Interactions

Antiacides
L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant de l'aluminium et du magnésium a entraîné des réductions du taux plasmatique de raltégravir. L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
L'administration d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour en association avec des antiacides contenant du carbonate de calcium et de l'aluminium et/ou du magnésium a entraîné des réductions du taux plasmatique de raltégravir; la co-administration n'est donc pas recommandée.
Atazanavir
L'administration d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour en association avec l'atazanavir a entraîné des augmentations du taux plasmatique de raltégravir; la co-administration n'est donc pas recommandée (voir «Interactions»).
Tipranavir/Ritonavir
L'administration d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour en association avec le tipranavir/ritonavir pourrait entraîner des réductions plus importantes du taux plasmatique résiduel de raltégravir par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour; la co-administration n'est donc pas recommandée (voir «Interactions»).
Inducteurs enzymatiques puissants
La prudence est de rigueur lors d'une administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des inducteurs puissants de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (p.ex. rifampicine) parce que ceux-ci entraînent des concentrations plasmatiques réduites de raltégravir (voir «Interactions»).
Les inducteurs enzymatiques puissants (p.ex. rifampicine) n'ont pas été étudiés avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour, mais ils pourraient entraîner des réductions plus importantes du taux plasmatique résiduel de raltégravir par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour. La co-administration avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'est donc pas recommandée.
Syndrome de reconstitution immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH qui présentent une immunodéficience sévère au moment de l'instauration d'un traitement antirétroviral associé (combined anti-retroviral therapy, CART), une poussée inflammatoire d'infections jusque-là asymptomatiques ou résiduelles à germes pathogènes opportunistes peut provoquer un tableau clinique sévère ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions sont observées pendant les premières semaines ou les premiers mois après l'instauration du CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (autrefois: Pneumocystis carinii) ou une réactivation du virus varicelle zona. Les éventuels symptômes inflammatoires doivent être évalués et les mesures thérapeutiques correspondantes instaurées au besoin.
On a également rapporté l'apparition de maladies auto-immunes (p.ex. la maladie de Basedow) dans le cadre du syndrome de reconstitution immunitaire. Le temps écoulé jusqu'à l'apparition de ces maladies est toutefois plus variable et peut éventuellement être de plusieurs mois après le début du traitement.
Le raltégravir présente une barrière génétique à la résistance relativement basse. Le raltégravir doit donc toujours, à chaque fois que cela est possible, être utilisé en association avec au moins deux autres ART actifs soigneusement sélectionnés afin de réduire au minimum le risque d'échec virologique et le développement de résistances. Dans deux études (SWITCHMRK), des patients stables sous un régime thérapeutique contenant Kaletra ont été assignés par randomisation soit à la poursuite du traitement contenant Kaletra, soit à un remplacement du traitement au Kaletra par le raltégravir. Lors d'une administration de raltégravir en association avec des INTI utilisés antérieurement, l'efficacité dans le groupe sous raltégravir était plus faible par rapport au groupe sous Kaletra (voir «Indications/Possibilités d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Excipients à effet notoire
Comprimés pelliculés de 400 mg
Sodium: Les comprimés pelliculés d'Isentress de 400 mg contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
Comprimés pelliculés de 600 mg et de 400 mg
Lactose: Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre les comprimés pelliculés d'Isentress.
Comprimés pelliculés de 600 mg
Sodium: Les comprimés pelliculés d'Isentress de 600 mg contiennent 14,5 mg de sodium (c.-à-d. 29,0 mg par dose, 2 comprimés à 600 mg), ce qui équivaut à 1,5% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Potassium: Les comprimés pelliculés d'Isentress de 600 mg contiennent 2,7 mmol de potassium par dose (c.-à-d. 2 x 600 mg). À prendre en compte chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en potassium.
Interactions
Influence du raltégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Le raltégravir ne provoque in vitro aucune inhibition (CI50 >100 µM) des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A. En outre, le raltégravir ne provoque in vitro aucune induction du CYP3A4. La faible influence du raltégravir sur la pharmacocinétique de médicaments soumis in vivo à une dégradation par le CYP3A4 a été confirmée dans le cadre d'une étude d'interaction avec le midazolam. Celle-ci n'a constaté aucune influence significative du raltégravir sur la pharmacocinétique du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4.
Le raltégravir n'est pas un inhibiteur (CI50 >50 µM) des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) examinées – UGT1A1 et UGT2B7 – et n'est pas un inhibiteur (CI50 >100 µM) de la glycoprotéine P (P-gp), de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), des Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP)1B1 et OATP1B3, de l'Organic Anion Transporter (OAT)1, de l'Organic Cation Transporter (OCT)1 et OCT2, ou des protéines Multidrug And Toxin Extrusion (MATE)1 et MATE2-K. Sur la base de ces données, il n'est pas à craindre qu'Isentress exerce une influence sur la pharmacocinétique de médicaments qui sont des substrats des enzymes ou transporteurs mentionnés (p.ex. inhibiteurs de la protéase, INNTI, méthadone, antalgiques opiacés, statines, antifongiques azolés, inhibiteurs de la pompe à protons et médicaments contre la dysfonction érectile). In vitro, le raltégravir a inhibé l'OAT3 avec une CI50 de 18,8 µM. L'importance clinique de cette inhibition n'est pas connue.
Dans les études d'interactions avec la dose de 400 mg deux fois par jour, le raltégravir n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: contraceptifs hormonaux, méthadone, maraviroc, ténofovir, midazolam, lamivudine, étravirine, darunavir/ritonavir et bocéprévir. Dans une étude d'interactions avec des doses multiples, les valeurs d'AUC de l'éthinylestradiol et de la norelgestromine lors d'une co-administration de raltégravir ont atteint respectivement 98% et 114% des valeurs correspondantes sans administration de raltégravir. Dans une étude d'interactions avec des doses multiples, l'AUC et les concentrations résiduelles de ténofovir lors d'une co-administration de raltégravir ont atteint respectivement 90% et 87% des valeurs correspondantes obtenues lors d'une administration de fumarate de ténofovir disoproxil seul. Dans une autre étude d'interactions, l'AUC du midazolam lors d'une co-administration a atteint 92% de la valeur correspondante obtenue sous midazolam seul. Dans le cadre d'une étude de phase II, la pharmacocinétique de la lamivudine était comparable chez les patients traités par la lamivudine en association avec du raltégravir ou de l'éfavirenz. Les résultats des études cliniques menées avec Isentress 400 mg deux fois par jour pour déterminer l'effet du raltégravir sur des médicaments administrés simultanément sont présentés dans le Tableau 2 et ils peuvent être appliqués au raltégravir 1200 mg une fois par jour sauf remarque contraire.
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir
Le raltégravir n'est pas un substrat du système enzymatique du cytochrome P450 (CYP). Le raltégravir est un substrat de la P-gp.
Selon les études in vivo et in vitro, le raltégravir est éliminé essentiellement par voie métabolique par un mécanisme de glucurono-conjugaison par l'UGT1A1.
Inducteurs d'enzymes impliquées dans la métabolisation de médicaments
Une co-administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants de l'UGT1A1 tels que la rifampicine (un inducteur d'enzymes impliquées dans la métabolisation de nombreux médicaments) réduit la concentration plasmatique du raltégravir. La prudence est donc de mise lors d'une administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec la rifampicine ou un autre inducteur puissant de l'UGT1A1 (voir «Mises en garde et précautions»). L'influence exercée sur l'UGT1A1 par d'autres inducteurs enzymatiques puissants – p.ex. la phénytoïne ou le phénobarbital – est inconnue. D'autres inducteurs moins puissants (p.ex. éfavirenz, névirapine, rifabutine, glucocorticoïdes, Hypericum perforatum, pioglitazone) peuvent être utilisés avec la dose recommandée d'Isentress 400 mg deux fois par jour.
L'influence des médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants de l'UGT1A1, tels que la rifampicine, sur Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'est pas connue. Tout comme après l'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour, il faut aussi s'attendre à une baisse des taux plasmatiques résiduels après l'administration d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour lors de l'administration concomitante d'inducteurs puissants de l'UGT1A1. Ces taux résiduels étant plus bas après une administration journalière unique qu'après une administration deux fois par jour, l'administration concomitante avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée.
L'effet d'autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la phénytoïne ou le phénobarbital) sur l'UGT1A1 n'est pas connu; par conséquent la co-administration avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée. Dans les études d'interactions, l'éfavirenz n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour; par conséquent, d'autres inducteurs moins puissants (tels que: éfavirenz, névirapine, rifabutine, glucocorticoïdes, Hypericum perforatum, pioglitazone) peuvent être utilisés avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour.
Inhibiteurs de l'UGT1A1
La co-administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants de l'UGT1A1 (p.ex. l'atazanavir) entraîne une augmentation du taux plasmatique du raltégravir. Cette augmentation est cependant relativement faible; dans les études cliniques, le traitement associé à ces inhibiteurs a été bien toléré, au point de ne pas nécessiter l'adaptation de la dose d'Isentress 400 mg deux fois par jour.
La co-administration d'atazanavir avec Isentress 1200 mg une fois par jour, a significativement augmenté les taux plasmatiques de raltégravir. La co-administration d'Isentress 1200 mg une fois par jour avec l'atazanavir n'est donc pas recommandée.
Antiacides
Lors d'une administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant des cations métalliques bivalents, la formation de complexes par chélation pourrait réduire l'absorption du raltégravir et conduire ainsi à de plus faibles taux plasmatiques de raltégravir. L'administration d'un antiacide contenant de l'aluminium et du magnésium avec un écart de moins de 6 heures avant ou après la prise d'Isentress a significativement réduit les taux plasmatiques de raltégravir. L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est donc pas recommandée. L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec un antiacide à base de carbonate de calcium a réduit les taux plasmatiques de raltégravir. Cette interaction n'est toutefois pas considérée comme cliniquement significative. Il n'est donc pas nécessaire d'adapter la dose d'Isentress 400 mg deux fois par jour lors de la co-administration d'un antiacide contenant du carbonate de calcium.
La co-administration d'Isentress 1200 mg une fois par jour avec des antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium et du carbonate de calcium, entraîne une diminution des taux plasmatiques résiduels de raltégravir. Sur la base de ces résultats, la co-administration d'antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium et du carbonate de calcium avec le raltégravir à la dose de 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée.
Sels de fer
L'administration simultanée de raltégravir avec des sels de fer pourrait diminuer l'absorption du raltégravir par chélation des cations métalliques, entraînant une réduction des taux plasmatiques de raltégravir. Prendre les sels de fer à au moins deux heures de distance de l'administration du raltégravir peut permettre de limiter cet effet.
Agents qui augmentent le pH gastrique
Lors d'une co-administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour avec des médicaments connus pour élever le pH intragastrique (p.ex. l'oméprazole), il se peut que les concentrations plasmatiques du raltégravir soient augmentées en raison de la meilleure solubilité d'Isentress lors d'un pH plus élevé. Chez les participants aux études ayant reçu Isentress 400 mg deux fois par jour dans le cadre des protocoles 018 et 019 en association avec un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) ou un antagoniste des récepteurs H2, les profils de sécurité observés dans ce sous-groupe étaient comparables à ceux des participants qui n'avaient pas reçu d'inhibiteur de la pompe à protons ou d'antagoniste des récepteurs H2. Au regard de ces données, les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être administrés simultanément à Isentress 400 mg deux fois par jour sans nécessiter d'adaptation posologique.
L'analyse pharmacocinétique de population de l'étude ONCEMRK (protocole 292) a montré que la co-administration d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour avec des IPP ou des antagonistes des récepteurs H2 n'a pas entraîné de modifications statistiquement significatives de la pharmacocinétique du raltégravir. Des résultats d'efficacité et de sécurité comparables ont été obtenus en l'absence ou en présence de ces agents modifiant le pH gastrique. Sur la base de ces données, les inhibiteurs de la pompe à proton et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être co-administrés avec Isentress 1200 mg une fois par jour.
Autres considérations
Dans des études d'interactions avec Isentress 400 mg deux fois par jour, l'atazanavir, l'éfavirenz, le ritonavir, le ténofovir et le tipranavir/ritonavir n'ont pas eu d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du raltégravir. La rifampicine, inducteur enzymatique puissant, a provoqué une réduction des concentrations résiduelles de raltégravir.
Aucune étude n'a été conduite pour évaluer les interactions du ritonavir, du tipranavir/ritonavir, du bocéprévir ou de l'étravirine avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour. Alors que le ritonavir, le bocéprévir ou l'étravirine n'ont modifié que faiblement l'exposition au raltégravir avec Isentress 400 mg deux fois par jour, l'effet du tipranavir/ritonavir a été plus important (rapport des moyennes géométriques pour la Cmin=0,45; rapport des moyennes géométriques pour l'AUC=0,76). La co-administration d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour et de tipranavir/ritonavir n'est pas recommandée.
Des études précédentes conduites avec Isentress 400 mg deux fois par jour ont montré que la co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil (un composant de Truvada) a augmenté l'exposition au raltégravir. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que Truvada a augmenté de 12% la biodisponibilité du raltégravir à la dose de 1200 mg une fois par jour, cependant son effet n'était pas cliniquement significatif. Par conséquent, la co-administration de Truvada et d'Isentress 1200 mg en une prise par jour est autorisée.
Toutes les études d'interactions ont été faites auprès d'adultes. Le tableau suivant (Tableau 2) présente une description détaillée des interactions.
Tableau 1:
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir chez l'adulte