Pharmacocinétique

La caractérisation pharmacocinétique de Riamet est limitée par l'absence d'une forme d'administration intraveineuse et par la variabilité inter- et intra-individuelle très élevée des concentrations plasmatiques de l'artéméther et de la luméfantrine et donc des paramètres pharmacocinétiques qui en sont dérivés (AUC, Cmax).
Absorption
L'artéméther est assez rapidement absorbé, la concentration plasmatique maximale est atteinte environ 2 h après l'administration. L'absorption de la luméfantrine, un composant hautement lipophile, commence après un temps de latence allant jusqu'à 2 h et le pic de concentration plasmatique n'est atteint que 6–8 h après administration. La prise d'aliments augmente l'absorption de l'artéméther comme celle de la luméfantrine: Chez des volontaires sains, la biodisponibilité relative de l'artéméther après un repas riche en graisses était plus de deux fois supérieure et celle de la luméfantrine pratiquement 16 fois plus importante que la biodisponibilité en l'absence d'aliments. On a pu également montrer que la prise d'aliments augmente l'absorption de la luméfantrine chez les patients impaludés, quoiqu'à un moindre degré (environ 2x). L'explication la plus plausible est une concentration en graisses plus faible de la nourriture des patients présentant la forme aiguë de la maladie. Des données sur les interactions avec les aliments indiquent que l'absorption de luméfantrine à jeun est très faible, vraisemblablement inférieure à 10% de la dose administrée. C'est pourquoi les patients devraient être vivement incités à prendre le médicament avec un repas normal dès qu'ils peuvent supporter la nourriture.
Chez des volontaires adultes sains, les comprimés pilés ont entraîné une exposition systémique plus faible à l'artéméther et à son métabolite, la dihydroartémisinine (DHA), que les comprimés intacts, l'exposition à la luméfantrine ayant été légèrement plus élevée avec les comprimés pilés qu'avec les comprimés intacts (voir tableau 4).
Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques après une dose unique (4 comprimés) de 80 mg d'artéméther/480 mg de luméfantrine, administrée sous forme de comprimés pilés ou intacts.

Distribution
L'artéméther et la luméfantrine in vitro sont fortement liés aux protéines sériques (respectivement 95,4% et 99,7%).
La DHA est également liée aux protéines sériques humaines (47% à 76%). La liaison protéique aux protéines plasmatiques humaines est linéaire.
Métabolisme
L'artéméther est rapidement et largement métabolisé (métabolisme par effet de premier passage hépatique substantiel). Les données in vitro montrent que les microsomes hépatiques humains métabolisent l'artéméther, essentiellement avec la participation des CYP3A4/5, en métabolites principaux biologiquement actifs de la DHA (déméthylation).
La pharmacocinétique de ce métabolite a été également décrite chez l'homme in vivo.
Le rapport AUC artéméther/DHA est de 1,2 après une dose unique et de 0,3 après la dernière des 6 doses prises pendant 3 jours. Pour l'artéméther et le DHA, un discret effet inducteur du CYP 3A4 a été observé, qui ne devrait générer aucun problème dans la population générale. La glucuronisation de la dihydroartémisinine est principalement catalysée par UGT1A9 et UGT2B7.
Lors d'administration répétée de Riamet, les concentrations plasmatiques d'artéméther ont considérablement diminué, tandis que les concentrations plasmatiques de son métabolite actif (DHA) ont augmenté, quoique de manière statistiquement non significative. Ceci démontre la présence d'une induction enzymatique, responsable du métabolisme de l'artéméther. L'évidence clinique d'une induction coïncide avec les données in vitro de la rubrique «Interactions».
La luméfantrine subit in vitro une N-débutylation dans les microsomes hépatiques humains, en particulier par le CYP3A4. In vivo chez l'animal (chien et rat), la glucuronisation de la luméfantrine a lieu directement et après biotransformation oxydative. Chez l'humain, l'exposition systémique au métabolite desbutyl-luméfantrine, dont l'efficacité antiparasitaire in vitro est 5 à 8 fois plus élevée que celle de la luméfantrine, se trouvait à moins de 1% de l'exposition à la substance d'origine. In vitro, la luméfantrine inhibe significativement l'activité du CYP2D6 à des concentrations plasmatiques thérapeutiques (cf. aussi «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Contre-indications»).
Élimination
L'artéméther et la DHA sont rapidement éliminés du plasma avec une demi-vie d'élimination de 2 h environ. La luméfantrine s'élimine très lentement avec une demi-vie terminale de 2 à 6 jours. Les caractéristiques démographiques comme le sexe et le poids ne semblent pas avoir d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de Riamet.
Après l'administration de Riamet à des volontaires sains, ni la luméfantrine ni l'artéméther n'ont été mis en évidence dans les urines et l'excrétion urinaire de la DHA a été inférieure à 0,01% de la dose d'artéméther.
Chez l'animal (rat et chien), l'artéméther n'a pas été mis en évidence dans les fèces et dans les urines sous forme inchangée, en raison de son effet métabolique de premier passage hépatique rapide et important. La luméfantrine a été excrétée sous forme inchangée dans les fèces et seulement à l'état de traces dans les urines. Les métabolites des deux composants du médicament ont été éliminés dans la bile/fèces et dans les urines.
Proportionnalité à la dose
Aucune étude spécifique de proportionnalité à la dose n'a été réalisée. Des données limitées indiquent que l'exposition systémique à la luméfantrine augmente de manière proportionnelle à la dose après doublement de la dose de Riamet. Aucune donnée probante n'est disponible pour l'artéméther.
Études de biodisponibilité/bioéquivalence
Chez l'adulte sain, l'exposition systémique à la luméfantrine, à l'artéméther et à la dihydroartémisinine après l'administration de Riamet sous forme de comprimés dispersibles a été comparable à celle après l'administration de Riamet sous forme de comprimés écrasés.
Chez l'adulte sain, l'exposition systémique à la luméfantrine après l'administration de Riamet sous forme de comprimés dispersibles a été comparable à celle après l'administration de Riamet sous forme de comprimés intacts. L'exposition à l'artéméther et à la dihydroartémisinine a cependant été significativement plus faible (de 20–35%) après l'administration des comprimés dispersibles qu'après l'administration des comprimés intacts. Ces observations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives pour l'utilisation des comprimés dispersibles chez l'enfant et l'adolescent, car il a été démontré que les comprimés dispersibles de Riamet ont une efficacité suffisante dans cette population. L'utilisation du comprimé dispersible n'est pas recommandée chez l'adulte.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune étude cinétique particulière n'a été réalisée chez les patients insuffisants hépatiques, insuffisants rénaux, les enfants et les personnes âgées.
Troubles de la fonction hépatique
Le métabolisme représente le principal mécanisme d'élimination non seulement de l'artéméther mais aussi de la luméfantrine et peut être diminué chez les patients insuffisants hépatiques. Une augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'artéméther et à la luméfantrine et/ou à leurs métabolites ne peut pas être exclue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. C'est pourquoi la prudence est recommandée lors de l'administration à des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (cf. «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
Sur la base des données pharmacocinétiques chez les volontaires sains qui indiquent que l'excrétion rénale de la luméfantrine, de l'artéméther et du DHA est inexistante ou seulement insignifiante, aucune adaptation posologique n'est recommandée lors de l'utilisation de Riamet chez des patients insuffisants rénaux ou chez les patients âgés (>65 ans).
Enfants
Les quelques données pharmacocinétiques disponibles proviennent de deux études réalisées chez des patients de pédiatrie atteints de paludisme (de poids corporel ≥5 kg jusqu'à <35 kg) sur la base d'une posologie en mg/kg de poids corporel comme décrit sous «Posologie/Mode d'emploi». L'exposition systémique à l'artéméther, au DHA et à la luméfantrine des enfants en bas âge et des enfants a été comparable à celle des patients adultes atteints de paludisme traités selon le schéma recommandé.
Jeunes enfants ayant un poids corporel <5 kg
L'étude B2306, une étude à bras unique, multicentrique, ouverte, a été menée en Afrique auprès de 20 nourrissons/jeunes enfants. Cette étude a montré que chez les nourrissons/jeunes enfants ayant un poids corporel <5 kg et âgés de plus de 28 jours qui sont atteints de paludisme non compliqué à P. falciparum et qui ont reçu pendant 3 jours 1 comprimé dispersible (20 mg d'artéméther/120 mg de luméfantrine) deux fois par jour, l'exposition à l'artéméther et à la DHA était en moyenne 2 à 3 fois plus élevée que chez les patients pédiatriques ayant un poids corporel ≥5 kg qui ont été traités avec la même dose de Riamet (c'est-à-dire 1 comprimé à 20 mg/120 mg par dose). Ces expositions sont plus élevées que celles qui sont associées à une neurotoxicité chez les chiens. L'importance de ces expositions chez l'humain n'est pas connue (cf. «Données précliniques»). L'exposition à la luméfantrine était semblable à celle des patients pédiatriques ayant un poids corporel ≥5 kg.
Appartenance ethnique
La pharmacocinétique de l'artéméther, de la DHA et de la luméfantrine dans la population japonaise s'est révélée être en corrélation avec celle des autres populations.