Interactions

Tous les mécanismes des interactions pharmacologiques, resp. pharmacocinétiques, ne sont pas connus à ce jour.
Riamet est contre-indiqué en cas d'administration concomitante de médicaments susceptibles de provoquer un allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointes, tels qu'antiarythmiques des classes IA et III, neuroleptiques et antidépresseurs, certains antibiotiques y compris certains principes actifs de la classe des macrolides, des fluoroquinolones, des imidazolés et des antimycosiques triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ainsi que le cisapride (cf. «Contre-indications»).
L'artéméther et la luméfantrine sont des substrats du CYP3A4. C'est pourquoi l'administration d'inducteurs, resp. d'inhibiteurs, du CYP3A4 peuvent conduire à une augmentation, resp. à une diminution de l'exposition à la luméfantrine et à l'artéméther.
Autre interaction avec les isoenzymes du CYP450
L'inhibition du CYP2D6 par la luméfantrine a été mise en évidence in vitro. Ceci pourrait avoir une importance clinique particulière pour des substances dont l'index thérapeutique est étroit.
L'administration simultanée de Riamet et de médicaments connus comme étant métabolisés par cette isoenzyme (comme par ex. neuroleptiques et antidépresseurs tricycliques) est contre-indiquée (cf. «Contre-indications»).
Induction des enzymes du CYP450
Alors qu'au cours des études in vitro réalisées avec l'artéméther à des concentrations thérapeutiques, aucune inhibition significative des enzymes du CYP450 n'a été mise en évidence, l'artéméther et la dihydroartémisinine DHA ont montré un léger effet inducteur sur l'activité du CYP3A4. Bien que ces modifications soient en général insignifiantes et qu'elles ne devraient pas poser de problèmes dans la population générale, il est possible que l'induction du CYP3A4 puisse modifier l'effet thérapeutique des médicaments qui sont principalement métabolisés par cette classe d'enzymes.
Trois études spécifiques d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été réalisées chez des volontaires sains avec le kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4), la méfloquine et la quinine.
Interactions avec les antipaludiques
Les patients qui doivent prendre Riamet ont éventuellement été traités préalablement par d'autres antipaludiques. C'est pourquoi des interactions avec la méfloquine et la quinine ont été explorées dans une étude réalisée chez des volontaires sains.
Lorsque Riamet est pris après l'administration de méfloquine ou de quinine, une surveillance étroite des apports alimentaires (pour la méfloquine) et de l'ECG (pour la quinine) est recommandée. Il convient de prendre en considération la demi-vie d'élimination longue de la luméfantrine lors de l'administration de la quinine. Chez les patients traités auparavant par l'halofantrine, il faut respecter un délai d'au moins un mois après la dernière dose d'halofantrine avant d'administrer Riamet (cf. «Mises en garde et précautions»).
La prise séquentielle par voie orale de méfloquine avant celle de Riamet n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques d'artéméther ou sur le rapport artéméther/DHA. En revanche, une diminution significative (environ de 30 à 40%) des taux plasmatiques de luméfantrine (Cmax et AUC) en raison d'une plus faible absorption, vraisemblablement la conséquence d'une baisse de la production de bile induite par la méfloquine, a été observée.
Une administration combinée de Riamet et de méfloquine devrait par conséquent être généralement évitée.
Les patients doivent être particulièrement incités à manger un peu lors de la prise de Riamet, car ceci améliore de façon décisive l'absorption de l'artéméther et de la luméfantrine et compense ainsi la baisse de la biodisponibilité.
Dans une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des volontaires sains, l'administration de Riamet seul à 14 volontaires n'a entraîné aucune modification de l'intervalle QTc, tandis que la perfusion i.v. de quinine seule à 14 autres volontaires a entraîné un allongement passager de l'intervalle QTc, cet effet étant compatible avec la cardiotoxicité connue de la quinine. Chez 14 autres volontaires, cet effet était légèrement mais significativement plus important lorsque la quinine était perfusée après Riamet. Le risque d'allongement de l'intervalle QTc associé à l'administration i.v. de la quinine semble ainsi être augmenté par la prise préalable de Riamet.
L'administration concomitante de quinine par voie i.v. (10 mg/kg/PC) et de Riamet n'a eu aucun effet sur les taux plasmatiques de luméfantrine ou de quinine. Les taux plasmatiques d'artéméther et de dihydroartémisinine étaient apparemment plus faibles.
Dans une étude clinique (réalisée en Thaïlande), quelques patients adultes qui n'avaient répondu ni à la méfloquine ni à la quinine ont reçu Riamet.
121 patients ont reçu Riamet sans avoir reçu de traitement antipaludique préalable. Des taux sanguins de quinine étaient mesurables chez 34 patients et des taux sanguins de méfloquine chez 9 patients au début de l'étude. Ces patients ont présenté des profils de tolérance et de pharmacocinétique pour Riamet similaires à ceux des patients qui n'avaient pas de taux mesurables pour d'autres antipaludiques.
Interaction avec des inhibiteurs du CYP3A4
L'artéméther et la luméfantrine sont principalement métabolisés par le CYP3A4, et n'inhibent pas cette enzyme à des concentrations thérapeutiques. L'administration orale simultanée de kétoconazole et de Riamet entraîne chez des sujets adultes sains une augmentation maximale d'un facteur 2,4 de l'exposition: artéméther (augmentation d'un facteur 2,39 pour l'AUC et d'un facteur 2,24 pour la Cmax), DHA (augmentation resp. d'un facteur 1,66 et 1,40) et luméfantrine (augmentation resp. d'un facteur 1,65 et 1,26). Cette augmentation de l'exposition à la combinaison d'antipaludiques n'était pas associée à des effets indésirables plus fréquents ou à des modifications des paramètres électrocardiographiques.
Se basant sur cette étude, une adaptation posologique de Riamet chez des patients impaludés par P. falciparum est considérée comme inutile en cas d'administration simultanée de kétoconazole ou d'autres puissants inhibiteurs du CYP3A4.
Étant donné l'augmentation possible de la concentration de luméfantrine, susceptible de provoquer un allongement du QT, la prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de Riamet et de médicaments inhibant le CYP3A4. L'administration concomitante d'artéméther et de jus de pamplemousse double concentré à des volontaires sains a entraîné une augmentation de l'exposition systémique à la substance de départ d'un facteur 2 environ. Il convient de renoncer à la consommation de jus de pamplemousse pendant le traitement par Riamet (cf. «Mises en garde et précautions»).
Interaction avec des inducteurs puissants du CYP3A4 tels que la rifampicine
L'administration orale concomitante de rifampicine (600 mg par jour), un inducteur puissant du CYP3A4, et de comprimés de Riamet (schéma thérapeutique comportant 6 doses en trois jours) chez six adultes co-infectés par le VIH-1 et la tuberculose sans paludisme a entraîné de fortes diminutions de l'exposition à l'artéméther (89%), au DHA (85%) et à la luméfantrine (68%) par rapport aux taux d'exposition après une prise isolée de Riamet. L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 tels que rifampicine, carbamazépine, phénytoïne ou millepertuis et de Riamet est contre-indiquée (cf. «Contre-indications»).
Interaction avec les médicaments antirétroviraux
L'artéméther et la luméfantrine sont tous deux métabolisés par le CYP3A4. Les médicaments antirétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse sont connus pour présenter des modèles variables d'inhibition, d'induction du CYP3A4 ou de compétition vis-à-vis du CYP3A4. Dans une étude clinique chez des volontaires sains, le lopinavir/ritonavir a diminué l'exposition systémique à l'artéméther et au DHA d'environ 40%, mais a augmenté l'exposition à la luméfantrine d'un facteur environ 2,3, tandis que l'éfavirenz a diminué l'exposition à l'artéméther d'environ 50%, l'exposition au DHA d'environ 45% et l'exposition à la luméfantrine d'environ 20%. L'administration concomitante de Riamet n'a pas modifié significativement l'exposition au lopinavir/ritonavir et à l'éfavirenz.
Des études cliniques publiées visant à analyser l'interaction avec des traitements antirétroviraux basés sur la névirapine montrent qu'une utilisation concomitante peut entraîner une exposition à l'artéméther pouvant être réduite de jusqu'à 70% et une exposition à la DHA pouvant être réduite de jusqu'à 37%. Dans ces études, une diminution ou une augmentation de l'exposition à la luméfantrine de jusqu'à environ 50% a été rapportée.
La prudence est recommandée lors de l'administration de Riamet à des patients traités par des médicaments antirétroviraux, car des concentrations réduites d'artéméther, de DHA et/ou de luméfantrine peuvent entraîner une diminution de l'efficacité antipaludique de Riamet et des concentrations accrues de luméfantrine peuvent provoquer des allongements du QT.
Voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions».
Interaction avec des contraceptifs hormonaux
Le métabolisme de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel n'a pas été induit in vitro par l'artéméther, le DHA ou la luméfantrine. Il a cependant été rapporté que l'artéméther est un faible inducteur de l'activité du CYP2C19, du CYP2B6 et du CYP3A chez l'être humain. C'est pourquoi Riamet peut éventuellement diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Il convient de recommander aux patientes utilisant des contraceptifs hormonaux oraux, transdermiques ou d'autres contraceptifs hormonaux systémiques, d'utiliser une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire (cf. «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).