Effets indésirables

Hépatopathies

Conditions de survenue: quelques rares cas d'atteinte hépatique d'évolution sévère, parfois mortelle, ont été signalés chez des patients dont le traitement comportait le valproate.
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère, notamment lorsqu'elle est associée à des lésions cérébrales, un retard du développement psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative congénitale, sont les plus exposés à ce risque.
Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge (Dreifuss F. E., Neurology, 1986, 36, Suppl. 1, 175).
Dans la grande majorité des cas rapportés, les atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine, et généralement au cours d'une polythérapie antiépileptique.

Signes évocateurs et détection
Le diagnostic précoce se fonde en premier lieu sur le tableau clinique. Il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque, deux types de manifestations pouvant précéder l'ictère:
d'une part des symptômes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine, tels que: asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements subits et de douleurs abdominales; d'autre part une réapparition des crises épileptiques.
Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation médicale.
Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le temps de prothrombine sont les plus pertinents. La confirmation d'un allongement du temps de prothrombine, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir aussi «Précautions»), doit conduire à l'arrêt du traitement par Orfiril.

Hyperammoniémie
Des cas d'hyperammoniémie isolée, sans altération significative des tests habituels de la fonction hépatique, ont été rapportés. En l'absence de manifestations cliniques, ils n'imposent pas l'arrêt du traitement.

Pancréatites
Quelques cas de pancréatite aiguë ont été signalés chez des patients traités, le plus souvent, par des doses élevées de valproate de sodium ou d'acide valproïque. Le retrait partiel (réduction significative de la posologie) ou total du valproate ou de l'acide valproïque entraîne la disparition des troubles.
Il est recommandé de doser les enzymes pancréatiques sériques chez tout patient sous valproate présentant une douleur abdominale aiguë.

Effets hématologiques
L'administration de valproate peut entraîner une chute de 10 000 à 30 000/mm³ du nombre des plaquettes, généralement dose-dépendante et temporaire.
Une numération des plaquettes est donc préconisée avant l'introduction de la médication et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu'avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la posologie dépasse 30 mg/kg/jour.
Le valproate inhibe la seconde phase de l'agrégation plaquettaire. Une prolongation du temps de saignement a été signalée. De rares cas d'anémie ou de leucopénie ont été observés.
Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I, a été rapporté dans la littérature. Pour cette raison, un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec dosage du facteur VIII) est recommandé préalablement au traitement ainsi qu'avant toute intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés.

Effets sur le système nerveux central
Quelques cas d'hyperactivité ou d'irritabilité ont été rapportés en début de traitement, surtout chez l'enfant. Occasionnellement, on a observé une somnolence dose-dépendante. Un tremblement d'attitude passager, prédominant aux mains, a été parfois noté; il peut justifier une diminution de la posologie.
Des effets neurologiques de type obnubilation, en général facilement réversibles, ont été exceptionnellement signalés chez des patients chez lesquels le valproate de sodium a été associé, sans mise en route progressive, à d'autres antiépileptiques, notamment au phénobarbital.
Un traitement au long cours associant Orfiril à d'autres antiépileptiques, en particulier à la phénytoïne, peut s'accompagner de signes d'encéphalopathie, et notamment d'une augmentation de la fréquence des crises épileptiques, d'un abattement, d'une stupeur, d'une hypotonie musculaire, de dyskinésies choréatiformes et d'altérations générales importantes de l'EEG.

Effets sur l'appétit et sur le poids
L'administration de valproate peut entraîner un accroissement de l'appétit et, partant, une prise pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les jeunes femmes.

Troubles gastro-intestinaux
Ils sont notamment à type de nausées ou de gastralgie. L'incidence de ces troubles a subi une baisse importante grâce à l'introduction progressive de la médication et l'administration en début de repas. Par ailleurs, ils peuvent être combattus par un traitement symptomatique approprié.

Autres effets indésirables
Des aménorrhées et des irrégularités du cycle menstruel ont été observées. En outre, on a décrit des cas d'altération de la sensation gustative, d'amblyopie, d'acouphènes et de chute des cheveux passagère et/ou dose-dépendante.
La littérature décrit quelques cas isolés d'un syndrome de Fanconi (acidose métabolique, phosphaturie, amino-acidurie, glucosurie), réversible lors de l'arrêt du traitement.
Dans des cas exceptionnels, on a décrit l'apparition d'une vasculite. De rares cas d'une perte auditive réversible ou irréversible ont également été rapportés.
Sous valproate de sodium, on peut observer des réactions cutanées, telles qu'une éruption éxanthémateuse. De rares cas de syndromes de Lyell, de syndrome de Stevens-Johnson et d'érythème polymorphe ont été signalés.