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Information professionnelle sur Sevoflurane Baxter:Baxter AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif : Sevofluranum 100% v/v
Excipients : aucun

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Sevoflurane Baxter est un liquide limpide et incolore et est composé de sévoflurane pur.

Indications/possibilités d’emploi

Sevoflurane Baxter est indiqué pour l'induction et l'entretien d'une anesthésie générale chez l'adulte et chez l'enfant lors des interventions chirurgicales chez des patients hospitalisés ou ambulatoires.

Posologie/mode d’emploi

Prémédication
Le type de prémédication, spécifique pour chaque patient, est laissé à l'appréciation de l'anesthésiste.
Anesthésie générale en vue d'une intervention chirurgicale
Sevoflurane Baxter devra être administré à l'aide d'un évaporateur spécialement étalonné pour l'utilisation de Sevoflurane Baxter de façon à pouvoir doser la concentration de façon précise. Les MAC (Concentration Alvéolaire Minimale, voir également « Propriétés/Effets, Mécanisme d’action et Pharmacodynamie»; Tableau) de Sevoflurane Baxter diminuent avec l'âge et la quantité ajoutée de protoxyde d'azote.
Induction de l'anesthésie
La posologie devra être individuelle et correspondre aux effets souhaités en fonction de l'âge et de l'état général. Un barbiturique de durée d'action brève ou un autre produit intraveineux approprié à une induction de l'anesthésie peut être administré avant l'inhalation du sévoflurane. L'induction de l'anesthésie par sévoflurane peut se faire aussi bien à l'aide d'oxygène que d'un mélange d'oxygène/protoxyde d'azote.
Adultes
Une concentration inhalée allant jusqu'à 5% permet d'obtenir le plus souvent une anesthésie chirurgicale en moins de 2 minutes chez l'adulte.
Enfants
Une concentration allant jusqu'à 7% permet d’obtenir une anesthésie chirurgicale est obtenue en moins de 2 minutes chez l'enfant par l'inhalation de concentration allant jusqu'à 7%.
Pour introduire l'anesthésie chez les patients sans prémédication, on peut également utiliser des concentrations allant jusqu'à 8% de sévoflurane.
Entretien de l'anesthésie
La profondeur de l'anesthésie, nécessaire pour l'intervention chirurgicale, peut être maintenue par des concentrations de 0,5% à 3% de sévoflurane, que l’on associé simultanément du protoxyde d’azote ou non.
Chez les patients âgés
Comme pour d'autres anesthésiques par inhalation, des concentrations moins élevées sont en général nécessaires pour l'entretien d'une anesthésie chirurgicale.
Arrêt de l'anesthésie
Le réveil est normalement rapide après une anesthésie par sévoflurane. Les patients nécessitent par conséquent dans certaines circonstances des antalgiques dans un délai bref après le réveil.

Contre-indications

Sevoflurane Baxter ne devra pas être utilisé chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue ou présumée au sévoflurane ou à d’autres anesthésiques par inhalation halogénés (par ex., chez les patients, qui, dans leur anamnèse, ont présenté après une anesthésie contenant l’une de ces substances : troubles fonctionnels du foie, ictère, fièvre ou leucocytose (augmentation des globules blancs) ou éosinophilie de cause inconnue).
Sevoflurane Baxter ne devra pas être utilisé chez les patients qui présentent une prédisposition génétique connue ou suspectée à une hyperthermie maligne.

Mises en garde et précautions

Sevoflurane Baxter ne devra être administré que par des personnes expérimentées, formées pour l’administration de médicaments provoquant une anesthésie générale. Les installations et les équipements nécessaires pour maintenir la liberté des voies aériennes, pour assurer une ventilation artificielle et une oxygénation et pour mettre en œuvre une réanimation devront être disponibles immédiatement.
La concentration en sévoflurane libérée par l’évaporateur doit être connue précisément. Les anesthésiques par inhalation se distinguent par leurs propriétés physiques, c’est la raison pour laquelle seuls des évaporateurs calibrés spécialement pour le Sevoflurane Baxter doivent être utilisés. L’utilisation d’anesthésiques généraux doit être adaptée à la réponse individuelle du patient.
Le sévoflurane peut déclencher une dépression respiratoire. Cet effet peut être renforcé par l'administration préalable de narcotiques ou d'autres agents susceptibles de causer une dépression respiratoire.
La dépression respiratoire est majorée par l’accroissement de la profondeur de l’anesthésie.
La respiration doit être surveillée et au besoin assistée.
Lors de l’entretien de l’anesthésie, un accroissement de la concentration de sévoflurane entraîne une baisse dose-dépendante de la pression artérielle (hypotension artérielle). Cet effet peut être corrigé par une réduction de la concentration du sévoflurane inhalé.
Comme pour tous les anesthésiques, il est capital de maintenir une bonne stabilité hémodynamique, en particulier chez les patients qui présentent une insuffisance coronarienne, afin d’empêcher la survenue d’une ischémie myocardique.
Sévoflurane prolonge de manière significative l’intervalle QTc. Lors de l’utilisation de sévoflurane, on n’a parlé que très rarement jusqu’alors des torsades de pointes, mortelles dans certains cas. Sévoflurane devrait être utilisé avec précaution chez les patients prédisposés à ces réactions, par ex., ceux qui souffrent d’un syndrome QTc congénital long, ou en cas d’administration simultanée de médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QTc.
Dans des cas individuels, des arythmies ventriculaires, ayant en partie une issue fatale, sont survenues chez des patients pédiatriques présentant une maladie de Pompe. Des anesthésiques généraux, y compris Sévoflurane Baxter, peuvent entraîner des modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, ce qui peut augmenter le risque de trouble du rythme cardiaque chez les patients présentant une cardiomyopathie secondaire accompagnant une maladie de Pompe. Dans le cas où l’administration de sévoflurane est nécessaire, il est recommandé de consulter un spécialiste dans le traitement de patients atteints de la maladie de Pompe.
Les anesthésiques généraux, y compris le sévoflurane, doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des maladies mitochondriales.
Le retour à une vigilance normale après une anesthésie générale devra être vérifié soigneusement avant de faire sortir un patient.
Hyperthermie maligne
Sévoflurane peut provoquer chez les patients prédisposés une hyperactivité des muscles squelettiques qui accroît les besoins en oxygène et qui peut aboutir au syndrome clinique d'hyperthermie maligne. Ce syndrome clinique se caractérise par une hypercapnie et peut comporter éventuellement une rigidité musculaire, une tachycardie, une tachypnée, une cyanose, des troubles du rythme et/ou une labilité de la pression artérielle. Quelques-uns de ces symptômes non spécifiques peuvent également s'observer lors d'une anesthésie légère, d'une hypoxie aiguë, d'une hypercapnie et d'une hypovolémie.
Un cas d’hyperthermie maligne a été rapporté dans les études cliniques. En outre, il existe des rapports post-marketing d’hyperthermie maligne, dont certains d’issue fatale.
Le traitement de l'hyperthermie maligne comporte l'arrêt du facteur déclenchant (p.ex. sévoflurane), l'administration intraveineuse de dantrolène sodique (pour de plus amples informations relatives au traitement du patient, voir l’information sur le médicament dantrolène sodique par voie IV) et le soutien des fonctions vitales. Ceci comporte des mesures visant à normaliser la température corporelle, des mesures d’assistance respiratoire et circulatoire et la lutte contre les troubles de l’équilibre électrolytique et de l’équilibre acido-basique. Une insuffisance rénale peut apparaître ultérieurement ; il convient donc de contrôler la diurèse et de maintenir si possible un débit urinaire approprié.
De rares cas post-marketing d’insuffisance hépatique ou d’hépatite postopératoire, de nature légère, modérée ou sévère, avec ou sans ictère, ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing. En outre, les rapports post-marketing sur l’insuffisance hépatique et la nécrose hépatique sous l’utilisation d’anesthésiques forts et passagers, y compris sévoflurane, sont rares.
À administrer avec précaution chez les patients déjà atteints de maladie du foie ou ceux qui prennent des médicaments susceptibles d’entraver la fonction hépatique.
Selon les rapports, une exposition préalable aux anesthésiques à base d’hydrocarbures halogénés peut, surtout pendant un intervalle de ≤3 mois, augmenter les lésions hépatiques.
Dans les études cliniques, seul un petit nombre d’insuffisants rénaux présentant initialement un taux sérique de créatinine de 130 µmol/l au maximum (1,5 mg/dl) a reçu du sévoflurane. Autrement dit, la sécurité d’emploi de ce médicament dans cette situation n’est pas formellement établie. Il faut donc utiliser le sévoflurane avec prudence chez les insuffisants rénaux.
Chez les patients encourant un risque élevé d’augmentation de la pression intracrânienne (PIC), il faut utiliser le sévoflurane avec prudence, en association avec des mesures thérapeutiques qui diminuent la PIC, par exemple hyperventilation.
De rares cas de convulsions ont été rapportés en rapport avec l’utilisation de sévoflurane. Beaucoup de ces cas sont survenus chez des enfants à partir de 2 mois et des adolescents, et la majorité d’entre eux ne présentaient pas de facteurs de risque pré-disposants. La prudence est donc recommandée lors de l’utilisation de sévoflurane chez des patients pouvant présenter un risque de convulsions et chez les enfants.
Les CAM (Concentration Alvéolaire Minimale) diminuent avec l'âge. La concentration moyenne de sévoflurane pour atteindre la CAM est chez une personne de 80 ans environ 50% plus faible que chez une personne de 20 ans.
Hyperkaliémie périopératoire
L’utilisation d’anesthésiques par inhalation a été occasionnellement associée à une élévation du potassium sérique ayant entraîné chez des patients pédiatriques des troubles du rythme cardiaque et des décès post-opératoires. Les patients présentant des atteintes neuromusculaires latentes ou manifestes, en particulier une dystrophie de Duchenne, semblent être les plus exposés à ce risque. Dans la plupart de ces cas, de la succinylcholine avait également été administrée. Les patients avaient également présenté une élévation significative de la créatinine kinase et, dans quelques cas, des modifications des tests urinaires correspondant à une myoglobinurie. Malgré la similitude avec une hyperthermie maligne, aucun des patients n’a présenté de signe ni de symptôme de rigidité musculaire ni d’état hypermétabolique. Des mesures précoces et efficaces doivent être prises pour traiter l’hyperkaliémie et les arythmies résistantes et il est également recommandé de rechercher ensuite la présence d’une maladie neuromusculaire latente.
Neurotoxicité pédiatrique
Dans les expérimentations animales publiées, l'administration pendant plus de trois heures d'anesthésiques et de sédatifs bloquant les récepteurs NMDA et/ou potentialisant l'activité du
GABA augmente de manière avérée l'apoptose neuronale dans le cerveau en développement et provoque des déficits cognitifs à long terme. La signification clinique de cette observation n'est pas claire. D'après des comparaisons entre plusieurs espèces, il semblerait que la période de vulnérabilité à ces modifications corresponde à des expositions durant le troisième trimestre de la grossesse et les premiers mois de la vie, mais puisse aussi s'étendre jusqu'à l'âge de trois ans révolus chez l'être humain (voir «Propriétés/Effets», «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
Composé A
Après contact avec les absorbeurs de CO2, le sévoflurane entraîne dans le système d’anesthésie la formation d’un produit de dégradation (composé A). Ce composé A peut avoir un effet nocif sur les reins. Les facteurs suivants peuvent se traduire par une augmentation de la concentration du composé A :
·techniques d’anesthésie en circuit fermé et faible débit de gaz frais;
·utilisation de fortes concentrations d’anesthésiques;
·températures plus élevées des absorbeurs;
·utilisation de Baralyme® plutôt que de Sodalime® comme absorbeur de CO2;
·déshydratation de l’absorbeur pour Baralyme®.
On ne connaît pas la concentration critique à partir de laquelle il faut s’attendre à des effets toxiques chez l’homme. Par mesure de précaution, il est donc préférable d’éviter les concentrations élevées du composé A. Le sévoflurane ne doit pas être administré en circuit fermé avec un apport d’air ou d’oxygène inférieur à 1 l/min. En cas d’apport faible (1–2 l/min), l’exposition au sévoflurane ne devrait normalement pas dépasser 2 heures à la CAM. La prudence est de rigueur lors de l’administration de sévoflurane à des patients présentant une insuffisance rénale (apport d’air ou d’oxygène supérieur à 2 l/min).
Remplacement des absorbeurs de CO2 dessiqués
La réaction exothermique qui se produit entre le sévoflurane et les absorbeurs de CO2 augmente lorsque l’absorbeur de CO2 commence à se dessécher, par exemple après une période prolongée d’écoulement de gaz sec au travers de l’absorbeur de CO2.
Des rares cas d’extrême chaleur, de fumée et/ou d’incendie spontané dans l’appareil d’anesthésie ont été rapportés lors de l’utilisation couplée de sévoflurane et d’absorbeurs de CO2 dessiqués (en particulier ceux contenant de l’hydroxyde de potassium, comme p.ex. Baralyme®). Dans ces cas, une augmentation anormalement retardée ou une diminution inattendue de la concentration de sévoflurane inspirée par rapport au réglage du vaporisateur peut être associée à un échauffement excessif de l’absorbeur de CO2.
Une dessiccation de l’absorbeur de CO2 peut entraîner une réaction exothermique, une dégradation plus importante du sévoflurane et la formation de catabolites (voir «Propriétés/Effets»). Ceci peut par exemple avoir lieu lorsqu’un gaz sec s’écoule de manière prolongée dans l’absorbeur de CO2. Les catabolites du sévoflurane (méthanol, formaldéhyde, monoxyde de carbone et composés A, B, C et D) ont été observés dans la circulation respiratoire d’un appareil expérimental d’anesthésie en utilisant un absorbeur de CO2 et une concentration maximale de sévoflurane (8%) pendant une période prolongée (≥2 heures). Les concentrations observées de formaldéhyde dans la circulation respiratoire anesthétique (en utilisant des absorbeurs contenant de l’hydroxyde de sodium) ont été comparables aux concentrations connues pour provoquer des irritations respiratoires légères. La significativité clinique des catabolites observés dans ce modèle expérimental extrême n’est pas connue.
Si l’on suspecte une dessiccation de l’absorbeur de CO2, celui-ci devrait être remplacé avant administration de sévoflurane.
L’indicateur coloré de la plupart des absorbeurs de CO2 ne change pas nécessairement suite à la dessiccation. Par conséquent, l’absence de changement de couleur significatif ne doit pas être considéré comme la garantie d’une hydratation suffisante. Les absorbeurs de CO2 doivent être remplacés régulièrement, cela indépendamment de l’état de l’indicateur coloré.
Dans certaines conditions, les acides de Lewis basés sur des oxydes de métaux tels que le fer ou l’aluminium peuvent dégrader le sévoflurane en hexafluoroisopropanol, en formaldéhyde, en fluorure d'hydrogène et en d’autres produits. Cette dégradation possible du sévoflurane est réduite à un minimum par l’eau contenue dans Sevoflurane Baxter. Celle-ci exerce des fonctions inhibitrices. Sevoflurane Baxter ne doit être utilisé qu’avec un évaporateur compatible, calibré pour le sévoflurane.

Interactions

Au cours d'une anesthésie sous sévoflurane, les agents bêtamimétiques tels que l'isoprénaline et les agents alpha et bêtamimétiques tels que l'adrénaline et la noradrénaline doivent être utilisés avec prudence à cause du risque potentiel d'arythmie ventriculaire.
Inhibiteurs non sélectifs de la MAO
Il existe un risque de crise peropératoire. On recommande généralement d'interrompre le
traitement deux semaines avant l'intervention chirurgicale.
Le sévoflurane peut causer une hypotension prononcée chez les patients traités par des
inhibiteurs calciques comme en particulier les dérivés de la dihydropyridine.
À cause du risque d'addition des effets inotropes négatifs, la prudence est de rigueur lors de
l'utilisation d'anesthésiques par inhalation chez des patients sous inhibiteurs calciques.
L'administration concomitante de succinylcholine et d'anesthésiques inhalés a été mise en
rapport avec de rares augmentations du taux sérique de potassium qui ont conduit à des
arythmies cardiaques et au décès en postopératoire chez des patients pédiatriques.
Barbituriques
Sevoflurane Baxter peut être administré de façon concomitante avec les barbituriques, pratique usuelle lors de l’induction de l’anesthésie.
Benzodiazépines et opiacés
Comme pour d’autres anesthésiques par inhalation, les benzodiazépines et les opiacés devraient également donner lieu à une réduction analogue de la CAM de sévoflurane. Sévoflurane peut être administré de façon concomitante avec les benzodiazépines et les opiacés usuels en chirurgie.
Inducteurs du CYP2E1
Les médicaments et les substances qui augmentent l’activité de l’isoenzyme CYP2E1 du cytochrome P450, tels que l’isoniazide ou l’alcool, peuvent augmenter le métabolisme du sévoflurane et entraîner une élévation significative de la concentration plasmatique de fluorure.
Protoxyde d’azote
Comme pour d’autres anesthésiques halogénés volatils, la CAM de sévoflurane est réduite par une association avec le protoxyde d’azote. La CAM s’abaisse ainsi chez l’adulte de l’ordre de 50% et chez l’enfant de l’ordre de 25% (voir également «Propriétés/Effets, Mécanisme d’action et Pharmacodynamique», Tableau).
Myorelaxants
Comme d’autres anesthésiques par inhalation, sévoflurane agit à la fois sur l’intensité et la durée des blocs neuromusculaires, provoqués par des myorelaxants non dépolarisants tels que le pancuronium, le vecuronium et l’atracurium. L’adaptation de la posologie de ces myorelaxants administrés de façon concomitante avec sévoflurane est comparable à celle mise en oeuvre lors de l’administration d’isoflurane. L’effet de sévoflurane et la durée du bloc neuromusculaire dépolarisant après administration de succinylcholine n’a pas fait l’objet d’études.
En l’absence de directives spécifiques, il convient de tenir compte des éléments suivants : (1) lors de l’intubation endotrachéale, la dose des yorelaxants non dépolarisants ne doit pas être réduite ; (2) lors de l’entretien de l’anesthésie, la dose des myorelaxants non dépolarisants doit probablement être réduite par rapport à celle utilisée au cours d’une anesthésie par le protoxyde d’azote/opiacés. L’administration de doses complémentaires de myorelaxant est fonction de la réaction à la stimulation nerveuse.
La seule réaction de dégradation de sévoflurane qui se produit dans les conditions cliniques est due à un contact direct avec les absorbeurs de CO2 (chaux sodée et Baralyme®).
Cette interaction avec les absorbeurs CO2 n’est pas limitée à sévoflurane. Une adaptation posologique ou une modification de la technique clinique n’est pas nécessaire (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Grossesse, allaitement

Les études expérimentales animales utilisant des doses allant jusqu’à 1 CAM n’ont montré aucun signe en faveur d’une baisse de la fécondité ou d’anomalies chez le foetus, liées à sévoflurane. On ne dispose toutefois pas d'études contrôlées chez les femmes enceintes. Comme aucune étude contrôlée n'a été réalisée pour la femme enceinte, Sevorane ne doit pas être utilisé en cours de grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Des expérimentations animales publiées portant sur des anesthésiques/médicaments sédatifs rendent compte d'effets indésirables sur le développement du cerveau à un stade précoce (voir la rubrique «Données précliniques»).
Une étude clinique a montré l’innocuité du sévoflurane pour la mère et l’enfant lors des anesthésies pour césarienne. Il n’existe pas d’informations concernant son emploi lors des accouchements par voie basse ou pendant le travail.
Comme d’autres anesthésiques par inhalation, le sévoflurane a des effets relaxants sur l’utérus, ce qui augmente le risque potentiel d’hémorragies utérines. La prudence est donc recommandée lors de l’utilisation du sévoflurane pendant une anesthésie en obstétrique.
Allaitement
On ignore si sévoflurane ou ses métabolites passent dans le lait maternel. En raison de l’absence d’expérience documentée, les femmes ne doivent pas allaiter ou doivent jeter leur lait pendant 48 heures après l’administration de sévoflurane.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Bien que la reprise de la conscience survienne en général après l’administration de sévoflurane en quelques minutes, il existe pendant 24 heures après une anesthésie générale une limitation de la capacité d'exercer des activités qui exigent une concentration mentale non altérée telles que la conduite d'un véhicule ou le maniement de machines et d'appareils dangereux.

Effets indésirables

Comme tous les anesthésiques puissants par inhalation, Sevoflurane Baxter peut provoquer une dépression cardiorespiratoire dose-dépendante. Des nausées et des vomissements ainsi qu'un état de délire ont été observés pendant la période postopératoire comme pour d’autres anesthésiques par inhalation. Ce sont des conséquences connues de l’intervention chirurgicale et de l’anesthésie générale qui peuvent être rapportées éventuellement à l’anesthésique d’inhalation ou aux médicaments administrés en peropératoire et en postopératoire et qui correspondent à des réactions spécifiques des patients à l’intervention chirurgicale.
Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables, rapportés à l’administration de Sévoflurane et des médicaments de comparaison, mentionnés ci-dessous. Les effets indésirables sont décrits par systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont indiquées comme suit : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1'000) et très rares (<1/10 000).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels : Fluorose ; les concentrations maximales de fluor inorganique sont atteintes dans les deux heures qui suivent la fin de l’anesthésie par sévoflurane et reviennent au niveau préopératoire en l’espace de 48 heures. En clinique, cette augmentation des niveaux de fluor n’a pas été liée à une altération de la fonction rénale.
Affections psychiatriques
Occasionnels : Agitation (très fréquent chez l’enfant : 25%).
Affections du système nerveux
Très fréquents : Somnolence (10%).
Fréquents : Céphalées.
Occasionnels : Torpeur.
Affections cardiaques
Occasionnels : Bradycardie (très fréquent chez les patients âgés : 12%), tachycardie, bloc AV du 3 degré.
Rares : Troubles du rythme cardiaque chez l’enfant (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections vasculaires
Très fréquents : Hypotension (13%, chez les sujets âgés : 27%).
Occasionnels : Hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents : Toux (11%, chez l’enfant : 19%).
Occasionnels : Troubles respiratoires, laryngisme.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents : Nausées (29%, chez les patients âgés : 17%, chez l’enfant 14%), vomissements (15%, chez l’enfant 27%).
Occasionnels : Augmentation de la sécrétion de salive.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents : Hypothermie.
Occasionnels : Fièvre, frissons.
Investigations
Fréquents : Hyperglycémie, augmentation des leucocytes.
Occasionnels : Modifications des résultats des tests fonctionnels hépatiques.
Notifications spontanées
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique/anaphylactoïde et même risque de choc.
En rapport avec une exposition de longue durée à des anesthésiques par inhalation, y compris sévoflurane, pour des raisons professionnelles, les rapports sur l’hypersensibilité sont rares (y compris dermite de contact, éruption cutanée transitoire, difficultés respiratoires, respiration bruyante, douleurs de poitrine, enflures du visage ou réaction anaphylactique/anaphylactoïde et même risque de choc). De telles réactions ont été également confirmées par les essais cliniques (par ex. le test à la méthacholine).
Affections du système nerveux
Convulsions (épisodes similaires à des crises épileptiques, notamment chez l’enfant et l’adolescent, voir «Mises en garde et précautions»), dystonie.
Affections cardiaques
Fréquents : Prolongation de l’intervalle QTc.
Très rares : Torsades de pointes pouvant être mortelles dans certains cas. (Voir rubrique «Mise en garde et précautions»).
Des cas individuels d’arythmies ventriculaires, potentiellement mortelles, ont été rapportés chez des patients pédiatriques atteints de maladie de Pompe (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Bronchospasme.
Affections hépatobiliaires
De rares cas d’insuffisance hépatique ou d’hépatite postopératoire, de nature légère, modérée ou sévère, avec ou sans ictère, ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing. De plus, des cas rares d’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance, en cas d’utilisation d’anesthésiques volatils forts, sévoflurane inclus.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Prurit, éruption cutanée, urticaire.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Hyperthermie maligne, qui, dans des cas isolés, peut également connaître une issue fatale (voir rubriques «Mises en garde et précautions»/«Contre-indications»).

Surdosage

S'il apparaît des signes de surdosage, il convient de prendre les mesures suivantes: arrêter le sévoflurane, maintenir la liberté des voies aériennes, débuter une ventilation assistée ou contrôlée avec de l'oxygène et maintenir la fonction cardio-vasculaire.

Propriétés/Effets

Code ATC : N01AB08
Propriétés physiques et chimiques
Le sévoflurane est un liquide limpide et incolore. Une teneur en eau de 300 ppm minimum protège contre les acides de Lewis environnants. Sevoflurane Baxter ne contient aucun additif ni stabilisant chimique. Il présente un goût léger de type éther. Il est miscible avec l'éthanol, l'éther, le chloroforme et l'essence et est très difficilement soluble dans l'eau.
La dégradation chimique des anesthésiques inhalés peut être provoquée par le contact avec des absorbeurs de CO2 dans les appareils d’anesthésie. Lorsque l’utilisation se fait conformément aux instructions et avec des absorbeurs frais, la dégradation du sévoflurane est minimale et ses produits de dégradation ne sont ni détectables ni toxiques. La dégradation du sévoflurane et la formation de catabolites qui en résulte sont favorisées par l’augmentation de la température de l’absorbeur, les absorbeurs de CO2 dessiqués (en particulier ceux contenant de l’hydroxyde de potassium, comme par ex. Baralyme®), une concentration plus forte de sévoflurane, et un apport accru en gaz frais. La dégradation alcaline du sévoflurane peut suivre deux voies. La première voie est le résultat de la scission du fluorure d’hydrogène, qui forme du pentafluoroisopropényl-fluorométhyléther (PIFE, composé A). L’autre voie de dégradation n’est suivie qu’en présence d’absorbeurs de CO2 dessiqués et entraîne la dissociation du sévoflurane en hexafluoroisopropanol (HFIP) et en formaldéhyde. Le composé HFIP est inactif et non génotoxique; il est rapidement glucuronisé et excrété. La toxicité du composé HFIP est comparable à celle du sévoflurane. Le formaldéhyde est présent au cours du processus métabolique normal. En cas de contact avec un absorbeur de CO2 très dessiqué, le formaldéhyde peut être dégradé en méthanol et en formiate. Le formiate, à des températures très élevées, peut entraîner la formation de monoxyde de carbone. La réaction du méthanol avec le composé A peut entraîner la formation du produit d’addition méthoxy, le composé B. Le composé B peut être transformé par poursuite de la scission du fluorure d’hydrogène en composés C, D et E. Avec des absorbeurs de CO2 très dessiqués, principalement ceux qui contiennent de l’hydroxyde de potassium (par ex. Baralyme®), on peut observer la formation de formaldéhyde, de méthanol, de monoxyde de carbone, de composé A et éventuellement de ses catabolites, les composés B, C et D.
Données importantes
Point d'ébullition à 760 mmHg: 58,6 °C.
Poids spécifique (20 °C): 1,520–1,525.
Pression de vapeur (calculée) en mmHg**: 157 mmHg à 20 °C, 197 mmHg à 25 °C, 317 mmHg à 36 °C.
** Equation permettant le calcul de la pression de vapeur (mmHg):

log10Pvap = A + B/T

dans laquelle:

A = 8,086,
B = -1726,68,
T = °C + 273,16 (Kelvin)

Coefficients de distribution à 37 °C
Sang/gaz: 0,63–0,69. Eau/gaz: 0,36. Huile d'olive/gaz: 47,2 - 53,9. Cerveau/gaz: 1,15.
Coefficients moyens de distribution produit/gaz à 25 °C pour les polymères usuels en médecine
Caoutchouc conducteur : 14,0. Butyl-caoutchouc: 7,7. Chlorure de polyvinyle: 17,4. Polyéthylène: 1,3.
Le sévoflurane est volatil, mais non inflammable et non explosif selon la définition de la Commission Electrotechnique Internationale (IEC) 601-2-13.
Mécanisme d'action et Pharmacodynamique
Sevoflurane Baxter est un anesthésique à effet rapide. La perte de conscience induite par l'inhalation est de survenue douce et rapide; après l'arrêt de l'inhalation, on observe une reprise rapide de la conscience. Ces caractéristiques signifient une meilleure maniabilité de l'anesthésie et une sécurité d'emploi accrue pour les patients.
L'induction entraîne une irritation minime et peu de signes d'irritation des voies respiratoires supérieures, sans signes de sécrétion trachéobronchique excessive et sans stimulation du système nerveux central.
Tout comme d’autres anesthésiques puissants par inhalation, sévoflurane provoque une dépression respiratoire et une réduction de la pression artérielle dose-dépendantes.
La valeur du seuil arythmogène de sévoflurane, induite par l’adrénaline, est comparable à celle de l’isoflurane. Le débit sanguin myocardique à travers les collatérales n’a pas été réduit par sévoflurane chez des chiens porteurs de sténoses coronariennes expérimentales. La fréquence des ischémies myocardiques et des infarctus du myocarde chez les patients à risque d’ischémie myocardique est comparable pour sévoflurane et l’isoflurane.
Les études expérimentales animales ont montré que le débit sanguin local (c'est-à-dire hépatique, rénal et cérébral) est maintenu sous sévoflurane. Les modifications au niveau du système nerveux central des patients, à savoir la pression intra-crânienne, le débit sanguin cérébral et la vitesse de circulation cérébrale, la consommation cérébrale d'oxygène et la pression de perfusion cérébrale – étaient comparables pour le sévoflurane et l'isoflurane.
Le sévoflurane exerce des effets minimes sur la pression intra-crânienne et la capacité de réactivité au CO2 persiste.
Données d'études pédiatriques
Dans plusieurs études publiées réalisées chez l'enfant, des déficits cognitifs ont été observés à un stade précoce suite à une exposition répétée ou prolongée à des anesthésiques. Ces études présentent des limites majeures, et on ne sait pas en particulier si les répercussions observées sont dues à l'utilisation d'anesthésiques/de médicaments sédatifs ou si elles sont imputables à d'autres causes comme des interventions chirurgicales ou la maladie sousjacente. En outre, des études de registre récemment publiées n'ont pas confirmé ces observations.
Des expérimentations animales publiées portant sur des anesthésiques/médicaments sédatifs rendent compte d'effets indésirables sur le développement du cerveau à un stade précoce (voir la rubrique «Données précliniques»).
Sévoflurane n’agit pas à des concentrations cliniques normales sur la capacité de concentration rénale, même après des anesthésies prolongées, allant jusqu’à 9 heures.
Le tableau suivant indique la CAM (Concentration Alvéolaire Minimale) correspondant aux différents groupes d'âge
Influence de l'âge sur la CAM du sévoflurane

Age du patient
(ans)

Sévoflurane (%) dans l’oxygène

Sévoflurane (%) dans un mélange de 65% N2O/35% O2

0-1 mois*

3,3

non déterminé

1 - <6 mois

3,0

non déterminé

 

 

 

6 mois- <3 ans

2,8

2,0**

3- <5

2,5

non déterminé

5-12

2,4

non déterminé

25

2,5

1,4

35

2,2

1,2

40

2,05

1,1

50

1,8

0,98

60

1,6

0,87

80

1,4

0,70

*Nouveau-nés avec une durée de grossesse régulière. Les valeurs de CAM chez les prématurés n’ont pas été déterminées.
** Chez les patients pédiatriques de 1–<3 ans on a utilisé un mélange de 60% de N2O/40% d’O2.
Comme pour d’autres produits halogénés, la CAM diminue avec l’âge et avec l’adjonction de protoxyde d’azote.

Pharmacocinétique

Absorption
Du fait de la solubilité minime du sévoflurane dans le sang, les concentrations alvéolaires s'élèvent rapidement lors de l'induction et diminuent rapidement à l'arrêt de l'inhalation. Les concentrations inhalées et alvéolaires (« end-tidal », en fin d'inspiration) (F1 et Fa) ont été mesurées et le rapport Fa/F1 (wash-in), obtenu après 30 minutes, était de 0,85 pour sévoflurane.
Distribution
La distribution du sévoflurane dans les tissus de l'organisme dépend de leur débit sanguin et des coefficients de distribution correspondants.
Il n'existe pas d'études permettant de savoir si le sévoflurane peut refouler des médicaments de leurs sites de fixation aux protéines sériques et tissulaires.
Métabolisme
Du fait de l'élimination pulmonaire rapide du sévoflurane, seule une quantité minime d'anesthésique reste disponible pour la transformation métabolique. Moins de 5% de sévoflurane absorbé sont métabolisés chez l’être humain. Le sévoflurane est défluoré par le cytochrome P450 (essentiellement l’isoenzyme CYPE1) en hexafluoroisopropanol (HFIP) avec libération de fluorure inorganique et de CO2 (ou d'un fragment contenant un atome de carbone). La concentration de fluorure dépend de la durée de l'anesthésie, de la concentration de sévoflurane utilisée et de la composition du mélange anesthésique (voir aussi «Interactions», «Inducteurs de CYP2E1»). Le HFIP une fois formé est glucuroconjugué rapidement et éliminé. On ne connaît pas d'autres voies de dégradation du sévoflurane. Il s'agit du seul anesthésique fluoré qui ne soit pas métabolisé en acide trifluoroacétique (potentiellement hépatotoxique).
Les barbituriques n'induisent pas la défluoration du sévoflurane.
Approximativement 7% des adultes chez lesquels les fluorures inorganiques ont été déterminées dans le programme clinique ont présenté des concentrations supérieures à 50 µM (valeur seuil approximative de la toxicité rénale chez le rat). On n'a toutefois observé chez aucun de ces patients une action cliniquement significative sur la fonction rénale, pouvant être rapportée à ces concentrations.
Elimination
La majeure partie de la dose administrée est éliminée par voie pulmonaire avec une demi-vie initiale brève de 3,7 minutes. La demi-vie d'élimination de la phase terminale est de 48,6 à 50,4 minutes. Le sévoflurane absorbé est expiré en majeure partie rapidement sous une forme inchangée par voie pulmonaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Etant donné que le sévoflurane est éliminé principalement par voie pulmonaire et ne subit qu'une métabolisation faible (<5%), on peut supposer que les facteurs qui agissent sur la métabolisation telle qu'une insuffisance hépatique ou la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»), n'agissent pas chez les patients sur la cinétique du sévoflurane.
La posologie pour les différentes tranches d'âge est définie par les différentes CAM de chaque groupe (voir «Propriétés/Effets, Mécanisme d’action et Pharmacodynamie»).

Données précliniques

Toxicité aiguë et subchronique
Les données précliniques sur la toxicité aiguë et subchronique du sévoflurane montrent qu'il déclenche de façon dose-dépendante une dépression respiratoire et circulatoire. Le sévoflurane n'a pas développé de toxicité particulière pour un organe. Chez des singes, l'administration répétée a provoqué une légère augmentation réversible des enzymes hépatiques. Les signes d'une néphrotoxicité des produits de dégradation du sévoflurane ont été étudiés au cours d'études spécifiques réalisées sur des rats. La valeur seuil du composé A (PIFE) pour des modifications réversibles des paramètres de la fonction rénale (urée sanguine, créatinine, glucose) est de 114 ppm. Toutes les modifications histomorphologiques ont été réversibles. Il convient de rappeler que l'absorption des substances inhalées est plus importante chez les rongeurs que chez l’homme. On s'attend à des concentrations plus fortes de sévoflurane et en particulier de ses catabolites car l'activité de la bêta-lyase, enzyme clé de la toxicité rénale des alcènes halogénés chez le rongeur, est dix fois plus élevée que chez l’homme.
Potentiel mutagène/cancérigène
Des études extensives in vitro et in vivo sur le potentiel mutagène du sévoflurane sont restées négatives. On ne dispose d'aucune étude sur le potentiel cancérigène.
Toxicité pour la reproduction
Des études de la fertilité réalisées sur des rats ont montré des signes d’une diminution du taux de gravidité et d’implantation après administration répétée de doses anesthésiques. Au cours d’études de toxicité sur le développement, réalisées sur des rats et des lapins, aucun effet tératogène n’a été observé. Les rates traitées en périnatal à des concentrations sub-anesthésiques ont présenté un allongement de la gestation.
Des études publiées portant sur des animaux en gestation et jeunes suggèrent qu'une durée d'utilisation prolongée (plus de 3 heures) d'anesthésiques et de médicaments sédatifs bloquant les récepteurs NMDA et/ou potentialisant l'activité du GABA pendant la période de forte croissance du cerveau ou la synaptogenèse peut entraîner une perte de cellules dans les tissus neuronaux et oligodendrocytaires du cerveau en développement, ainsi que des changements dans la morphologie synaptique et la neurogenèse. Ces études ont inclus des anesthésiques de différents groupes d'agents actifs. La signification clinique de ces observations précliniques reste à déterminer (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). Des études portant sur des animaux juvéniles suggèrent que la neuro-apoptose est corrélée à des déficits cognitifs à long terme.

Remarques particulières

Incompatibilités
Contact avec des absorbeurs de CO2 (chaux sodée et Baralyme®, voir «Mises en garde et précautions»).
Stabilité
Sevoflurane Baxter ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver Sevoflurane Baxter bien fermé, en position verticale et à une température ne dépassant pas 30°C. A tenir hors de portée des enfants.
Remarque concernant la manipulation
Sevoflurane Baxter sera administré à l'aide d'un évaporateur spécialement étalonné pour son utilisation. Le remplissage se fait directement du flacon via une valve intégrée, utilisée pour une connexion directe à un évaporateur approprié, ou dans le cas d'un flacon avec un bouchon à visser en plastique (sans valve intégrée) avec un adaptateur approprié, conçu spécifiquement pour s’adapter à l’évaporateur sévoflurane. Le Sevoflurane Baxter doit par conséquent être utilisé uniquement avec un évaporateur prévu et compatible pour ce produit.

Numéro d’autorisation

57’671 (Swissmedic)

Présentation

Emballage de 6 flacons en aluminium de 250 ml avec un bouchon à visser en plastique. [B]
Emballage de 6 flacons en aluminium de 250 ml avec une valve intégrée. [B]

Titulaire de l’autorisation

Baxter AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Juin 2018

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