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Information professionnelle sur Tasigna®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Effets indésirables

LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée chez les patients adultes
Les effets indésirables médicamenteux hématologiques comprennent une myélosuppression avec thrombopénie (18%), neutropénie (15%) et anémie (7%).
Les effets indésirables non-hématologiques rapportés très fréquemment (≥10%) étaient l'éruption cutanée, le prurit, les céphalées, les nausées, la fatigue, l'alopécie, les myalgies et les douleurs abdominales hautes. La plupart de ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2). Une constipation, des diarrhées, une sécheresse cutanée, des crampes musculaires, des arthralgies, des douleurs abdominales, des œdèmes périphériques, des vomissements et une asthénie ont été observés moins souvent (<10% et ≥5%). Ces effets indésirables étaient eux aussi d'intensité légère à modérée, répondaient bien à un traitement et n'exigeaient normalement pas de réduction posologique. Des épanchements pleuraux et péricardiques ont été rapportés chez <1% des patients traités par Tasigna, une insuffisance cardiaque congestive chez <1%. Des hémorragies gastro-intestinales ont été rapportées chez 3% des patients.
Le traitement a été interrompu chez 10.4% des patients en raison des effets indésirables médicamenteux, indépendamment de leur rapport de causalité.
LMC Ph+ PC et LMC-PA lors de résistance ou d'intolérance chez les patients adultes
La sécurité d'emploi de Tasigna a été testée chez 458 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC (n=321) et LMC-PA (n=137) en cas de résistance ou d'intolérance lors d'un traitement antérieur par imatinib sur une durée médiane de traitement de 561 (PC)-264 (PA) jours à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour. 16% des patients PC et 10% des patients PA ont nécessité une interruption du traitement en raison d'événements indésirables, indépendamment de leur rapport de causalité.
Les effets indésirables médicamenteux hématologiques comprennent une myélosuppression avec thrombopénie (31%), neutropénie (17%) et anémie (14%).
Les effets indésirables non-hématologiques très fréquents (≥10% dans les populations combinées de patients LMC-PC et LMC-PA) (>10% dans la population combinée de patients LMC-PC et LMC-PA) étaient l'éruption cutanée, le prurit, les nausées, les céphalées, la fatigue, la constipation, les diarrhées, les vomissements et les myalgies. La plupart de ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée.
Une alopécie, des crampes musculaires, une anorexie, des arthralgies, des douleurs osseuses, des douleurs abdominales, des œdèmes périphériques et une asthénie ont été observés moins souvent (<10% et ≥5%) et étaient d'un degré de sévérité léger à modéré (grade 1 ou 2). Des épanchements pleuraux et péricardiques ainsi que des complications d'une rétention hydrique, indépendamment du rapport de causalité, ont été rapportés chez <1% des patients traités par Tasigna. Une insuffisance cardiaque congestive a été rapportée chez <1% des patients. Des hémorragies gastro-intestinales et cérébrales ont été rapportées chez respectivement 1% et <1% des patients, indépendamment du rapport de causalité.
Patients atteints de LMC Ph+-PC qui n'ont pas obtenu de rémission moléculaire supérieure ou égale à une réduction de 4,5 Log sous traitement par imatinib et qui sont passés à un traitement par Tasigna
Les effets indésirables du médicament, qui ont été rapportés chez au moins 20% des patients dans le groupe Tasigna et qui ont été rapportés plus fréquemment que dans le groupe imatinib, étaient des céphalées, un rash et un prurit. Comparé aux patients du groupe imatinib, une plus grande proportion de patients du groupe Tasigna a rapporté des effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt du traitement, et des effets indésirables qui ont nécessité un ajustement de la dose/une interruption du traitement. Des augmentations du taux de bilirubine et des transaminases ont été rapportées fréquemment après un traitement par Tasigna.
Jusqu'à la date de fin d'étude après 48 mois, trois cas de décès ont été observés sous traitement (deux dans le groupe Tasigna et un dans le groupe imatinib). Trois patients sont décédés plus de 28 jours après l'arrêt du médicament à l'étude (un dans le groupe Tasigna et deux dans le groupe imatinib).
Des intervalles QTc >450 ms ont été observés au 8e jour chez 4 patients qui ont reçu une thérapie par Tasigna. Aucun patient n'avait un intervalle QTc >480 ms. Des augmentations de l'intervalle QTc >30 ms par rapport au début de l'étude ont été rapportées chez 8 patients (7,9%). Aucun patient n'a présenté un allongement de l'intervalle QTc >60 ms dans le groupe Tasigna.
Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients adultes qui ont reçu Tasigna à la posologie recommandée au cours des essais cliniques. Ces études avec Tasigna servent de base pour les indications autorisées (fréquences: «très fréquent» (≥1/10); «fréquent» (≥1/100, <1/10); «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100); «rare» (≥1/10'000, <1/1'000); «très rare» (<1/10'000 et cas isolés)).
* non observés dans les études cliniques pivot
Infections et infestations
Fréquent: folliculite, infections des voies respiratoires supérieures (y compris pharyngite, rhinopharyngite, rhinite).
Occasionnel: pneumonie, bronchite, infection herpétique, candidose (y compris candidose orale), infections urinaires, gastro-entérite.
Très rare: septicémie, abcès sous-cutanés, abcès de la région anale, infections des voies respiratoires, nasopharyngite, rhinite, furoncle, Tinea pedis.
Inconnu: Réactivation de l'hépatite B
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes)
Fréquent: papillomes cutanés.
Très rare: papillomes buccaux, paraprotéinémie, syndrome de lyse tumorale*.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Fréquent: neutropénie fébrile, pancytopénie, lymphopénie, leucopénie, éosinophilie, diminution de l'hémoglobine, augmentation de la phosphatase alcaline et de la bilirubine sanguine.
Très rare: thrombocytémie, leucocytose.
Troubles du système immunitaire
Très rare: hypersensibilité.
Troubles endocriniens
Fréquent: baisse ou augmentation du poids corporel, augmentation de l'insuline.
Occasionnel: hyperthyroïdie, hypothyroïdie.
Très rare: hyperparathyroïdie secondaire, thyroïdite, augmentation de la troponine, diminution de l'insulinémie, diminution de l'insuline C-peptide, augmentation de la parathormone.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: hypophosphatémie (11.8%), y compris diminution des taux de phosphore dans le sang), augmentation de la lipoprotéine (y compris very low density et high density), augmentation du taux de cholestérol total, augmentation de l'hypertriglycéridémie.
Fréquent: déséquilibre électrolytique (y compris hypomagniésiémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hyperphosphatémie), diabète, hyperglycémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, prise de poids, inappétence, augmentation de la créatine-phosphokinase, augmentation de la glycémie.
Occasionnel: déshydratation, augmentation de l'appétit, dyslipidémie, goutte, diminution de la glycémie.
Très rare: hyperuricémie, hypoglycémie.
Troubles psychiatriques
Fréquent: dépression, insomnie, anxiété.
Très rare: désorientation, confusion, amnésie, dysphorie.
Troubles du système nerveux
Très fréquent: céphalées (16%).
Fréquent: vertiges, neuropathie périphérique, hypoesthésie, paresthésies.
Occasionnel: hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral ischémique, attaque ischémique transitoire, infarctus cérébral, perte de connaissance (y compris syncope), migraine, tremor, troubles de l'attention, hyperesthésie.
Très rare: œdème cérébral, névrite optique, léthargie, dysesthésie, syndrome des jambes sans repos.
Troubles oculaires
Fréquent: hémorragies intra-oculaires, œdème périorbitaire, prurit oculaire, conjonctivite, sécheresse oculaire (y compris xérophtalmie).
Occasionnel: trouble de la vision, vision floue, diminution de l'acuité visuelle, œdème palpébral, photopsie, hyperémie (sclérale, conjonctivale, oculaire), irritation oculaire, hémorragie conjonctivale.
Très rare: œdème papillaire, diplopie, photophobie, yeux gonflés, blépharite, douleurs oculaires, choriorétinopathie, conjonctivite allergique, affection de la surface oculaire.
Troubles de l'oreille et du conduit auditif
Fréquent: vertiges.
Très rare: diminution de l'ouïe, otalgies, acouphènes.
Troubles cardiaques
Fréquent: angor, arythmie (y compris bloc AV, fibrillation ventriculaire, extrasystoles, fibrillation auriculaire, tachycardie, bradycardie), palpitations, allongement du QT.
Occasionnel: insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, maladie coronarienne, souffles cardiaques, épanchement péricardique, cyanose.
Très rare: dysfonction ventriculaire, péricardite, diminution de la fraction d'éjection.
Troubles vasculaires
Fréquent: hypertension artérielle, rougeurs.
Occasionnel: crises hypertensives, artériopathie oblitérante des membres inférieurs, claudication intermittente, hématomes, artériosclérose.
Très rare: choc hémorragique, hypotension, thrombose veineuse.
Organes respiratoires
Fréquent: dyspnée, dyspnée à l'effort, épistaxis, toux, dysphonie.
Occasionnel: œdème pulmonaire, épanchement pleural, pneumopathie interstitielle, pleurodynies, pleurite, odynophagie, irritation pharyngée.
Très rare: hypertension pulmonaire, halètement.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: nausées (25%), constipation (13%), vomissements (13%), augmentation de la lipase (11%), diarrhées (12%).
Fréquent: pancréatite, troubles abdominaux, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, troubles du goût, flatulences.
Occasionnel: hémorragies gastro-intestinales, mélaena, troubles liés à un reflux gastro-oesophagien, stomatite, douleurs œsophagiennes, sécheresse buccale, gastrite, hypersensibilité des dents, ulcération buccale, augmentation de l'amylase.
Très rare: perforation d'un ulcère, hémorragies rétropéritonéales, hématémèse, ulcère gastrique, oesophagite ulcérante, subiléus, entérocolite, hémorroïdes, hernie hiatale, hémorragie rectale, gingivite.
Troubles hépato-biliaires
Très fréquent: hyperbilirubinémie (16%), augmentation de l'alanine-aminotransférase (24%), augmentation de l'aspartate-aminotransférase (12%).
Fréquent: troubles de la fonction hépatique, augmentation de la gammaglutamyltransférase.
Occasionnel: hépatotoxicité, hépatite toxique, ictère, diminution des globulines.
Très rare: cholestase, hépatomégalie, augmentation de la bilirubine indirecte.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très fréquent: éruption cutanée (33%), prurit (26%), alopécie (10%), sécheresse cutanée (10%).
Fréquent: sudations nocturnes, eczéma, urticaire, hyperhydrose, contusion, acné, dermatite (y compris allergique, exfoliative et acnéiforme).
Occasionnel: éruption exfoliative, exanthème médicamenteux, douleurs cutanées, ecchymoses, œdème du visage.
Très rare: érythème multiforme, érythème noueux, ulcération de la peau, syndrome érythrodysesthésique, pétéchies, photosensibilisation, phlyctènes, kystes cutanés, hyperplasie des glandes sébacées, atrophie cutanée, modifications de la couleur de la peau, exfoliation cutanée, hyperpigmentation cutanée, hypertrophie cutanée, psoriasis, hyperkératose.
Troubles musculo-squelettiques
Très fréquent: myalgies (10%).
Fréquent: thoracodynies d'origine musculosquelettique, dorsalgies, douleurs nucales, douleur musculosquelettique, arthralgies, crampes musculaires, douleurs osseuses, douleurs dans les flancs, faiblesse musculaire.
Occasionnel: raideur musculo-squelettique, tuméfactions articulaires.
Très rare: arthrite.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquent: pollakiurie.
Occasionnel: dysurie, symptômes d'urgences mictionnelles, nycturie.
Très rare: insuffisance rénale, hématurie, incontinence urinaire, chromaturie.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Occasionnel: douleurs des seins, gynécomastie, dysfonction érectile.
Très rare: induration de la poitrine, ménorragie, tuméfaction des mamelons.
Troubles généraux
Très fréquent: fatigue (20%).
Fréquent: fièvre, douleurs thoraciques (y compris douleurs thoraciques d'origine non cardiaque), douleurs (y compris douleurs du dos et de la nuque), troubles thoraciques, malaise, œdèmes périphériques.
Occasionnel: œdème du visage, œdèmes des extrémités inférieures, symptômes de type grippal, frissons, sensation de changement de température corporelle (y compris sensation de chaleur, sensation de froid), asthénie.
Très rare: œdèmes locaux.
Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph+-PC qui ont atteint une rémission moléculaire profonde durable
Après l'arrêt de la thérapie par Tasigna dans le cadre d'une tentative de rémission sans traitement (Treatment free Remission, TFR), les patients peuvent présenter plus fréquemment des symptômes musculo-squelettiques qu'avant l'arrêt du traitement, comme par exemple une myalgie, des extrémités douloureuses, une arthralgie, des douleurs osseuses, des douleurs de la colonne vertébrale ou des douleurs musculo-squelettiques.
Dans une étude clinique de phase II avec des patients atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée (N = 190), des symptômes musculo-squelettiques ont été rapportés chez 24,7% des patients sous traitement par Tasigna dans l'espace d'une année après l'arrêt de Tasigna, contre 16,3% au cours de l'année qui a précédé.
Dans une étude clinique de phase II avec des patients atteints de LMC Ph+-PC sous Tasigna qui ont été traités antérieurement par imatinib (N = 126), des symptômes musculo-squelettiques ont été rapportés chez 42,1% des patients sous traitement par Tasigna dans l'espace d'une année après l'arrêt de Tasigna, contre 14,3% au cours de l'année qui a précédé.
Réactivation de l'hépatite B
Des réactivations du virus de l'hépatite B ont été rapportées en lien avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à une insuffisance hépatique aigue ou à une hépatite fulminante rendant nécessaire une transplantation hépatique ou conduisant au décès (voir «Mises en garde et précautions»).
Population pédiatrique
L'innocuité du nilotinib chez les patients pédiatriques (âgés entre 2 et <18 ans) atteints de LMC Ph+-PC (n = 69) a été analysée dans le cadre de deux études (voir «Propriétés/Effets»). Chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC, la fréquence, la nature et le degré de gravité des réactions indésirables étaient généralement comparables à ceux observés chez les patients adultes. Faisaient exception les résultats d'analyse anormaux tels que l'hyperbilirubinémie (grade 3/4; 13,0%) et l'augmentation des transaminases (ALAT de grade 3/4; 1,4%, ALAT de grade 3/4: 8,7%) qui étaient plus fréquemment rapportées que par les patients adultes. Les taux de bilirubine et de transaminases hépatiques devraient être surveillés pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

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