à perfusion usuelles. Au préalable, une quantité correspondante de liquide sera retirée du récipient contenant la solution à perfusion.
En cas d’insuffisance cardiaque, des doses plus élevées – allant dans certains cas jusqu’à 50 mg/heure – peuvent s’avérer nécessaires. La dose moyenne se situe à environ 7,5 mg/heure.
Il n’existe aucune preuve de la nécessité d’un ajustement posologique chez des patients âgés.
Isoket concentré pour perfusion est réservé à l’usage hospitalier et sera administré exclusivement sous forme diluée, en perfusion intraveineuse continue, au moyen d’un appareil à perfusion automatique, l’état cardiovasculaire du malade faisant l’objet d’une surveillance continue.
En fonction des signes cliniques, une surveillance hémodynamique invasive peut s’avérer nécessaire en plus des contrôles usuels (symptomatologie, tension artérielle, fréquence cardiaque, volume urinaire).
Isoket concentré pour perfusion est compatible avec les solutions pour perfusion d’usage clinique courant, comme p.ex. la solution physiologique de NaCl, les solutions de glucose à 5–30 %, la solution de Ringer ou les solutions protéiniques.
Les matériaux en polyéthylène (PE), polypropylène (PP) ou polytétrafluoréthylène (PTFE) se sont révélés efficaces pour la perfusion d’Isoket concentré pour perfusion. Les matériaux de perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en polyuréthane (PU) engendrent une perte de principe actif par adsorption. En cas d’utilisation de ces matériaux, la dose doit être adaptée aux besoins du patient.

5 ampoules à 10 ml d’Isoket 0,1 % concentré pour perfusion, dilué à 500 ml
(100 µg/ml)

Isoket
Dosage

10 ampoules à 10 ml d‘Isoket 0,1 % concentré pour perfusion, dilué à 500 ml
(200 µg/ml)

Vitesse de perfusion

Vitesse de perfusion

ml/h

gouttes/min

mg/h

ml/h

gouttes/min

10

3-4

1

5

1-2

20

7

2

10

3

30

10

3

15

5

40

13

4

20

7

50

17

5

25

8

60

20

6

30

10

70

23

7

35

12

80

27

8

40

13

90

30

9

45

15

100

33

10

50

17

1 ml correspond à 20 gouttes.
Le traitement peut être poursuivi jusqu’à une durée de 3 jours ou plus, en fonction du tableau clinique, de la situation hémodynamique et de l’ECG.
Pédiatrie
La sécurité d’emploi et l’efficacité du DNIS (dinitrate d'isosorbide) n’ont pas encore été suffisamment étudiées chez les enfants (<18 ans).

Contre-indications

Isoket concentré pour perfusion ne doit pas être administré dans les cas suivants:
·En cas d’hypersensibilité au dinitrate d’isosorbide ou aux autres dérivés nitrés ou à l’un des excipients
·Un collapsus circulatoire aigu (choc, collapsus)
·Une hypotension artérielle grave (la tension systolique sous 90 mmHg)
·En cas de choc cardiogène (à moins que la pression télédiastolique ne puisse être maintenue à un niveau suffisamment élevé au moyen de mesures adéquates)
·Cardiomyopathie obstructive hypertrophique
·Péricardite constrictive
·Tamponnade cardiaque
·Hypovolémie sévère
·Anémie sévère
L’administration concomitante du dinitrate d’isosorbide et des principes actifs suivants est contre-indiquée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»):
·Inhibiteurs de la phosphodiestérase (p. ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil)
·Riociguat, un stimulant de la guanylate cyclase soluble

Mises en garde et précautions

Dans les cas suivants, Isoket doit être utilisé avec prudence et sous contrôle médical:
·Faibles pressions de remplissage, p. ex. en cas d’infarctus aigu du myocarde, fonction insuffisante du ventricule gauche du cœur (insuffisance cardiaque gauche). Une baisse de la tension artérielle systolique à moins de 90 mmHg doit être évitée.
·Sténose des valves aortiques ou mitrales
·Maladies associées à une augmentation de la pression intracrânienne (une nouvelle élévation de la pression intracrânienne n’a été observée à ce jour que lors de l’administration i.v. de doses fortes de nitroglycérine).
·Dysfonction orthostatique
·Maladies hépatiques graves
Le développement d’une tolérance (baisse de l’efficacité) ainsi que d’une tolérance croisée vis-à-vis d’autres dérivés nitrés (efficacité plus faible après un traitement antérieur par un autre dérivé nitré) a été décrit. Afin d’éviter toute baisse d’efficacité ou perte d’efficacité, il faut éviter les administrations continues de doses élevées.
Les patients sous traitement d’entretien par DNIS doivent être informés qu’ils ne doivent prendre aucun produit contenant des inhibiteurs de la phosphodiestérase (p. ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil). Le traitement par DNIS ne doit pas être interrompu pour prendre des produits à base d’inhibiteurs de la phosphodiestérase (sildénafil, tadalafil, vardénafil), car cela peut augmenter le risque de crise d’angor.
Les patients ayant récemment pris des inhibiteurs de la phosphodiestérase (p. ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) ne doivent pas prendre de DNIS en administration aiguë (i.v. 0,1 %, comprimés de 5 mg ou spray buccal). Les patients qui reçoivent un traitement par DNIS en administration aiguë doivent être informés qu’ils ne doivent prendre aucun produit à base d’inhibiteurs de la phosphodiestérase (sildénafil, tadalafil, vardénafil).
Étant donné que le DNIS i.v. 0,1 % est sursaturé en principe actif, un dépôt de cristaux peut être observé lorsqu’on utilise le DNIS i.v. 0,1 % non dilué. Si des cristaux sont observés, il est préférable, pour des raisons de sécurité, de ne pas utiliser la solution, même si l’efficacité n’est normalement pas altérée.
Le DNIS i.v. 0,1 % contient 0,15 mmol (3,54 mg) de sodium par ml. Ceci doit être pris en compte chez les patients avec une diète en sodium.
Hypoxémie
Il convient d’être prudent chez les patients présentant une hypoxémie et un déséquilibre du rapport ventilation-perfusion suite à une maladie pulmonaire ou une maladie cardiaque ischémique. En tant que vasodilatateur puissant, le dinitrate d’isosorbide peut augmenter l’irrigation sanguine des régions à faible oxygénation et accroître ainsi le déséquilibre du rapport ventilation-perfusion ainsi que la baisse de la pression artérielle partielle d’oxygène.
Il est déconseillé de consommer de l’alcool pendant le traitement au dinitrate d’isosorbide étant donné que l’alcool peut intensifier l’effet vasodilatateur et hypotenseur du dinitrate d’isosorbide (voir «Interactions»).

Interactions

La prise concomitante d’autres médicaments ayant des propriétés hypotensives tels que les bêtabloquants, les diurétiques, les vasodilatateurs, les inhibiteurs de l'ECA, les inhibiteurs de monoamine oxydase (inhibiteurs MAO), les antagonistes du calcium et/ou d’alcool ainsi que de neuroleptiques et d’antidépresseurs tricycliques peut intensifier l’effet hypotenseur d’Isoket. La prise concomitante de dinitrate d’isosorbide avec d’autres médicaments hypotenseurs peut constituer une interaction recherchée. En cas d’effet hypotenseur excessif, adapter la posologie d’un médicament ou des deux.
L’effet hypotenseur de dérivés nitrés et d’autres donneurs de NO en traitement aigu et chronique est potentialisé par les inhibiteurs de la phosphodiestérase (p. ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil). Dans certains cas, cela peut entraîner des complications cardiovasculaires potentiellement fatales. C’est pourquoi la prise d’inhibiteurs de la phosphodiestérase est contre-indiquée pendant le traitement par Isoket. Le patient doit être informé de cette interaction potentiellement fatale.
Si toutefois un inhibiteur de la phosphodiestérase a été administré, l’utilisation d’Isoket est contre-indiquée dans les 24 heures (48 heures dans le cas du tadalafil) qui suivent la prise de l’inhibiteur de la phosphodiestérase.
L’utilisation du DNIS (dinitrate d’isosorbide) et du riociguat, un stimulant de la guanylate cyclase soluble est contre-indiquée (cf. rubrique «Contre-indications»), car les effets hypotenseurs des médicaments peuvent se renforcer mutuellement.
Des rapports ont montré que, utilisée en même temps que la dihydroergotamine, le DNIS peut entraîner une élévation des concentrations sanguines de dihydroergotamine et renforcer ainsi l’effet de cette substance.
La saproptérine (tétrahydrobioptérine, BH4) est un cofacteur de la NO-synthétase. La prudence est recommandée en cas d’utilisation concomitante de saproptérine et de tous les agents, y compris ceux d’application topique, qui induisent une vasodilatation en influençant la dégradation ou l’action du monoxyde d’azote (NO), y compris les donneurs de NO classiques (p.ex. trinitrate de glycéryle, dinitrate d’isosorbide, nitroprussiate de sodium et autres).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Des études de reproduction chez l’animal n’ont pas montré de risque pour le fœtus (voir sous «Données précliniques»).
En l’absence d’études contrôlées adéquates conduites chez la femme enceinte et du fait que les données issues de l’expérimentation animale ne sont pas toujours transposables à l’homme, Isoket concentré pour perfusion ne doit être administré pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue (et seulement sous contrôle médical permanent).
Allaitement
Les preuves existantes concernant le risque pour le nourrisson lors d’une utilisation pendant l’allaitement ne sont ni concluantes ni suffisantes. Des données montrent que les dérivés nitrés passent dans le lait maternel et qu’ils peuvent provoquer une méthémoglobinémie chez le nourrisson. On ignore la quantité de dinitrate d’isosorbide et de ses métabolites excrétés dans le lait maternel. C’est pourquoi la prudence est de rigueur en cas d’administration du principe actif à des mères allaitantes.
Fertilité
Il n’existe aucune étude sur les effets du dinitrate d’isosorbide sur la fertilité humaine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison de son effet potentiellement hypotenseur, Isoket concentré pour perfusion peut, même en cas d’utilisation conforme aux recommandations, diminuer la capacité de réaction, l’aptitude à participer au trafic routier ainsi que l’aptitude à utiliser des outils ou des machines. La consommation concomitante d'alcool augmente encore ce risque. L’apparition d’effets indésirables tels que maux de tête, vertiges et nausées peut également avoir une influence sur l’aptitude à participer au trafic routier ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie de la façon suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1’000 à < 1/100), rare (≥ 1/10’000 à < 1/1’000) ou très rare (< 1/10’000), fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables suivants peuvent survenir lors de l’administration de DNIS:
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (12 %)
Fréquent: vertiges, somnolence
Affections cardiaques
Fréquent: tachycardie
Peu fréquent: aggravation de l’angor
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension orthostatique
Peu fréquent: collapsus circulatoire (parfois avec des bradycardies et des syncopes)
Fréquence indéterminée: hypotension
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent: nausées, vomissements
Très rare: pyrosis
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent: réactions cutanées allergiques (p. ex. éruption), rougeurs de la face
Très rare: angio-œdème, syndrome de Stevens-Johnson
Fréquence indéterminée: dermatite exfoliative
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent: asthénie
Dans le cas de dérivés nitrés organiques, des réactions hypotensives graves ont été rapportées, avec nausées, vomissements, agitation, pâleur et transpiration excessive.
Lors de l’administration de DNIS, la redistribution relative du flux sanguin dans les régions alvéolaires hypoventilées peut provoquer une hypoxémie passagère. En particulier chez les patients ayant une coronaropathie, cela peut donner lieu à une hypoxie myocardique.

Surdosage

Symptômes
Les symptômes principaux d’un surdosage consistent en:
Chute de la tension artérielle à £ 90 mmHg, pâleur, sueurs, pouls faible, tachycardie, vertige orthostatique, céphalées, asthénie, vertiges, nausées, vomissements, diarrhées, ainsi que, selon des rapports concernant des patients ayant pris d’autres dérivés nitrés organiques, une méthémoglobinémie. Pendant la biotransformation du mononitrate d’isosorbide, des ions nitrites sont libérés, ce qui peut induire une méthémoglobinémie et une cyanose avec, ultérieurement, tachypnée, anxiété, perte de conscience et arrêt cardiaque. Il ne peut être exclu qu’un surdosage de DNIS puisse causer cet effet indésirable.
À des doses très élevées, la pression intracrânienne peut augmenter. Ceci peut mener à des symptômes cérébraux.
Contre-mesures générales
Arrêter la prise du médicament; procédures générales en cas d’hypotension liée aux dérivés nitrés, le patient doit être mis en position horizontale avec les jambes surélevées.
Administration d’oxygène – expansion du volume plasmatique – traitement spécifique du choc (unité de soins intensifs!)
Traitement de la méthémoglobinémie
Thérapie de réduction avec, au choix, la vitamine C, le bleu de méthylène ou le bleu de toluidine – administration d’oxygène en cas de besoin – initier une ventilation artificielle – hémodialyse en cas de besoin.
Contre-mesures spéciales
Augmentation de la tension artérielle si elle est très basse:
Les vasoconstricteurs ne doivent être utilisés que chez les patients qui ne répondent pas suffisamment à l’expansion volémique.
Mesures de réanimation
En cas de signes de collapsus respiratoires et d’arrêt circulatoire, il faut immédiatement initier des mesures de réanimation.

Propriétés/effets

Code ATC: C01DA08
Mécanisme d’action / pharmacodynamie
L’action principale des dérivés nitrés organiques s’exerce au niveau de la musculature lisse des vaisseaux. En fonction de la dose administrée, les dérivés nitrés provoquent une vasodilatation veineuse, artérielle et artériolaire.
L’effet anti-angineux repose principalement sur la dilatation des veines périphériques, respectivement sur la baisse de la précharge (preload). Les vaisseaux capacitifs veineux se dilatent, entraînant une réduction du retour veineux. Par suite de l’abaissement de la précharge, la consommation d’oxygène du myocarde se trouve réduite.
Comme tous les dérivés nitrés organiques, le dinitrate d’isosorbide agit comme donneur de monoxyde d'azote. Le monoxyde d'azote provoque une relaxation du tissu musculaire lisse par stimulation de la guanylate cyclase et par l’augmentation de la concentration intracellulaire en guanosyl monophosphate cyclique (GMPc). Une protéine kinase dépendante de la GMPc s’en trouve activée, ce qui résulte en une modification de la phosphorylation de différentes protéines des cellules musculaires lisses. Ceci mène finalement à une déphosphorylation des chaînes légères de myosine et à une diminution de la contractilité.
La composante artérielle de la vasodilatation conduit à une diminution de la pression aortique et donc de la résistance périphérique (réduction de la postcharge = afterload du myocarde). Il en résulte une baisse de la tension pariétale du ventricule gauche, associée à une diminution supplémentaire des besoins en oxygène du myocarde.
L’effet coronaro-dilatateur direct se manifeste principalement au niveau des grosses artères coronaires, ce qui justifie l’utilisation d’Isoket en cas de spasmes coronariens.

Pharmacocinétique

Métabolisme / élimination
Administré par voie intraveineuse, le dinitrate d’isosorbide (DNIS) est éliminé avec une demi-vie d’environ 10 minutes.
Il est dénitré dans le sang et dans le foie, avec formation de mononitrate-2-d’isosorbide (N-2-IS) et de mononitrate-5-d’isosorbide (N-5-IS). Les propriétés hémodynamiques de ces deux métabolites sont similaires à celles de la substance mère. La demi-vie d’élimination du N-2-IS est de 2 à 3 heures, celle du N-5-IS de 4 à 5 heures.
En tant que premiers produits de la biotransformation, le N-2-IS et le N-5-IS sont partiellement éliminés par voie rénale, ou alors transformés en métabolites sans activité hémodynamique, éliminés à leur tour par les urines.

Données précliniques

Toxicité chronique
Des effets toxiques sous forme de symptômes sur le SNC et d’hépatomégalie ont été observés lors d’études sur la toxicité chronique chez le rat et le chien à des doses extrêmement élevées (480 mg/kg de poids corporel par jour chez le rat et 90 mg/kg de poids corporel par jour chez le chien). L’augmentation du volume du foie est imputable à l’effet pharmacodynamique du dinitrate d’isosorbide.
Potentiel mutagène et cancérogène
Une étude à long terme menée chez le rat n’a mis en évidence aucun indice parlant pour un potentiel cancérogène du dinitrate d’isosorbide.
Les résultats de tests de mutagénicité (in vitro et in vivo) étaient négatifs.
Toxicité pour la reproduction et pour le développement
Des études menées chez le rat et le lapin avec des posologies pouvant induire une toxicité maternelle n’ont fourni aucun élément indiquant un effet tératogène suite à l’administration de dinitrate d’isosorbide.

Remarques particulières

Incompatibilités
Isoket concentré pour perfusion ne contient pas de propylèneglycole, ni d’éthanol et ni d’ion potassium.
D’autres incompatibilités (p. ex. lidocaïne) ne sont pas connues jusqu’à présent.
Les matériaux en polyéthylène (PE), polypropylène (PP) ou polytétrafluoréthylène (PTFE) se sont révélés efficaces pour l’administration de DNIS i.v. 0,1 %.
Les matériaux de perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en polyuréthane (PU) engendrent une perte de principe actif par adsorption. Dans ce cas, le dosage doit être adapté.
Le DNIS i.v. 0,1 % ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments sauf ceux expressément recommandés (cf. Remarques concernant la manipulation).
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP :» sur le récipient.
Le concentré pour perfusion ne contient pas d’agents conservateurs.
Utiliser Isoket concentré pour perfusion immédiatement après ouverture. Éliminer les restes éventuels du concentré pour perfusion.
La solution pour perfusion, prête à l’emploi, doit être conservée au frais et utilisée dans les 24 heures.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25°C) et hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
La solution d’Isoket est compatible avec les solutions pour perfusion d’usage clinique courant, comme p.ex. la solution physiologique de NaCl, les solutions de glucose à 5–30 %, la solution de Ringer, les solutions protéiniques.
Les matériaux en polyéthylène (PE), polypropylène (PP) ou polytétrafluoréthylène (PTFE) se sont révélés efficaces pour la perfusion d’Isoket concentré pour perfusion.
Préparation de la solution prête à l’emploi
Concentration de 100 µg/ml (0,01 %): diluer 50 ml d’Isoket concentré pour perfusion 0,1 % (5 ampoules à 10 ml) jusqu’à concurrence d’un volume de 500 ml de solution prête à l’emploi.
Concentration de 200 µg/ml (0,02 %): diluer 100 ml d’Isoket concentré pour perfusion 0,1 % (10 ampoules à 10 ml) jusqu’à concurrence d’un volume de 500 ml de solution prête à l’emploi.
Les ampoules entamées seront jetées.
Parce qu’Isoket concentré pour perfusion est une solution sursaturée de principe actif, des dépôts de cristaux peuvent apparaître lors d’une utilisation de la solution pure. Dans ce cas, la solution ne doit pas être utilisée, même si, dans des conditions normales, l’efficacité du produit n’est pas altérée.

Numéro d’autorisation

41390 (Swissmedic)

Présentation

Isoket à 1 mg/ml: 10 x 10 ml ampoules (B)

Titulaire de l’autorisation

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Mise à jour de l’information

Août 2018

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