OEMéd 9.11.2001

Composition

Principe actif: Praeparatio cryodessicata: Choriogonadotropinum alfa (r-hCG).

Excipients: Saccharum, Acidum phosphoricum concentratum, Natrium hydroxydum.

Solvens
Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour solution injectable.Un flacon contient 285 microgrammes de choriogonadotropine alfa, afin d'assurer la délivrance effective d'une dose de 250 microgrammes.Une dose de 250 microgrammes équivaut à environ 6500 UI.Chaque récipient de solvant contient au moins 1,1 ml d'eau pour préparations injectables, afin d'assurer le prélèvement de 1 ml de solution reconstituée.

Indications/Possibilités d'emploi

Ovitrelle est indiqué dans le traitement

- des femmes entreprenant une superovulation en vue d'une assistance médicale à la procréation telle que la fécondation in vitro (FIV):
Ovitrelle est administré pour déclencher la maturation folliculaire finale et la lutéinisation après stimulation de la croissance folliculaire.

- des femmes anovulatoires ou oligo-ovulatoires:
Ovitrelle est administré pour déclencher l'ovulation et la lutéinisation chez les patientes anovulatoires ou oligo-ovulatoires après stimulation de la croissance folliculaire.
A ce jour, aucune expérience clinique avec Ovitrelle n'a été réalisée dans les autres indications habituellement traitées par choriogonadotropine humaine (hCG) d'origine urinaire.

Posologie/Mode d'emploi

Ovitrelle s'administre par voie sous-cutanée. La poudre doit être reconstituée immédiatement avant l'utilisation, avec le solvant joint.
Tout traitement par Ovitrelle doit être effectué sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des traitements de l'infertilité.
Dans les études comparatives, l'administration d'une dose de 250 microgrammes s'est révélée aussi efficace qu'une dose de 5000 UI d'hCG d'origine urinaire pour induire la maturation folliculaire finale et la lutéinisation.
Par conséquent, le schéma thérapeutique suivant doit être appliqué:

- Patientes entreprenant une superovulation en vue d'une assistance médicale à la procréation telle que la fécondation in vitro (FIV):
1 flacon d'Ovitrelle (250 microgrammes) est administré 24 à 48 heures après obtention d'une stimulation optimale de la croissance folliculaire.

- Patientes anovulatoires ou oligo-ovulatoires:
1 flacon d'Ovitrelle (250 microgrammes) est administré 24 à 48 heures après obtention d'une stimulation optimale de la croissance folliculaire. On recommandera alors à la patiente d'avoir un rapport sexuel le même jour et le jour suivant l'injection d'Ovitrelle.
Ovitrelle ne doit pas être administré en cas de réponse folliculaire excessive (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Pour plus de détails, consulter «l'information professionnelle» d'une préparation de clomifène, d'hMG ou de FSH.

Contre-indications

Par sécurité, Ovitrelle est contre-indiqué chez les patientes dans les cas suivants:
- tumeurs hypothalamique ou hypophysaire,
- hypersensibilité aux gonadotrophines (hMG, FSH ou hCG) ou à l'un des excipients selon composition,
- grossesse et allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»),
- ovaires hypertrophiés ou kystes non liés à un syndrome des ovaires polykystiques,
- saignements gynécologiques d'étiologie indéterminée,
- carcinomes ovarien, utérin ou mammaire,
- grossesse extra-utérine au cours des 3 derniers mois,
- thrombophlébite, accidents thromboemboliques évolutifs,
- hyperprolactinémie,
- endocrinopathie d'origine thyroïdienne ou surrénale non traitée,
- réponse folliculaire excessive après un traitement par clomifène, hMG ou FSH.
Ovitrelle ne doit pas être utilisé lorsqu'une réponse efficace ne pourra pas être obtenue, par exemple:
- insuffisance ovarienne primaire,
- malformations des organes génitaux incompatibles avec une grossesse,
- fibrome utérin incompatible avec une grossesse,
- femmes ménopausées.
Lorsque le taux d'oestradiol est supérieur à 5500 pg/ml (20'000 pmol/l) avec un total de 40 follicules ou plus, il est recommandé de ne pas administrer l'hCG.

Mises en garde et précautions

Avant de commencer le traitement, les couples infertiles devront subir des examens et les éventuelles contre-indications à une grossesse devront être recherchées. Les examens porteront tout particulièrement sur l'hypothyroïdie et l'insuffisance corticosurrénalienne, l'hyperprolactinémie et les tumeurs hypothalamiques ou hypophysaires pour lesquelles des traitements spécifiques seront prescrits.
Des précautions particulières doivent être prises avant d'administrer Ovitrelle à des patientes dont l'état clinique général est altéré, et chez lesquelles une grossesse pourrait entraîner une aggravation de celui-ci.
Les patientes traitées pour stimulation ovarienne ont plus de risque de développer un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO/OHSS) due à un développement folliculaire multiple.
Le syndrome d'hyperstimulation ovarienne peut devenir un effet indésirable grave caractérisé par de volumineux kystes ovariens proches de la rupture et la survenue d'une ascite dans un tableau clinique de dysfonctionnement circulatoire. Un syndrome d'hyperstimulation ovarienne lié à une réponse ovarienne excessive peut être évité en supprimant l'administration d'hCG. On conseillera alors aux patientes de ne pas avoir de rapport sexuel non protégé ou d'utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours.
Afin de limiter les risques de SHO/OHSS et de grossesses multiples, il est recommandé de pratiquer des examens échographiques et de mesurer les taux sériques d'oestradiol. Chez les patientes anovulatoires, le risque de SHO/OHSS est accru pour un taux sérique d'oestradiol >1500 pg/ml (5400 pmol/l) et plus de 3 follicules de diamètre supérieur ou égal à 14 mm. Avec les techniques d'assistance médicale à la procréation, le risque d'hyperstimulation ovarienne est accru pour un taux sérique d'oestradiol >3000 pg/ml (11'000 pmol/l) et 20 follicules ou plus de diamètre supérieur ou égal à 12 mm.
Le syndrome d'hyperstimulation ovarienne intervient habituellement 1 à 2 semaines après l'injection d'Ovitrelle et l'ovulation. Si des symptômes tels que des douleurs pelviennes, distensions abdominales (parfois avec nausées et vomissements), hypertrophies ovariennes ou si les taux oestrogéniques ou l'échographie suggèrent une réponse oestrogénique excessive, le traitement doit être arrêté, l'Ovitrelle ne doit pas être administré et les patientes observeront une abstinence sexuelle.
En cas de syndrome d'hyperstimulation ovarienne, une ascite, un épanchement pleural, un hydrothorax, une hémoconcentration, un hyperaldostéronisme secondaire ou une hypercoagulabilité peuvent apparaître. Ces symptômes doivent être contrôlés par des mesures appropriées, y compris en évitant les examens pelviens qui ne sont pas strictement nécessaires. En l'absence de grossesse, ces symptômes régressent spontanément avec l'arrivée des règles.
Dans les traitements de stimulation folliculaire multiple, le risque d'hyperstimulation ovarienne est réduit par l'aspiration de tous les follicules avant l'ovulation.
Le suivi attentif des taux d'oestradiol et de la réponse ovarienne, basé sur l'examen échographique est recommandé avant et pendant le cycle de stimulation, pour toutes les patientes.
L'incidence des grossesses multiples après assistance médicale à la procréation est corrélée au nombre d'ovocytes/embryons replacés. Chez les patientes recevant un traitement d'induction de l'ovulation, l'incidence des grossesses et des naissances multiples (souvent gémellaires) est accrue comparée à une conception naturelle.

Grossesses multiples
L'incidence de grossesses multiples après une thérapie FSH/hCG ou hMG/hCG est d'environ 20%. Cependant, la majorité des conceptions multiples sont gémellaires.
Le risque de grossesse multiple lors d'un protocole de procréation médicalement assistée est lié au nombre d'oocytes ou d'embryons replacés.

Test de grossesse
Un résultat erroné peut être obtenu si le test est réalisé chez une patiente ayant eu récemment (dans les 14 jours) une administration d'Ovitrelle.
L'incidence de l'hyperstimulation ovarienne et des grossesses multiples seront diminués si l'on se conforme à la posologie recommandée d'Ovitrelle, au schéma thérapeutique et si le traitement est étroitement surveillé.
Les taux de fausse-couche spontanée sont plus élevés chez les patientes anovulatoires et les femmes entreprenant des techniques d'assistance médicale à la procréation que ceux observés dans la population générale, toutefois comparables à ceux observés chez des femmes présentant d'autres causes d'infertilité.
L'auto-injection d'Ovitrelle ne devra être réalisée que par des patientes ayant été formées et pouvant disposer de conseils avisés.

Interactions

Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été étudiée lors de traitement par hCG.
Dans les 10 jours suivant l'administration, Ovitrelle peut interférer avec le dosage immunosérologique d'hCG urinaire, conduisant à des résultats faux-positifs de test de grossesse.

Grossesse/Allaitement

Etant donné son indication, Ovitrelle ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement. Aucune donnée clinique n'est disponible concernant des grossesses survenues sous Ovitrelle.
Aucune étude des fonctions de reproduction avec la choriogonadotropine alfa n'a été menée chez l'animal (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.
Il n'y a aucune donnée sur le passage de la choriogonadotropine alfa dans le lait.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Effets indésirables

Description générale
Le profil des effets indésirables d'Ovitrelle devrait vraisemblablement être très proche de celui des hCG d'origine urinaire, à l'exception des réactions au site d'injection.
Au cours d'essais comparatifs avec différentes doses d'Ovitrelle, les effets indésirables suivants ont été considérés comme associés à la dose administrée d'Ovitrelle: syndrome d'hyperstimulation ovarienne, vomissements et nausées.
Un syndrome d'hyperstimulation ovarienne a été observé chez 1,7% des patientes traitées par Ovitrelle. Moins de 0,5% des patientes ont présenté un syndrome d'hyperstimulation ovarienne grave (cf. «Mises en garde et précautions»).
Dans des études cliniques comparant l'administration sous-cutanée d'Ovitrelle par rapport à l'hCG d'origine urinaire, des réactions au site d'injection ont été rapportées chez 12,8% des patientes traitées par Ovitrelle contre 25,3% chez les patientes traitées par hCG d'origine urinaire. A ce jour, aucune réaction allergique systémique n'a été rapportée après administration d'Ovitrelle.
Dans de rares cas, des thromboembolies ont été associées au traitement par Ménotropine /hCG. Bien que cet événement indésirable n'ait pas été observé, il y a une possibilité pour qu'il puisse survenir également avec Ovitrelle.
Des grossesses ectopiques, torsions ovariennes et autres complications ont été observées chez les patientes après administration d'hCG. Ces effets sont considérés comme étant concomitants aux techniques d'assistance médicale à la procréation.

Après analyse, les effets indésirables suivants peuvent être imputés à l'administration d'Ovitrelle

Très fréquents: Â≥10%
Réactions au site d'injection (12,8%).

Fréquents: Â≥1% à <10%
Troubles de l'appareil gastro-intestinal: douleur abdominale, nausées, vomissements.
Troubles généraux: maux de tête.
Troubles de l'appareil reproducteur et mammaire: syndrome d'hyperstimulation ovarienne, d'intensité légère ou modérée.

Occasionnels: Â≥0,1 à <1%
Troubles généraux: vertige, insomnie.
Troubles d'appareil gastro-intestinal: diarrhée.
Troubles de l'appareil reproducteur et mammaire: syndrome d'hyperstimulation ovarienne sévère, douleur mammaire.
Troubles de l'appareil urinaire: dysurie, infection des voies urinaires.
Jusqu'à présent, il n'y a aucun signe de développement d'anticorps vis-à-vis d'Ovitrelle chez l'homme. Une exposition répétée à Ovitrelle n'a été étudiée que chez les hommes. La recherche clinique chez les femmes dans les indications d'AMP et d'anovulation a été limitée à un cycle de traitement.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
La survenue d'un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO/OHSS) est néanmoins possible en cas de surdosage d'Ovitrelle (cf. «Mises en garde et Précautions»).

Propriétés/Effets

Code ATC: G03GA01

Mécanisme d'action
Ovitrelle est un médicament composé de choriogonadotropine produite par des techniques d'ADN recombinant. La choriogonadotropine se lie aux cellules de la thèque (et de la granulosa) de l'ovaire et aux cellules de Leydig du testicule, par l'intermédiaire d'un récepteur commun avec l'hormone lutéinisante, le récepteur LH/hCG.

Pharmacodynamique
L'activité pharmacodynamique principale chez la femme est la reprise de la méiose de l'ovocyte, la rupture folliculaire (ovulation), la formation du corps jaune et la production de progestérone et d'oestradiol par le corps jaune.

Efficacité clinique
Chez l'homme, l'hCG agit sur la production de testostérone et l'oestradiol par stimulation des cellules interstitielles (cellules de Leydig) des testicules.
Chez la femme, la choriogonadotropine agit comme substitut de libération de LH et déclenche l'ovulation. Au cours de la grossesse, l'hCG sécrétée par le placenta entretient le corps jaune après diminution de la sécrétion de LH et assure une sécrétion continue d'oestrogène et de progestérone afin de maintenir la grossesse.

Pharmacocinétique

Après administration par voie intraveineuse, la choriogonadotropine alfa est distribuée dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d'environ 4,5 heures. Le volume de distribution à l'état d'équilibre et la clairance totale sont respectivement de 5,2 l et 0,2 l/h. Un dixième de la dose de choriogonadotropine alfa administrée est excrété dans l'urine.
Après administration par voie sous-cutanée, la pharmacocinétique de r-hCG suit à un modèle exponentiel, avec une demi-vie initiale de 4,4 h et une demi-vie terminale d'environ 30 h. La biodisponibilité absolue chez la femme est d'environ 40%. Dans l'Immunoassay après administration répétée toutes les 48 heures de choriogonadotropine alfa, l'état d'équilibre est atteint en 4 jours avec un rapport d'accumulation d'environ 1,7.

Données précliniques

Les données de sécurité précliniques ne révèlent aucune toxicité intrinsèque de la choriogonadotropine alfa.
Aucune étude sur le potentiel carcinogène n'a été menée. Ceci est justifié par la nature protéique de la substance active et les essais de génotoxicité qui n'ont rien révélé.
Aucune étude sur la reproduction n'a été menée chez l'animal.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité
Ovitrelle ne doit pas être utilisé après la date de péremption indiquée sur l'emballage (EXP).
A utiliser immédiatement après ouverture et reconstitution, à usage unique.
Tout produit non utilisé doit être éliminé.

Remarques concernant le stockage
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Préparation de la solution
Afin d'assurer la délivrance effective d'une dose de 250 microgrammes, chaque flacon contient 285 microgrammes de choriogonadotropine alfa.
Afin d'assurer le prélèvement de 1 ml de solution reconstituée, chaque récipient de solvant contient au moins 1,1 ml d'eau pour préparations injectables.
La solution reconstituée devrait être préparée immédiatement avant son emploi à l'aide d'un récipient de solvant.
Ovitrelle est à usage unique seulement.
La solution reconstituée ne doit pas être administrée, si elle contient des particules ou si elle est trouble.
L'information destinée aux patients contient l'instruction détaillée pour l'auto-injection.

Estampille

55535 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Serono Pharma Schweiz, 6305 Zug.

Mise à jour de l'information

Juin 2002.