Données précliniques

A l'exception des résultats négatifs d'un test du micronucléus réalisé in vivo chez le rat, on ne dispose d'aucune donnée sur les effets de l'association abacavir / lamivudine chez l'animal.
Mutagénicité
L'abacavir et la lamivudine ne se sont pas avérés mutagènes dans les tests bactériologiques. Cependant, comme avec bien d'autres analogues nucléosidiques, une activité mutagène dans les tests in vitro a été observée chez les mammifères, tels que dans le test du lymphome de souris. Ces résultats correspondent à l'activité connue pour d'autres analogues nucléosidiques. Les résultats d'un test du micronucléus réalisé in vivo chez le rat avec l'association abacavir / lamivudine se sont avérés négatifs.
La lamivudine n'a déployé aucune activité génotoxique dans les études in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques 30 à 40 fois supérieures à celles pouvant être atteintes chez l'homme. L'abacavir présente un faible potentiel d'induction d'aberrations chromosomiques, tant in vitro que in vivo, pour les plus fortes concentrations testées.
Carcinogénicité
Le potentiel carcinogène de l'association abacavir / lamivudine n'a pas été étudié. Dans des études de carcinogénicité à long terme, réalisées chez le rat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n'a été mis en évidence. Les études de carcinogénicité, effectuées après administration d'abacavir par voie orale, chez le rat et la souris, ont révélé une augmentation de l'incidence des tumeurs bénignes et malignes. Les tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu'au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.
La majorité de ces tumeurs est apparue aux plus fortes doses d'abacavir administrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat), à l'exception de la tumeur de la glande préputiale, qui est survenue à une dose de 110 mg/kg chez la souris. L'exposition systémique, réalisée à la dose sans effet chez la souris et le rat, était équivalente à respectivement 3 et 7 fois l'exposition observée chez l'homme au cours du traitement. Bien que le potentiel carcinogène chez l'homme soit inconnu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique escompté est supérieur au risque carcinogène.
Toxicité en cas d'administration répétée
Au cours d'études toxicologiques, une augmentation du poids du foie a été observée chez le rat et le singe après administration d'abacavir. La pertinence clinique de ces observations est inconnue. Des études cliniques n'ont fourni aucun indice évoquant une hépatotoxicité de l'abacavir. De plus, une auto-induction du métabolisme de l'abacavir ou une induction du métabolisme d'autres médicaments métabolisés au niveau hépatique n'a pas été observée chez l'homme.
Chez la souris et le rat, une légère dégénérescence myocardique a été observée après administration d'abacavir pendant deux ans. L'exposition systémique était équivalente à 7 à 24 fois l'exposition systémique escomptée chez l'homme. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
Toxicité sur la reproduction
Les études de toxicité sur la reproduction réalisées chez l'animal ont révélé que la lamivudine et l'abacavir franchissent le placenta.
Aucun signe de tératogénicité n'est apparu lors des études réalisées chez l'animal avec la lamivudine. Cependant, des observations indiquent une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à une exposition systémique relativement faible, comparable à celle obtenue chez l'homme. Un effet similaire n'a pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée.
Une toxicité de l'abacavir sur le développement embryonnaire et fœtal a été observée chez le rat, mais pas chez le lapin. Ces résultats incluaient une diminution du poids des fœtus, des œdèmes fœtaux ainsi qu'une augmentation des malformations squelettiques, une augmentation des morts in utero précoces et des mort-nés. Au vu de cette toxicité embryo-fœtale, aucune conclusion ne peut être tirée quant au potentiel tératogène de l'abacavir.
Une étude de fertilité entreprise chez le rat a révélé que l'abacavir et la lamivudine n'ont pas d'effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles.