Données précliniques

Mutagénicité
Le timolol n'a montré une activité mutagène ni in vivo (test du micronoyau chez la souris et test cytogénétique, avec des doses pouvant aller jusqu'à 800 mg/kg de PC), ni in vitro (Neoplastic-Cell-Transformation-Test, avec des concentrations pouvant aller jusqu'à 100 mcg/ml). Une augmentation statistiquement significative (p <0,05) du nombre de révertants observée dans le cadre d'un test Ames avec la souche TA 100 aux concentrations les plus élevées de timolol, c'est-à-dire 5 ou 10 mg/cupule, a été considérée comme étant biologiquement non significative.
Carcinogénicité
Durant une étude de deux ans avec le timolol administré par voie orale à des rats, une augmentation statistiquement significative (p <0,05) de la fréquence des phéochromocytomes de la surrénale a été constatée chez des rats du sexe masculin ayant reçu 300 mg/kg de PC/jour (ce qui correspond à 42'000 fois l'exposition systémique après la dose ophtalmologique maximale recommandée chez l'être humain). Chez les rats pour lesquels l'exposition s'est montée à 14'000 fois l'exposition correspondante chez l'être humain, de telles modifications ne sont pas apparues.
Une étude avec le timolol pris par voie orale, menée chez des souris durant toute leur vie, a démontré une hausse statistiquement significative (p <0,05) de l'apparition de tumeurs pulmonaires bénignes et malignes, de polypes utérins bénins ainsi que d'adénocarcinomes mammaires chez des souris de sexe féminin ayant été traitées à la dose de 500 mg/kg de PC/jour (ce qui correspond à près de 71'000 fois l'exposition systémique après la dose ophtalmologique maximale recommandée chez l'homme). Avec des doses de 5 ou 50 mg/kg de PC/jour (ce qui correspond à respectivement 700 fois et 7'000 fois l'exposition chez l'homme), aucun effet similaire n'a été observé. La multiplication des cas d'adénocarcinomes mammaires a été associée à des taux sériques de prolactine plus élevés constatés chez des souris du sexe féminin sous 500 mg/kg de PC/jour de timolol, mais non sous 5 ou 50 mg/kg de PC/jour. Une hausse de la fréquence des adénocarcinomes mammaires chez des rongeurs a été associée à l'emploi de diverses préparations provoquant une hausse du taux sérique de prolactine; chez l'être humain toutefois, aucune corrélation entre une élévation du taux sérique de prolactine et les tumeurs du sein n'a été constatée. Chez les femmes adultes, aucune modification cliniquement significative de la prolactine sérique n'a été constatée sous des doses orales de timolol pouvant aller jusqu'à 60 mg, la dose orale maximale recommandée chez l'être humain.
Toxicité sur la reproduction
Des études sur la reproduction et des études de fertilité chez les rats n'ont montré aucun effet défavorable sur la fertilité masculine ou féminine. Des études tératologiques avec le timolol chez des souris, des rats et des lapins avec des doses pouvant aller jusqu'à 50 mg/kg de PC/jour (correspondant à près de 7'000 fois l'exposition systémique après la dose ophtalmologique maximale recommandée chez l'être humain) n'ont montré aucun signe de malformation fœtale. Bien que chez le rat, des retards de l'ossification soient apparus avec cette dose, aucun autre effet sur le développement postnatal des descendants ne s'est manifesté. Des doses de 1'000 mg/kg de PC/jour (correspondant à près de 142'000 fois l'exposition systémique obtenue après la dose ophtalmologique maximale recommandée chez l'être humain) se sont avérées toxiques chez les souris pour les mères, ce qui a résulté en une augmentation de l'absorption par les fœtus. Cela a également été constaté chez les lapins sous des doses pouvant aller jusqu'à 14'000 fois l'exposition obtenue chez l'être humain après des doses ophtalmologiques maximales, mais aucune toxicité nette pour les mères n'a été mise en évidence.