Propriétés/Effets

Code ATC
J02AA01
Mécanisme d'action
L'amphotéricine B est un antifongique de la famille des polyènes macrocycliques produit par Streptomyces nodosus.
Les liposomes sont des vésicules sphériques closes composées de différentes substances amphiphiles telles que les phospholipides. En solution aqueuse, les phospholipides s'organisent en bicouches membranaires. Compte tenu de sa partie lipophile, l'amphotéricine B peut être insérée dans la bicouche lipidique des liposomes.
En fonction de la concentration atteinte dans les liquides de l'organisme ainsi que de la sensibilité du champignon, l'amphotéricine B a un effet fongistatique ou fongicide. On suppose que le principe actif agit en se liant aux stérols de la membrane cellulaire du champignon, ce qui induit une modification de la perméabilité membranaire et, partant, la libération de diverses substances composées de petites molécules. Les membranes cellulaires des mammifères contenant également des stérols, ce qui laisse présumer que les lésions provoquées par l'amphotéricine B sur les cellules des champignons et sur les cellules des mammifères reposent sur un mécanisme commun.
Pharmacodynamique
Microbiologie
L'amphotéricine B, la composante antifongique d'AmBisome, possède in vitro une forte activité contre de nombreuses espèces de champignons.
Avant le début du traitement, il convient de prélever des échantillons pour des cultures de champignons et autres analyses pertinentes de laboratoire (sérologie, histopathologie), afin d'identifier les organismes en cause. Il est possible d'instaurer le traitement avant que soient connus les résultats des cultures et des autres analyses de laboratoire, mais dès qu'ils le sont, il faut adapter en conséquence le traitement anti-infectieux.
La sensibilité d'une espèce déterminée peut varier géographiquement et en fonction du temps, et le cas échéant il convient de tenir compte des informations régionales concernant la sensibilité, notamment dans le traitement d'infections graves. Les données figurant dans les tableaux 1 et 2 servent de guide pour estimer la probabilité de la sensibilité des micro-organismes à AmBisome.
Les tests de sensibilité de levures et de moisissures sporogènes qui sont à la base des données figurant dans les tableaux 1 et 2 ont été effectués conformément aux méthodes de l'Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637-41).
Tableau 1: Sensibilité in vitro de levures à AmBisome

* CMI: concentration minimale inhibitrice
Tableau 2: Sensibilité in vitro de moisissures à AmBisome

* CMI: concentration minimale inhibitrice
L'amphotéricine B a un effet seulement minimal ou nul sur les bactéries et les virus.
Efficacité clinique
L'efficacité d'AmBisome pour le traitement de mycoses systémiques et de fièvre d'origine inconnue chez des patients neutropéniques a été examinée dans plusieurs études cliniques.
Infections fongiques invasives (Invasive Filamentous Fungal Infections, IFFI), Aspergillus spp. inclus
L'efficacité d'AmBisome dans le traitement de première intention d'une IFFI avérée ou probable a été examinée dans une étude de grande envergure, prospective, randomisée, multicentrique (AmBiLoad) chez des adultes et des enfants immunocompromis, le plus souvent neutropéniques (> 30 jours). Au début les patients ont reçu pendant une phase en aveugle pendant 14 jours l'amphotéricine B liposomale à un dosage de 3 mg/kg/jour (soit la dose standard; n=107) ou 10 mg/kg/jour (soit la dose de charge; n=94). Ensuite, tous les patients ont reçu une dose de 3 mg/kg/jour en ouvert et ont été suivis pendant 12 semaines. Le taux de réponse était de 50% sous dose standard et de 46% sous dose de charge. Cette différence n'était pas statistiquement significative. La durée médiane écoulée jusqu'à la disparition de la fièvre était comparable sous dose standard et sous dose de charge (6 resp. 5 jours). Douze semaines après la première administration d'AmBisome, le taux de survie était de 72% sous dose standard et de 59% sous dose de charge (statistiquement non significatif).
Mucormycoses
On ne dispose pas d'études cliniques contrôlées chez des patients souffrant de mucormycoses. L'évaluation repose par conséquent sur des données publiées. Il s'agit en ce cas le plus souvent de collectes de données rétrospectives (avec en général de faibles nombres de cas). Dans la majorité des études les maladies sous-jacentes prédisposantes étaient principalement des maladies hématologiques malignes (y compris celles après TCSH, parfois avec réaction du greffon contre l'hôte) et le diabète sucré. Les localisations les plus fréquentes des infections étaient (en fonction de la maladie sous-jacente respective) pulmonaires et atteinte rhino-orbito-cérébrale. Une mycose disséminée était présente chez, selon l'étude, jusqu'à 20% des patients. Le plus souvent des espèces de Rhizopus ou Lichtheimia ont été détectées comme espèces pathogènes.
Dans ces études, des doses en général comprises entre 3 et 10 mg/kg/jour ont été administrées, la plupart des données se rapportant à une posologie de 5 mg/kg/jour. Selon la localisation de l'infection, un débridement chirurgical a en outre été effectué. La réponse observée au traitement différait selon la maladie sous-jacente prédisposante et la localisation de l'infection. En général, une réponse à été rapportée chez environ 30-40% des patients traités.
Infections à Candida
Dans des études randomisées comparatives avec AmBisome versus amphotéricine B conventionnelle dans des infections à Candida avérées, l'efficacité des deux médicaments était comparable.
Méningite à cryptocoques chez des patients infectés par le VIH
Étude 94-0-013
Dans une étude comparative multicentrique randomisée, en double aveugle, l'efficacité d'AmBisome 3 mg/kg (n=86) et 6 mg/kg (n=94) a été évaluée par rapport à celle du désoxycholate d'amphotéricine B 0,7 mg/kg (n=87) pour le traitement de méningite à cryptocoques chez des patients infectés par le VIH. La méningite à cryptocoques a été confirmée par une culture du LCR positive à l'inclusion chez 73, 85 et 76 patients. Les patients ont reçu le médicament à l'étude une fois par jour pendant une phase d'induction de 11 à 21 jours, suivie d'un traitement par le fluconazole par voie orale (400 mg/jour pour les adultes et 200 mg/jour pour les patients de moins de 13 ans) pour une durée de traitement de 10 semaines conformément au protocole d'étude. Parmi les patients évaluables au plan mycologique (définis comme tous les patients randomisés qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l'étude, présentaient une culture du LCR positive à l'inclusion et pour lesquels on disposait d'au moins une culture subséquente), 58% (35/60) et 48% (36/75) des patients traités par AmBisome 3 mg/kg et 6 mg/kg, respectivement, ont montré des réponses au traitement à la semaine 2, versus 48% (29/61) des patients ayant reçu l'amphotéricine B. A la semaine 10, 37% (27/73) et 49% (42/85) des patients traités par AmBisome 3 mg/kg et 6 mg/kg, respectivement, ont répondu au traitement (réponse clinique et conversion de la culture du LCR au plus tard à la semaine 10), versus 53% (40/76) des patients ayant reçu 0,7 mg/kg d'amphotéricine B. Les taux de survie à la semaine 10 ont atteint 86% (74/86) et 90% (85/94) chez les patients traités par AmBisome 3 mg/kg et 6 mg/kg, respectivement, versus 89% (77/87) des patients ayant reçu 0,7 mg/kg d'amphotéricine B.
Ambition
Lors d'une étude de phase III multicentrique randomisée, menée en ouvert, un traitement unique à haute dose par AmBisome a été étudié comparativement à un groupe témoin (traitement de 7 jours par désoxycholate d'amphotéricine B) dans la méningite à cryptocoques associée au VIH (AMBITION). Au total, 844 patients adultes infectés par le VIH, présentant un premier épisode de méningite à cryptocoques détectée dans un échantillon de LCR par la coloration à l'encre de Chine ou le dosage des antigènes cryptococciques (test CrAg Lateral Flow Assay) ont été inclus et randomisés dans cette étude.
Les patients ont été randomisés (selon un rapport de 1:1) pour recevoir une dose unique (10 mg/kg) d'AmBisome en association avec la flucytosine (100 mg/kg/jour) et le fluconazole (1200 mg/jour) pendant 14 jours ou le désoxycholate d'amphotéricine B (1 mg/kg/jour) associé à la flucytosine (100 mg/kg/jour) pendant 7 jours, suivis de fluconazole (1200 mg/jour) aux jours 8 à 14. Après la phase d'induction de 2 semaines, tous les patients ont reçu le fluconazole à une dose de 800 mg/jour pendant 8 semaines, et ensuite à une dose de 200 mg/jour. Aux semaines 4 à 6, le traitement antirétroviral a été instauré, repris ou remplacé par un nouveau traitement antirétroviral avec un autre principe actif, le choix du traitement s'effectuant conformément aux recommandations nationales.
L'analyse principale a été réalisée dans la population en intention de traiter (n=814) qui englobait tous les patients randomisés qui ne remplissaient pas les critères pour une exclusion ultérieure. Le critère d'évaluation principal était le décès toutes causes 10 semaines après la randomisation. L'étude était conçue pour montrer une non-infériorité avec une limite de 10 points de pourcentage. Après 10 semaines, 101 patients (24,8%; intervalle de confiance [IC] à 95%: 20,7 à 29,3) dans le groupe AmBisome et 117 patients (28,7%; IC à 95%: 24,4 à 33,4) dans le groupe témoin étaient décédés (différence de −3,9 points de pourcentage; la limite supérieure de l'IC unilatéral à 95% était de 1,2 point de pourcentage [dans la limite de non-infériorité; p < 0,001 pour la non-infériorité]). La clairance du champignon dans le LCR (critère d'évaluation secondaire important) était de −0,40 log10 unités formant colonies (UFC) par millilitre et par jour dans le groupe traité par amphotéricine B liposomale et de −0,42 log10 UFC par millilitre et par jour dans le groupe témoin.
Efficacité en cas de neutropénie fébrile
Dans une étude clinique en double aveugle, randomisée, AmBisome à une dose de 3 mg/kg/jour s'est révélé aussi efficace que l'amphotéricine B conventionnelle, aussi bien chez des adultes que chez des patients pédiatriques avec fièvre neutropénique et suspicion de mycoses.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Chez les adolescents ainsi que chez les enfants de 2 ans et plus, aussi bien des mycoses systémiques manifestes que des suspicions de mycose (en cas de neutropénie fébrile) ont été traitées avec succès par AmBisome.
Par contre on ne dispose d'aucune donnée pour les enfants de moins de 2 ans.