Pharmacocinétique

Les données pharmacocinétiques plasmatiques du formotérol ont été collectées chez des volontaires sains après administration d'une dose supérieure à la posologie recommandée, ainsi que chez des patients atteints de BPCO après inhalation d'une dose thérapeutique. L'élimination du formotérol sous forme inchangée dans l'urine, un indicateur indirect de l'exposition systémique, est corrélée à la concentration plasmatique. Les valeurs de demi-vie d'élimination calculées pour l'urine et le plasma sont semblables.
Absorption
Comme pour tous les médicaments inhalés, il est possible que la majorité du formotérol administré par l'inhalateur soit avalé et absorbé ensuite par le tractus gastro-intestinal. Après administration orale de 80 μg de fumarate de formotérol marqué au 3H à deux volontaires sains, au moins 65% de la substance avait été absorbée.
Le domaine thérapeutique de Foradil est de 12–24 µg 2x par jour. Après l'inhalation d'une dose unique de 120 µg de fumarate de formotérol par des volontaires sains, le formotérol a été rapidement absorbé dans le plasma et a atteint une concentration maximale de 266 pmol/l 5 min après l'inhalation. Chez des patients atteints de BPCO traités durant 12 semaines par 12 ou 24 µg de fumarate de formotérol 2x par jour, la concentration plasmatique moyenne oscillait entre 11.5 et 25.7 pmol/l, respectivement entre 23.3 et 50.3 pmol/l, 10 min, 2 h et 6 h après l'inhalation.
Des études sur l'élimination rénale cumulative du formotérol et/ou des énantiomères (R, R) et (S, S) ont montré que le maintien de la disponibilité systémique du formotérol augmente proportionnellement à la dose inhalée (de 12 à 96 µg).
Après inhalation de 12 ou 24 µg de fumarate de formotérol 2x par jour durant 12 semaines, l'élimination de formotérol sous forme inchangée dans l'urine a augmenté de 63% à 73% (rapport entre la dernière et la première dose) chez les patients asthmatiques et de 19 à 38% chez les patients atteints de BPCO. Ces résultats indiquent une accumulation limitée de formotérol dans le plasma après administration répétée. Aucune accumulation relative d'un énantiomère par rapport à l'autre n'a été observée après des prises répétées.
Distribution
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques était de 61-64%, dont 34% à l'albumine. Il n'y a pas de saturation des sites de fixation aux concentrations atteintes avec les doses thérapeutiques.
Métabolisme
L'élimination du formotérol s'effectue essentiellement par voie métabolique, principalement par glucuro-conjugaison directe de la molécule. Une autre voie métabolique consiste en une O-déméthylation suivie d'une glucuro-conjugaison.
D'autres voies de dégradation moins utilisées du formotérol sont la sulfo-conjugaison et la déformylation suivie de sulfo-conjugaison. Les isoenzymes catalysant la glucuro-conjugaison (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 et 2B15) et l'O-déméthylation (CYP2D6, 2C19, 2C9 et 2A6) du formotérol étant nombreuses, on ne s'attend qu'à un faible risque d'interaction entre substances par inhibition d'une isoenzyme spécifique (participant au métabolisme du formotérol). Le formotérol aux concentrations thérapeutiques n'inhibe pas les isoenzymes du cytochrome P 450.
Élimination
Chez les patients asthmatiques, respectivement chez les patients atteints de BPCO, qui ont inhalé durant 12 semaines 2x par jour 12 ou 24 µg de fumarate de formotérol, environ 10%, respectivement 7%, de la dose ont été retrouvés sous forme inchangée dans l'urine. L'énantiomère (R, R), respectivement (S,S), représentait 40%, respectivement 60%, de la substance inchangée éliminée dans l'urine, aussi bien après une dose unique (12 à 120 µg) chez des volontaires sains, qu'après une dose unique ou des dose répétées chez des patients asthmatiques.
Le principe actif et ses métabolites ont été entièrement éliminés du corps dans une proportion de deux tiers par l'urine et d'un tiers dans les fèces après administration d'une dose orale. La clairance rénale du formotérol sanguin correspondait à 150 ml/min.
Chez des volontaires sains, la demi-vie d'élimination terminale du formotérol plasmatique après inhalation d'une dose unique de 120 μg de fumarate de formotérol était de 10 h. La demi-vie d'élimination terminale des énantiomères (R,R) et (S,S) était de 13.9, respectivement 12.3 h, comme on a pu le déduire du taux d'élimination rénale.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe: après correction du poids corporel, la pharmacocinétique du formotérol ne différait pas significativement entre l'homme et la femme.
Personnes âgées: la pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez les personnes âgées.
Enfants: peu de données sont disponibles: dans une étude portant sur des enfants asthmatiques de 5 à 12 ans ayant inhalé 12 ou 24 µg de fumarate de formotérol durant 12 semaines, l'élimination rénale de formotérol sous forme inchangée a augmenté de 18 à 84% par rapport à la valeur mesurée après la première dose. L'accumulation chez les enfants n'a pas dépassé la valeur obtenue chez les adultes, soit une augmentation de 63 à 73%. Chez les enfants observés, environ 6% de la dose ont été retrouvés dans l'urine en tant que formotérol sous forme inchangée.
Insuffisants hépatiques/rénaux: la pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez les insuffisants hépatiques et rénaux.