Propriétés/EffetsCode ATC
P01BF01
Mécanisme d'action
Riamet est une association fixe d'artéméther et de luméfantrine dans un rapport 1/6, qui agit contre le paludisme sur les schizontes. L'artéméther est un dérivé acétyl chiral semi-synthétique de l'artémisine, qui est isolée d'une plante nommée Artemisia annua. La luméfantrine est un mélange racémique de dérivés synthétiques du fluorène. À l'instar d'autres médicaments antipaludiques (quinine, méfloquine, halofantrine), la luméfantrine appartient à la famille des aryle-alcools aminés.
Pharmacodynamique
Le site d'action antiparasite des deux composants est la vacuole alimentaire du parasite palustre.
On suppose que la luméfantrine y interfère avec le processus de polymérisation qui convertit la hémine, un intermédiaire toxique de la dégradation de l'hémoglobine, en hémozoïne, un pigment malarique non toxique. L'artéméther de son côté pourrait générer des métabolites réactifs toxiques par une interaction entre son pont endoperoxyde et le fer de l'hème. L'artéméther comme la luméfantrine ont une action secondaire inhibitrice sur la synthèse des acides nucléiques et des protéines.
Une activité de Riamet concernant l'élimination de gamétocytes a été rapportée.
Efficacité clinique
Les données issues des études in vitro et in vivo ont montré que jusqu'à présent Riamet n'induisait pas de résistance.
Depuis 2015, il existe des cas de résistance à l'artémisinine en Asie du Sud-Est. Des études menées sur Riamet dans cette région ont montré une clairance parasitaire retardée (reconnaissable à une proportion plus élevée de patients avec une parasitémie le 3e jour après le début du traitement), même si l'efficacité globale déterminée par la mesure des taux de guérison après 28 jours était encore élevée (OMS 2014). En provenance d'Afrique, seuls des cas isolés de clairance parasitaire retardée ont été signalés et aucune tendance manifeste au développement d'une résistance n'a été décelée.
Traitement du paludisme aigu non compliqué à P. falciparum
L'efficacité des comprimés de Riamet a été évaluée dans le traitement du paludisme à P. falciparum aigu non compliqué. Le paludisme non compliqué est défini comme un paludisme symptomatique à P. falciparum sans signes ni symptômes de paludisme grave, ni manifestations de dysfonctionnement d'organes vitaux. Chez la plupart des patients, la densité parasitaire était au début de l'étude comprise entre 500/µl et 200'000/µl (parasitémie de 0,01% à 0,4%). Les études ont été réalisées en Thaïlande, en Afrique subsaharienne, en Europe et en Amérique du Sud chez des adultes et des enfants (d'un poids corporel ≥5 kg) partiellement ou non immunisés, atteints de paludisme non compliqué. Les patients présentant des signes cliniques d'un paludisme grave ou d'une insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique ont été exclus.
Cinq études avec le schéma de six doses ainsi qu'une étude ayant comparé le schéma de six doses à un schéma de quatre doses ont été réalisées.
Les comprimés de Riamet ont été administrés aux heures 0, 8, 24, 36, 48 et 60 lors du schéma de six doses et aux heures 0, 8, 24 et 48 lors du schéma de quatre doses. Les critères d'efficacité étaient:
Taux de guérison à 28 jours, défini comme la proportion de patients présentant une disparition des parasites asexués (stade érythrocytaire) en l'espace de 7 jours sans nouvelle apparition jusqu'au 28e jour.
Le délai de disparition des parasites (parasite clearance time ou PCT), défini comme le temps entre la prise de la première dose et la disparition totale des parasites asexués qui s'est maintenue pendant les 48 heures suivantes.
Le délai de disparition de la fièvre (fever clearance time ou FCT), défini comme le temps entre la prise de la première dose et la première fois où la température corporelle a chuté au-dessous de 37,5 °C et est restée inférieure à 37,5 °C pendant au moins 48 heures (seulement chez les patients dont la température initiale était >37,5 °C).
La population en intention de traiter modifiée (mITT) comprend tous les patients porteurs d'un diagnostic confirmé de paludisme, ayant reçu au moins une dose du médicament de l'étude. Les patients évaluables sont par principe tous les patients chez lesquels un examen parasitologique a été réalisé au jour 7 et au jour 28 ou qui présentaient un échec thérapeutique au jour 28.
Tableau 1: résumé des études cliniques d'efficacité
Numéro d'étude Design de l'étude Nombre de patients Population Année/ Lieu d'étude
Riamet Comparaison
A025 Étude comparative 6 doses sur 60 - Adultes/enfants 1996–97Thaïlande
en groupes parallèle heures: 1186 doses (≤12 ans, n = 43)
s, en double aveugle sur 96 heures: 1214
, randomisée (1:1:1) doses sur 48 heures:
, visant à analyser 120
l'efficacité et la
sécurité de deux
schémas à 6 doses
vs un schéma à 4
doses.
A026 Étude confirmatoire 150 Méfloquine-artésunat Adultes/enfants 1997–98Thaïlande
en groupes parallèle e: 50 (2–12 ans, n = 34)
s, ouverte, randomis
ée (3:1), visant à
analyser l'efficacit
é et la sécurité du
schéma à 6 doses
comparé au méfloquin
e-artésunate (MAS)
A028 Étude confirmatoire 164 Méfloquine-artésunat Adultes 1998–99Thaïlande
en groupes parallèle e: 55
s, ouverte, randomis
ée (3:1), visant à
analyser l'efficacit
é et la sécurité du
schéma à 6 doses
comparé au méfloquin
e-artésunate (MAS)
A2401 Étude non comparativ 165 - Adultes 2001–05Europe,Colomb
e ouverte, randomisé ie
e (3:1), visant à
analyser l'efficacit
é et la sécurité du
schéma à 6 doses
chez les patients
non immunisés
A2403 Étude non comparativ 310 - Petits enfants/enfan 2002–033 pays
e ouverte, visant à ts(5–25 kg) d'Afrique
analyser l'efficacit
é et la sécurité du
schéma à 6 doses
B2303 Étude en groupes Riamet comprimé - Petits enfants/enfan 2006–075 pays
parallèles, en pilé: 452Riamet ts(5–35 kg) d'Afrique
aveugle pour l'inves comprimé dispersible
tigateur, randomisée : 447
(1:1) visant à
analyser l'efficacit
é et la sécurité du
schéma à 6 doses.
Tableau 2: résumé des résultats d'efficacité clinique
Numéro d'étude Âge Taux de guérison à Valeur médiane du PCT2 médian[25e,
28 jours corrigé FCT2[25e, 75e 75e percentile]
par réaction en percentile]
chaîne par polyméras
e (PCR)1 n/N (%)
chez les patients
évaluables
A0254 3–62 ans 93/96 (96,9) n3 = 5935 heures n = 11844 heures
[20, 46] [22, 47]
A026 2–63 ans 130/133 (97,7) n3 = 8722 heures NA
[19, 44]
A028 12–71 ans 148/154 (96,1) n3 = 7629 heures n = 16429 heures
[8, 51] [18, 40]
A2401 16–66 ans 119/124 (96,0) n3 = 10037 heures n = 16242 heures
[18, 44] [34, 63]
A2403 2 mois–9 ans 289/299 (96,7) n3 = 3098 heures n = 31024 heures
[8, 24] [24, 36]
B2303CT 3 mois–12 ans 403/419 (96,2) n3 = 3238 heures n = 45235 heures
[8, 23] [24, 36]
B2303DT 3 mois-12 ans 394/416 (94,7) n3 = 3118 heures n = 44634 heures
[8, 24] [24, 36]
1 Efficacité se référant au taux de guérison, sur la base de l'examen microscopique de frottis sanguins.
2 Population en intention de traiter modifiée (miTT, Modified-Intent-to-Treat)
3 Pour les patients ne présentant une température corporelle de >37,5 °C qu'à l'état initial
4 Seules les données de groupe pour le schéma à 6 doses sur 60 heures sont présentées.
CT Comprimés de Riamet administrés sous forme pilée
DT Comprimés dispersibles de Riamet
Tableau 3: études d'efficacité clinique en fonction du poids corporel chez des patients pédiatriques
Numéro d'étudeCatégo Valeur médiane du Taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR2 n/N
rie de poids PCT1[25e, 75e percentile] (%) chez les patients évaluables
Étude A2403
5-<10 kg 24 [24, 36] 145/149 (97,3)
10-<15 kg 35 [24, 36] 103/107 (96,3)
15-25 kg 24 [24, 36] 41/43 (95,3)
Étude B2303CT
5-<10 kg 36 [24, 36] 65/69 (94,2)
10-<15 kg 35 [24, 36] 174/179 (97,2)
15-<25 kg 35 [24, 36] 134/140 (95,7)
25-35 kg 26 [24, 36] 30/31 (96,8)
Étude B2303DT
5-<10 kg 36 [24, 43] 74/78 (94,9)
10-<15 kg 35 [24, 36] 156/168 (92,9)
15-<25 kg 25 [24, 36] 137/142 (96,5)
25-35 kg 26 [24, 36] 27/28 (96,4)
1 Population en intention de traiter modifiée (mITT, Modified-Intent-to-Treat)
2 Efficacité se référant au taux de guérison, sur la base de l'examen microscopique de frottis sanguins.
CT Comprimés de Riamet administrés sous forme pilée
DT Comprimés dispersibles de Riamet
L'étude A025 était une étude randomisée, en double aveugle, menée en Thaïlande dans deux centres chez des adultes et des enfants (≥2 ans), et ayant comparé le schéma de quatre doses de comprimés de Riamet (administrés sur une période de 48 heures) avec un schéma de six doses (administrés sur une période de 60 heures). Le taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR des patients évaluables a été de 96,9% (93/96) dans le bras traité par les comprimés de Riamet d'après le schéma de six doses, et de 83,3% (85/102) dans le bras traité d'après le schéma de quatre doses.
Études A026, A028, A2401, A2403 et B2303: dans ces études, les comprimés de Riamet ont été administrés d'après le schéma de six doses.
Dans l'étude A026, au total 150 adultes et enfants d'un âge ≥2 ans ont reçu des comprimés de Riamet. Dans l'étude A028, au total 164 adultes et enfants d'un âge ≥12 ans ont reçu des comprimés de Riamet. Les deux études ont été réalisées en Thaïlande.
L'étude A2401 a été menée chez 165 adultes non immunisés vivant dans des régions où le paludisme n'est pas endémique (Europe et Colombie) et qui avaient contracté le paludisme à P. falciparum aigu non compliqué lors d'un voyage dans des régions d'endémie.
L'étude A2403 a été réalisée en Afrique chez 310 nourrissons et enfants âgés de 2 mois à 9 ans, pesant de 5 à 25 kg et ayant une température corporelle axillaire ≥37,5 °C.
L'étude B2303 a été réalisée en Afrique chez 899 nourrissons et enfants âgés de 3 mois à 12 ans, pesant de 5 à <35 kg, ayant de la fièvre (≥37,5 °C par voie axillaire ou ≥38 °C par voie rectale) ou ayant eu de la fièvre dans les 24 dernières heures. L'objectif principal était de démontrer la non-infériorité des comprimés dispersibles par rapport aux comprimés (administrés écrasés) en ce qui concerne le taux de guérison parasitologique à 28 jours corrigé par PCR.
Les résultats du taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR, du délai médian de disparition des parasites (PCT) et du délai de disparition de la fièvre (FCT) figurent dans le tableau 3.
Riamet est actif contre les formes sanguines de P. vivax mais pas contre les hypnozoïtes.
Allongement du QT/QTc
Dans une étude parallèle effectuée sur des adultes sains répartis en un groupe placebo et un groupe contrôle recevant de la moxifloxacine (n = 42 par groupe), l'administration de Riamet sur un schéma de 6 doses a été mise en relation avec un allongement de l'intervalle QTcF. La déviation moyenne de la valeur initiale se situait 67, 72, 96 et 108 h après la première dose à 7,45, 7,29, 6,12 et 6,84 msec respectivement. À 156 et 168 h de la première dose, la déviation de la valeur initiale du QTcF était quasiment nulle. Aucun sujet n'a montré d'élévation de la valeur initiale >30 msec, ni de valeur absolue >500 msec. Comparé au groupe placebo, le groupe contrôle moxifloxacine était corrélé à un allongement de l'intervalle QTcF avec un délai de 12 h après une dose unique, alors que la modification maximale 1 h après la prise était de 14,1 msec.
Dans les études cliniques réalisées chez les enfants avec un schéma de 6 doses, aucun patient n'a présenté d'allongement de l'intervalle QTcF >500 msec après le début de l'étude, alors que 29,4% des patients ont présenté un allongement du QTcF >30 msec et 5,1% un allongement >60 msec par rapport à l'état initial. Dans les études cliniques chez les adultes et les adolescents avec un schéma à 6 doses, 0,2% des patients ont présenté un allongement du QTcF >500 msec, alors que 33,9% des patients ont présenté un allongement du QTcF >30 msec et 6,2% des patients un allongement >60 msec par rapport à l'état initial.
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